1. “Fluxo ou Batelada.
Qual é o melhor
processo para
preparar compostos
orgânicos?”
Dra. Patricia Tambarussi Baraldi

2. Agenda
Histórico
Estado da arte
Estudos de caso
CCoonncclluussõõeess
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3. Estado da arte
Síntese orgânica: Ciência que trabalha metodologias, reagentes,
processos químicos para a obtenção de compostos orgânicos
Valor comercial
Insumos farmacêuticos ativos (IFA)
Pesticidas
Agroquímicos
Produtos químicos de valor agregado, amino-ácidos
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4. Estado da arte
Síntese química orgânica tem evoluído
Processos químicos mais seguros e economicamente viáveis
o Automatização
o Calorimetria
Ambientalmente mais amigáveis – química verde
o Novos solventes
o Purificações
o Resíduos
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5. Estado da arte
Reflexo da evolução
Organic Process Research Development (ACS) – data da década de
1990
Grande parte do desenvolvimento químico se deu paralelo a evolução
ddaa iinnddúússttrriiaa ffaarrmmaaccêêuuttiiccaa
o Exigências regulatórias
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6. Evolução da Indústria farmacêutica
Fase 1: No século XIX a comercialização de substâncias naturais puras
presentes em plantas medicinais eram usadas como medicamentos.
o Em 1848 a Merck instala na Alemanha a primeira farmácia-fábrica
para a produção de papaverina, um relaxante muscular, obtido por
extração da papoula.
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7. Evolução da Indústria farmacêutica
Fase 2: Até 1920 inserção de alguns medicamentos.
o Descoberta de sedativos, Diazepam, um benzodiazepínico. Pode-se
então referenciar esta época como sendo o surgimento da química
medicinal.
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8. Evolução da Indústria farmacêutica
Fase 3: Estende-se de 1930 a 1960 e foi uma fase importante pelas
descobertas e também alto investimento ocorrido em pesquisa em
universidades e indústrias.
o Disputa entre Europa e Estados Unidos.
o O desenvolvimento de antibióticos penicilínicos durante a 2ª guerra
tem fase áurea.
o Antiinflamatórios não esteroidas como é o caso da Indometacina.
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9. Evolução da Indústria farmacêutica
Fase 4: A partir de 1950, Talidomida marco importante.
o Questão da quiralidade em discussão
o Necessidade estudo dos enantiomeros isolados
o Meados de 1960 marcado pela síntese assimétrica, seja realizada
com indutores, auxiliares ou catalisadores quirais.
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10. Evolução da Indústria farmacêutica
Fase 5: mais recente e tecnológica, teve início em 1980 na tentativa de
acelerar a descoberta de novos de novos fármacos
o Biologia molecular
o Segurança e eficácia do processo e do medicamento
o Miniaturização das técnicas
o Concorrência e velocidade para encontrar novos ativos
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11. Introdução
Desde o século 19th químicos orgânicos sintéticos tem empregado
“balões de fundo redondo” para preparação de compostos orgânicos
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12. Introdução
Século XXI
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13. Introdução
Demanda de segurança e eficácia aumentou para as plantas químicas
A liberação de calor nas reações químicas pode ser medido
A 1ª lei da termodinâmica: DH = q
Entalpia – fluxo de calor nas mudanças químicas que ocorre a P cte
Base da calorimetria – Calorímetro mede a transferência de calor
o Processo de 100g – aumento de 10oC
o Processo de 1 tonelada
o Aumento de T exponencial
o Controle de resfriamento
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14. Introdução
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15. Introdução
De Balões de fundo redondo para reatores em processos de batelada
Reator em batelada é o termo genérico para um tipo de
vaso largamente usado em processos industriais
1 litro a mais de 15 mil litros
Provido de sistema de agitação
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Aquecimento
Resfriamento

