home

1. Drug hypersensitivity syndrome
พ.ญ. พรทิพา อิงคกุล
น.พ. วสุ กําชัยเสถียร
รศ.น.พ. สุวัฒน เบญจพลพิทักษ
วัตถุประสงค
1. สามารถวินิจฉัยภาวะ drug hypersensitivity syndrome
2. อธิบายกลไกการเกิด drug hypersensitivity syndrome
3. ทราบวิธีการตรวจทางหองปฏิบัติการเพื่อหาสาเหตุของ drug hypersensitivity syndrome
ภาวะไมพึงประสงคจากการใชยา (adverse drug reactions, ADR) เปนภาวะที่พบบอยขึ้นใน
ปจจุบัน เนื่องจากมีการใชยา และมียาชนิดใหม ๆ มากขึ้น ภาวะ ADR เปนที่สนใจและเปนปญหาทางสาธารณสุขที่
สําคัญ พบไดถึง 5-15% ของการใชยาทั่วไป ทําใหเกิดทั้งการเจ็บปวยและการเสียชีวิตได องคการอนามัยโลก
(WHO) ใหคําจํากัดความของ ADR คือปฏิกิริยาอันไมพึงประสงคและไมตั้งใจใหเกิดเนื่องจากการใชยาในขนาด
ปรกติที่ใชในการตรวจหรือรักษาโรค
ADR แบงเปน 2 ประเภท (แผนภูมิที่ 1) คือ
1. Type A reactions เปนผลที่เกิดจากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยานั้นๆ โดยอาการดังกลาวสามารถคาดการณ
ได และความรุนแรงขึ้นกับขนาดของยาที่ใช พบถึง 80% ของ ADR ทั้งหมด ประกอบดวย
1.1 Pharmacologic side effects เชน ใชยา antihistamine แลวมีปากแหง คอแหง
1.2 Toxic effects เชน hepatotoxicity เมื่อใชยา methotrexate
1.3 Secondary effects เชน ใช broad spectrum antibiotic แลวมี oral thrush
1.4 Drug interactions เชน เมื่อใชยา theophylline คูกับ erythromycin ทําใหมี theophylline
overdose เกิดการชักได
2. Type B reactions เกิดจากปฏิกิริยาไวเกิน (hypersensitivity reaction) ของรางกายที่ตอบสนองตอ
ยา ภาวะนี้ไมสามารถคาดการณไดและไมขึ้นกับขนาดยาที่ใช พบได 15 - 20% ของ ADR แบงเปนกลุม
ยอยตาง ๆ ดังนี้
2.1 Immune mediated (allergic) พบได 5-10% ของ ADR แบงเปน 3 ชนิดตามกลไกทางระบบ
ภูมิคุมกัน คือ
a. IgE-mediated ADR เชน urticaria, anaphylaxis
b. T cell-mediated ADR เชน maculopapular rash, erythema multiforme
c. Other – ยังไมทราบกลไกแทจริงที่ทําใหเกิดโรค เชน drug-induced lupus-like,
anticonvulsant hypersensitivity syndrome, drug reaction with eosinophilia
and systemic symptoms (DRESS)
2.2 Non-immune-mediated (non-allergic) พบได 5-10% ของ ADR แบงเปน

2. a. Idiosyncratic reaction – มีปจจัยทางกรรมพันธุ หรือเภสัชจลศาสตร
(pharmacokinetics) บางอยางที่ทําใหเกิดปฏิกิริยาไมพึงประสงคที่ไมเกิดในคนทั่วไป เชน
hemolytic anemia ในผูที่มี G-6-PD deficiency เมื่อใชยา primaquine
b. Drug intolerance – เกิด toxicity หรือ side effect ที่ระดับยาต่ํากวาคนปรกติ
c. Pseudoallergic reaction - มีการกระตุน mast cell โดยตรงทําใหมีการหลั่ง
mediators ตางๆ อาการจะเหมือน IgE-mediated hypersensitivity reaction ยาที่
ทําใหมีอาการเชนนี้ เชน ยากลุม opiates, vancomycin และ radiocontrast media
ในที่นี้จะกลาวถึง immune-mediated hypersensitivity syndrome หรือภาวะแพยาเปนสําคัญ
Drug hypersensitivity syndrome (Immune-mediated hypersensitivity