16. Introdução
Vantagens
o Versatilidade
• Um único vaso pode permitir uma sequência de diferentes
operações sem a necessidade de interromper-se a continuidade
da manutenção do conteúdo no mesmo vaso
o Tipo de instalação adequada a uma série de processos similares
que podem usar a mesma configuração de equipamentos e
condições de processos
• Desde síntese de produtos químicos até fármacos
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17. Introdução
Desvantagens
o Ajustes no aumento de escala
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18. Introdução
Estudo de processo
o Escala de laboratório (mg – gramas a kg)
o Escala piloto (Kilogramas)
o Escala industrial (toneladas)
Avaliação da segurança do processo
o Temperaturas
o Agitação
o Controle de impurezas
o Anotação de todas as variáveis
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19. Introdução
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20. Introdução
Tecnologia de microreatores / Química em fluxo
Ferramentas que permitem novos desenvolvimentos de reações
Representação simples
Noël, Buchwald, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5010-5029.
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21. Introdução
Microreatores pelo tamanho, mas não pela capacidade produtiva
Angelo Henrique de Lira Machado, Omar Pandoli, Leandro Soter de Mariz e
Miranda, Rodrigo Octavio Mendonça Alves de Souza, Química Nova, submetido, 2013.
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22. Introdução
Microreatores
Hessel, Chem. Eng. Technol. 2009, 32, 1655.
Hessel, Vural, Wang, Noël, Lang, Chem. Eng. Technol. 2012, 35, 1184.
Angelo Henrique de Lira Machado, Omar Pandoli, Leandro Soter de Mariz e
Miranda, Rodrigo Octavio Mendonça Alves de Souza, Química Nova, PAGE 21 submetido, 2013.

23. Introdução
Tipos de fluxo
Angelo Henrique de Lira Machado, Omar Pandoli, Leandro Soter de Mariz e
Miranda, Rodrigo Octavio Mendonça Alves de Souza, Química Nova, submetido, 2013.
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24. Introdução
Aumento de escala
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25. Introdução
Vantagens
Alto grau de controle sobre
Agitação
Transferência de calor
Transferência de massa
Segurança
Reação / Tempo de residência (residence time)
Aumento de reprodutibilidade
Favorece a realização de condições reacionais extremas
Novel ProcessWindows
Noël, Buchwald, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5010-5029.
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26. Novel Process Windows
Solvent-free
Solvent-less
Alternative
solvents (SCF)
Alternative
heating (MW)
Pressurized ex-reflux
processes
Ex-cryogenic
Processes
Hessel, Chem. Eng. Technol. 2009, 32, 1655.
Mixing all-at-once
Catalyst free
Reduced process
expenditure
Hessel, Vural, Wang, Noël, Lang, Chem. Eng. Technol. 2012, 35, 1184.
Angelo Henrique de Lira Machado, Omar Pandoli, Leandro Soter de Mariz e
Miranda, Rodrigo Octavio Mendonça Alves de Souza, Química Nova, submetido, 2013.
Hazardous
reactants
Thermal
runaway regime
Ex regime
Heterogenous
catalytic routes
Routes bridged by
intermediates
One flow (pot)
multi-step route
Direct-one step
syntesis
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27. Introdução
Desvantagens
Planta não é multi-propósito
Cada processo terá uma demanda de infraestrutura
Valor agregado do produto final e valor investimento definirá
Noël, Buchwald, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5010-5029.
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28. Introdução
Otimização do aumento de escala é simplificado
Novartis investiu USD 65 milhões no MIT
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29. Introdução
Commissioning European Pilot Plant Technoforce Solutions BV
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30. Estudo de caso
Objetivo do artigo é apresentar 2 exemplos de projetos comerciais
com o intuito de localizá-los no contexto de negócio e econômico
O entendimento é importante por revelar as necessidades de PD
para uma implementação bem sucedida de um processo contínuo em
geral com o uso da tecnologia de microreatores
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31. Estudo de caso
3 casos econômicos principais na indústria de química fina e
farmacêutica
Condição
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GMP

32. Drivers for chemical productions
1º número de etapas sintéticas
Rota de síntese de 7 etapas de um IFA
Rota de 5 etapas redução hipotética em que reações de proteção ou
desproteção seriam omitidas
Nova tecnologia permite reações mais seletivas
MR podem ter impacto: uso de intermediários instáveis com maior
segurança
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33. Drivers for chemical productions
2º rendimento global
Altas diluições das condições reacionais nas etapas próximas a
produção do IFA
Altas diluições possibilita uma abertura nas condições e favorece
seletividade e rendimento melhorados
No início da rota sintética geralmente o custo dos materiais de
partida são baixo, e produtividade é a força que dirige
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34. Drivers for chemical productions
3º custos com traballhadores
Procedimento em muitas etapas maior numero de equipamento e
maior trabalho manual
Assim, processo contínuo tem a vantagem de destas tarefas
(etapas/procedimentos) de modo automático usando controles de
processos e módulos dedicados (unidades de operação) – reduzindo os
custos com trabalhadores
Processo contínuo também melhora a qualidade e reduz a incidência
de falhas de processo
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35. Estudo de caso
3 cenários serão apresentados
o Caso padrão tipo batelada
o Caso mistura batelada – contínuo
o Caso operando em fluxo contínuo
Com comparações de produção de campanhas de 5 toneladas de
intermediário isolado através da reação organometálica (4 etapas)
Em todos os casos o workup (extração, destilação, centrifugação e
secagem) são mantidas constantes no cálculo dos custos
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36. Caso batelada
Vasos de 6m3
Cada vaso reacional foi alvo de uma reação específica
o Gargalo – reação de acoplamento
o Reação lenta necessário operar a uma temperatura baixa para
evitar formação de produtos secundários, impurezas
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37. Caso batelada – contínuo
A troca de Lítio e o acoplamento são realizadas em sistema de MR em
fluxo contínuo a fim de aumentar a temperatura da reação e evitar
longos tempos reacionais
Aumento do rendimento em 5%
Gargalo neste processo é a destilação
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38. Processo de síntese configurado
Todas as etapas reacionais foram transportas a operar em fluxo
continuo
Nenhum ganho de rendimento na proteção ou hidrólise foi assumido
Vantagens de redução do número de lotes, que será compensado por
investimentos requeridos
Diminuição de operadores de 3,5 para 2,0
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39. Estudo de caso
Tabela 1. Visão geral dos pressupostos ganhos econômicos dos 3 cenários
de produção
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40. Estudo de caso
Rendimento tem grande efeito no custo
A maior contribuição de custo no rendimento é mais próxima do IFA que
materiais de partida
Para um intermediário no inicio do processo a produtividade e
concentração deveriam ser fatores de custos mais críticos
Processo físico – destilação é o gargalo em certo ponto
Maior rendimento significa procedimentos de workup menos tediosos que
reduziriam custos
Assumindo um efeito constante no rendimento do workup
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41. Estudo de caso
Influência do rendimento nos custos relativos de produção
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42. Estudo de caso
3 casos econômicos principais na indústria de química fina e
farmacêutica
Condição
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GMP

43. Drivers for Process Development
Situação em que “velocidade” é o fator predominante
Embora fatores como rendimento e qualidade de produtos continuem
importantes
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Mesmas reações foco

44. Drivers for Process Development
Tecnologia de MR e processo contínuo tem um papel vital nas 3
principais características de velocidade
(a) Acelera o desenvolvimento do processo
(b) Permite o desenvolvimento de processos escalonáveis no laboratório
(c) Permite transferência mais rápida do processo
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45. Drivers for Process Development
Velocidade da taxa de fluxo será ~100g/min
Operações em 24h / dia
Emprego de diferentes tipos de MR, bombas, trocadores de calor e
unidades de workup
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46. Estudo de caso
Processo operando em condições de batelada
Reator de 250L operando em ciclos de 13h
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47. Estudo de caso
Processo operando em condições fluxo contínuo
Velocidade de fluxo 150g/min MR em ciclos de 24h
Gargalo
Etapas de workup,
Pode-se ajustar o fluxo
para período de tempo
menores e todos
ajustes podem ser feitos
antes de transferir para a planta
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48. Estudo de caso
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49. Estudo de caso
Processo contínuo levará a um redesenho ou estratégia de uma planta
nova na indústria química ou farmacêutica
Com módulos nao maiores do que barras de chocolate um tremendo
impacto na intensificação do processo e redução de tamanho foi realizado
Intensificação leva diretamente a mais rapida mudança, aumento de
flexibilidade e menor mão de obra
As reações foram realizadas na Lonza na mini-planta de fluxo contínuo e
cerca de 700kg de produto isolado foi produzido empregando um único
MR durante poucas semanas
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50. Estudo de caso
Um ganho de 9% de custo de produção foi conseguido se comparado
com o processo em batelada
Tecnologia em MR é uma tecnologia padrão capaz de produzir
quantidades requeridas de produto nos processos desenvolvidos pela
Lonza
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51. Conclusões
Demandas dos direcionadores de produção e desenvolvimento de
processo são diferentes, mas ambas visualizam diminuição de custo
Existem vantagens mas também desafios
É uma revolução em curso?
o A transformação da indústria química e farmacêutica não pode ser
baseada em apenas alguns players industriais. A adoção precisa ser
generalizada na indústria farmacêutica, e os big players devem estar
envolvidos
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52. Agradecimentos
Professores do Departamento de Química
Universidade de Goiás
Platéia
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