syndrome)
การแพยาเปนสิ่งที่พบไดในเวชปฏิบัติทั่วไป การวินิจฉัยใช clinical diagnosis เปนสําคัญ ภาวะนี้เปน
สาเหตุสําคัญของ iatrogenic illness การวินิจฉัยอาศัยประวัติเปนสําคัญ การตรวจทางหองปฏิบัติการอาจชวย
การสนับสนุนการวินิจฉัยได เชนการทํา skin testing เปนตน
ชนิดของ drug hypersensitivity syndrome สามารถจําแนกไดหลายวิธี ดังนี้
1. กลไกการกระตุนผานระบบภูมคุมกัน แบงเปน 4 ประเภทตาม Gell and Coomb’ classification
2. อาการแสดงที่อวัยวะตาง ๆ เชน hepatotoxic drug reaction, cutaneous drug reaction เปนตน
3. โครงสรางทางเคมีของยา เชน การแพยากลุม phenobarbital
แผนภูมิที่ 1 การแบงประเภทของ adverse drug reaction (from Thien FC. Med J Aust. 2006)

3. กลไกการเกิด drug hypersensitivity syndrome
1. จากการกระตุนระบบภูมิคุมกัน
I. Type I ( IgE mediated) กระตุนผาน IgE ทําให mast cell หลั่ง mediators ทําใหเกิดอาการตาง
ๆ เชน urticaria, angioedema, bronchospasm และ anaphylaxis อาการดังกลาวมักเกิดขึ้นใน 1
ชั่วโมงหลังจากใชยา ยาที่กระตุนผานกลไกนี้มีหลายชนิด ที่สําคัญคือ ยาปฏิชีวนะกลุม β-lactam
II. Type II – ยาจับกับโปรตีนบนผิวเซลลทําใหเปลี่ยนเปน antigen ใหม กระตุนผานระบบ
complement การกระตุนผานกลไกนี้มักจะรุนแรง และทําใหเกิด life threatening ได เชน การเกิด
immune hemolytic anemia เมื่อใชยา penicillin, immune thrombocytopenia เมื่อใชยา
quinidine หรือ immune neutropenia เมื่อใชยา thiouracils เปนตน
III. Type III - ยาจับกับโปรตีนหรือ antibody ในรางกายเปน immune complex ไปจับที่ tissue ตาง
ๆ เกิด complement activation ทําใหมี inflammation ที่อวัยวะตาง ๆ อาการมักเกิดหลังจากใชยา
1-3 สัปดาห เชน serum sickness เมื่อใช anti-thymocyte globulin, การแพยากลุม penicillin,
sulfonamides, phentytoin
IV. Type IV - ยาจะถูก present ดวยเซลลเชน antigen presenting cell กระตุนผาน cell-mediated
reaction กระตุน cytokine ทําใหมี activation of macrophage เชนอาการแพยาที่แสดงทาง
ผิวหนัง เชน maculopapular morbiliform, bullous reaction, contact dermatitis เปนตน
2. เกิดจาก reactive metabolites ยาสวนใหญจะถูก metabolite ที่ตับเพื่อเปน non-toxic metabolites
ในภาวะบางอยาง เชนการติดเชื้อ การทํางานของตับผิดปรกติ และพันธุกรรมในบางคน จะมีความผิดปกติในการ
metabolite ยา เชน ในผูปวย HIV จะมี glutathione deficiency ทําใหแพยากลุม sulfa ไดงาย การขาด
epoxide hydrolase deficiency ทําใหเกิดการแพยากันชักกลุม phenobarbital
แผนภูมิที่ 2 กลไกการเกิด immune-mediated
drug hypersensitivity syndrome
1. ตัวยาสามารถกระตุนใหเกิด hypersensitivity
โดยตรง
2. ยาหรือ metabolite ของยาจับกับโปรตีนใน
รางกาย (drug-protein conjugate), หรือผิว
เซลล (drug-cell conjugate) กระตุน ระบบ
ภูมิคุมกันโดยตรง หรือเปน hapten ทําใหเกิด
เปน antigen ชนิดใหมและไปกระตุนระบบ
ภูมิคุมกันทําใหเกิด tissue damage

4. ปจจัยเสี่ยงของการเกิด drug hypersensitivity syndrome
1. Host เชน เพศหญิง โรคประจําตัว เชน โรคหืด SLE การใชยา beta-blocker การติดเชื้อบางอยาง เชน
HIV, human herpes virus type 6
2. โครงสรางของยา ยาที่มีโครงสรางซับซอนจะมี immunogenicity สูง, ยาที่มีโมเลกุลเล็ก (<1,000
dalton) จะมี immunogenicity สูงขึ้นถาจับกับ protein บางชนิด (hapten)
3. วิธีการบริหารยา การใชยาแบบ topical, intramuscular, intravenous จะมีโอการเกิดการแพยามากกวา
การใชยากิน การใชยาขนาดสูง หรือบอยมีโอกาสเกิดการแพยางายกวา
การวินิจฉัย drug hypersensitivity syndrome
ควรคิดถึงภาวะนี้เสมอในผูปวยที่มีอาการ anaphylaxis, urticaria, angioedema, asthma (IgE-
mediated), และอาการอื่นๆ เชน serum sickness, ผื่นผิวหนัง, hepatitis, interstitial nephritis, lupus-
like syndromes การวินิจฉัยโรคนี้อาศัยประวัติและการตรวจรางกายที่เขาไดกับอาการแพยาแตละชนิด (แผนภูมิ
ที่ 3)
การซักประวัติ ควรถามถึงการใชยาแตละชนิด ขนาดยา และการบริหารยาในชวง 1 เดือนที่ผานมา ประวัติการ
แพยา ลักษณะอาการผิดปกติที่เกิดขึ้น และระยะเวลาที่มีอาการผิดปกติหลังจากเริ่มใชยา
การตรวจรางกาย ควรประเมินภาวะแพยารุนแรง เชน anaphylaxis กอน อาการแสดงที่พบในภาวะแพยา
รุนแรง เชน มีไข mucous membrane lesions, lymphadenopathy, joint tenderness, abnormal
pulmonary examination นอกจากนั้นควรตรวจอาการทางผิวหนังอยางละเอียด เนื่องจากเปนสิ่งที่พบบอย และ
ใชบอกกลไกการแพยาได
การตรวจทางหองปฏิบัติการ จะตรวจหา biological หรือ immunologic marker ที่บอกถึงกลไกของ
การแพยาแตละชนิด จะชวยในการสนับสนุนการวินิจฉัยเทานั้น
การตรวจทางหองปฏิบัติการเพื่อวินิจฉัย drug hypersensitivity syndrome
1. Type I hypersensitivity reaction
1.1 ตรวจหา specific IgE ทําได 2 วิธี คือ
a. Skin testing วิธีการทดสอบทําได 2 วิธี คือ skin prick test หรือ intradermal skin test
การทดสอบดังกลาวใชไดผลดีกรณีแพยากลุม penicillin, muscle relaxants, insulin,
biological agents เชน gelofusine, streptokinase
b. Blood for specific IgE test ใชวิธี radioallergosorbent test (RAST) หรือ วิธี
non-radioactive enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) มี specificity สูง
แต sensitivity ต่ําและตรวจไดเฉพาะยาบางประเภทเทานั้น เชน ยากลุม penicilin
1.2 การตรวจหา mast cell activation เชน serum histamine (ระดับสูงสุดที่ 5 นาที และกลับเปน
ปกติภายใน 30 นาทีหลังไดรับยา), serum tryptase (ระดับสูงสุดที่ 1 ชั่วโมง และกลับเปนปกติใน
2-4ชั่วโมง)
2. Type II hypersensitivity reaction กรณี hemolytic anemia จะตรวจ direct หรือ indirect
Coombs’ test

5. 3. Type III hypersensitivity reaction อาจมีการเพิ่มขึ้นของ nonspecific inflammatory marker
เชน erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein อาจตรวจ complement level
(CH50, C3, C4) หรือ circulating immune complex ซึ่งมี specificity สูงกวา
4. Type IV hypersensitivity reaction สามารถทดสอบโดย skin patch test
5. Others เชน
5.1 Lymphocyte transformation test ใชในกรณี T- lymphocyte mediated hypersensitivity
syndrome เชน การแพยากันชัก
5.2 Cytokine measurement เชน การวัด IL-5 ใน DRESS
6.Drug provocation test เปน gold standard ในการวินิจฉัยการแพยา มีขอหามในการทํา คือ
- Severe life-threatening immunocytologic reaction
- Vasculitis syndrome
- Exfoliative dermatitis
- Erythema multiforme major (Steven-Johnson syndrome (SJS)) / Toxic epidermal
necrolysis (TEN)
- Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)
การรักษา drug hypersensitivity syndrome
1. Specific treatment การรักษาที่สําคัญที่สุดคือการหยุดใชยา แตหลังจากหยุดยาแลวอาการอาจเปนตอเนื่องได
อีก 1 – 2 สัปดาห เนื่องจากเปนปฏิกิริยาทางภูมิคุมกัน
2. Supportive and symptomatic treatment มีความสําคัญมาก เชน
2.1 Systemic steroid ยัง controversy มีรายงานวาใชไดผลในบางโรค เชน SJS, Type II
hypersensitivity reaction
2.2 Topical steroid
2.3 Antihistamine
3. ถามีความจําเปนตองใชยา และแพยาไมรุนแรง อาจพิจารณาทํา desensitization ภายใตการดูแลของแพทย
เฉพาะทางอยางใกลชิด
การปองกัน drug hypersensitivity syndrome
1. ประเมินความเสี่ยงในการแพยา เชน โรคประจําตัวของผูปวย (HIV – sulfonamide, EBV -
aminopenicillin) ประวัติคนในครอบครัวที่แพยาบางอยาง เชน phenobarbital
2. หลีกเลี่ยงการใชยาที่มี cross-reactivity เชนผูที่แพยา phenobarbital ควรหลีกเลี่ยงการใชยา phenytoin
และ carbamazepine, ผูปวยที่แพยา penicillins ควรหลีกเลี่ยงยาในกลุมนี้ทั้งหมด
3. กรณีสงสัยอาจทดสอบ skin tests กอนการใชยา เชน penicillins
4. เลือกใชยาเฉพาะที่จําเปน และควรเลือกชนิดรับประทาน

6. แผนภูมิที่ 3 การวินิจฉัยภาวะ adverse drug reaction (from Riedl MA. Am Fam Physician. 2003)

7. ตัวอยางผูปวย
เด็กชายอายุ 3 ป มาโรงพยาบาล เนื่องจากมีไขและชักแบบ generalized tonic seizure ไดรับยา
diazepam และ phenobarbital ที่ ER หลังจากที่นอนโรงพยาบาลไดรับการวินิจฉัยเปน acute otitis
media, status epilepticus ไดรับการรักษาดวย phenobarbital, cefotaxime หลังจากอยูโรงพยาบาล 10
วันมีผื่นขึ้นที่ผิวหนังเปนลักษณะ generalized maculopapular rash และมีไขสูง ตรวจรางกายไมพบ source
of infection ผลตรวจทางหองปฏิบัติการ CBC: WBC 4,940/mcL N 49%, L 39%,
M 5%, E 7%, Hct 37%, Plt. 414,000/mcL, LFT: AST 212 IU/L, ALT 197 IU/L,
ALP 221 IU/L, GGT 109 IU/L, Alb 44 mg/dL, TB 0.4 mg/dL DB 0.1 mg/dL
Diagnosis : Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)
Treatment : หยุดยา phenobarbital, ให systemic steroid
Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)
เปน Type B ADR ในกลุม immune-mediated hypersensitivity reaction ที่ไมทราบกลไกที่
ชัดเจน พบอุบัติการณ 1:1,000 - 1:10,000 อาการที่สําคัญมี 3 อยาง (triads) คือ ไข ผื่นผิวหนัง และมีอาการ
ในระบบอื่น ๆ เชน hepatitis, pneumonitis, interstitial nephritis อาการดังกลาวขางตนมักเกิด 1 – 4
สัปดาหหลังจากเริ่มใชยา แตพบไดนานถึง 3 เดือนหลังเริ่มใชยา
อาการของ DRESS
1. ไข พบได 90 – 100% ของผูปวยทั้งหมด มักเปนไขสูง 38-40o
C
2. ผื่น (rash) พบ 90% ของผูปวย มักเกิดพรอมกับไข ลักษณะผื่นพบไดหลายชนิด ดังนี้
- Exanthema with or without pruritus อาการเริ่มจากลําตัว แขนขา และหนา
- Periorbital or facial edema (พบ 25%)
- Exudative tonsillitis, pharyngitis (พบ 10%), oral ulceration, and
conjunctivitis
- Exfoliative dermatitis or erythroderma, erythema multiforme, Stevens-
Johnson syndrome, or toxic epidermal necrolysis
ทํา skin biopsy จะพบ perivascular lymphocytic infiltrates
3. ตอมน้ําเหลืองโต พบ 60% ของผูปวย อาจเปน generalized หรือ localized ก็ได
4. Liver abnormalities พบ 30 – 60% อาจพบเพียงการเพิ่มขึ้นของ transaminases, alkaline
phosphatase, prothrombin time และ bilirubin จนถึง severe hepatitis การตรวจรางกายอาจพบ
ตับโต กดเจ็บ ถาทํา liver biopsy จะพบ periportal inflammation with or without necrosis
ภาวะดังกลาวขางตนสามารถกลับเปนปกติไดหลังจากหยุดใชยาที่เปนสาเหตุ
5. Hematologic abnormalities พบ > 50% ของผูปวย ความผิดปกติที่พบได เชน
- Lymphocytosis (พบ 65%) with atypical lymphocytes
- Leukocytosis
- Marked eosinophilia (พบ 30%)
- Anemia
- Others - leukopenia, thrombocytopenia, and aplastic anemia
6. อาการทางระบบอื่น ๆ เชน myalgias, arthralgia, rhabdomyolysis, renal dysfunction,
pneumonitis, thyroiditis

8. ยาที่มีรายงานวาทําใหเกิด DRESS
1. Anticonvulsants: Phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, lamotrigine
2. Antiviral drugs: Nevirapine, abacavir
3. Antibiotics: Trimethoprim, sulphonamides, dapsone, minocycline
4. Antituberculosis: Isoniazid
5. NSAIDs, Oxicams
6. Antihypertensive: Diltiazem, atenolol, captopril
7. Immunosuppressive: Azathioprine,
8. Others: Allopurinol, gold salts, sulphasalazine, mexiletine
พยาธิกําเนิด ยังไมทราบกลไกการเกิดที่แทจริง แตสันนิษฐานวาอาจเกี่ยวของกับการทํางานของตับในการ
acetylation ไมดี ทําใหมี metabolite ของยาคั่งทําใหมีอาการ หรือมีการติดเชื้อไวรัสเชน Human herpes
virus 6 รวมดวย
การวินิจฉัย อาศัยอาการ (triads) เปนหลัก การตรวจทางหองปฏิบัติการณ เชน lymphocyte toxicity testing
ใชเฉพาะในงานวิจัยเทานั้น
การรักษา หยุดยา เปนสิ่งที่สําคัญที่สุด และให supportive treatment พบวาการใช corticosteroids ยังไมมี
หลักฐานวาชวยในการรักษาโรคนี้
เอกสารอางอิง
1. Gomes ER, Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reactions. Curr Opin
Allergy Clin Immunol 2005;5:309-16.
2. Thien FC. Drug hypersensitivity. Med J Aust 2006;185:333-8.
3. Greenberger PA. Drug allergy. J Allergy Clin Immunol 2006;117:S464-70.
4. Syn WK, Naisbitt DJ, Holt AP, Pirmohamed M, Mutimer DJ. Carbamazepine-
induced acute liver failure as part of the DRESS syndrome. Int J Clin Pract
2005;59:988-91.
5. Naisbitt DJ. Drug hypersensitivity reactions in skin: understanding mechanisms and
the development of diagnostic and predictive tests.
Toxicology. 2004;194:179-96.
6. Morkunas AR, Miller MS. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Crit Care Clin.
1997;13:727-39.
7. Riedl MA., Casillas Am. Adverse drug reactions: types and treatment options.
Am Fam Physician. 2003;68:1781-90.
แบบทดสอบ
1. เด็กชายไทย อายุ 2 ป มีไข เจ็บคอ ไปคลินิกไดยา amoxicillin, paracetamol มากิน หลังกินยา 1 ชั่วโมงมี
ผื่นลักษณะ generalized urticaria ปากบวม ตาบวม ความผิดปรกติดังกลาวเกิดขึ้นโดยผานกลไกใด
A. Type I immune response B. Type II immune response
C. Type III immune response D. Type IV immune response
2. เด็กหญิงอายุ 5 ป เคยไดรับยา penicillin แลวมีอาการแนนหนาอก ผื่นลมพิษ ตองนอนร.พ. เมื่อ 3 ปกอน วันนี้มี
อาการไขสูง เจ็บคอ ตรวจรางกายพบ high fever, tonsil enlarge 3+ with exudate, cervical LN
enlargement with tender จงใหการรักษาที่เหมาะสม

9. A. ให amoxicillin B. ให erythromycin
C.ไมตองให antibiotics D. ทํา challenge test ดวย penicillin กอนใหยา penicillin
3. เด็กชายอายุ 3 ป มีอาการชัก generalized tonic clonic seizure แพทยใหการรักษาโดยใชยา
phenobarbital หลังกินยา 3 สัปดาหไมมีอาการชักอีก แตมีอาการไขสูง ผื่นทั้งตัว elevation of liver enzyme
ถาทานเปนแพทยที่ทําการรักษาผูปวยรายนี้ ทานจะทําอยางไรตอไป
A. ใหยา phenobarbital ตอ B. เปลี่ยนยาเปน phenytoin
C. เปลี่ยนยาเปน sodium valproate D. หยุดยากันชักไปกอน
4. ภาวะใดเปนขอหามในการทํา drug provacation test
A. Exfoliative dermatitis B. Steven-Johnson syndrome
C. Vasculitis syndrome D. Urticaria and angioedema
5. เด็กชายอายุ 5 ป มีไขสูง ไอ น้ํามูกเขียว ไดยา amoxicillin ไปกิน หลังกินยา 1 สัปดาหมีไข ปวดขอ ผื่น ทานจะ
เลือก investigation ใดเพื่อยืนยันการวินิจฉัย
A. serum IgE B. Skin prick test
C. coombs’ test D. Complement level
คําตอบ
1. A 2. B 3. D 4. B 5. D