1. ANTIVIRAUX, CYTOKINES ET
IMMUNOMODULATEURS
• Antiviraux purs
– Analogues nucléosidiques et nucléotidiques
– Anti-protéase et anti-polymérase
• Cytokines
– Interféron alpha (recombinant et pegylé)
– Interleukines
• Immunomodulateurs
– Agonistes des Tolk-like recepteurs
• Vaccination

2. ANTI-VIRAUX PURS
• Hépatite B
– Lamivudine, Entécavir, Telbivudine
– Adéfovir, Ténofovir
– Emtricitabine, Truvada®
• Hépatite C
– Ribavirine
– Anti-protéase, anti-hélicase, anti-polymérase,
anti-IRES, ARN interférant

3. INTERFERONS
. Protéines ou glycoprotéines
. Spécifiques de l’espèce
. Agissant sur la cellule cible (récepteur)
. Expression de certains gènes :
→ synthèse des ARNm et protéines

4. INTERFERONS
Caractéristiques
α
IFNα β
INFβ γ
IFNγ
Cellules Leucocytaire Fibroblastique Lympho T
(lympho T et B
macrophage)
Structure G20 Kda GP 20 Kda GP 17 Kda
165 AA 165 AA 146 AA
Chromosome 9 p 21 9 p 21 12
Inducteurs virus, virus, Antigènes
polyribonucléotides polyribonucléotides Mitogènes des
lympho T

5. INTERFERONS
Récepteurs
. Spécifiques présent à la surface des
cellules
. α et β # γ
. Haute constance d’affinité
. Nombre de sites récepteurs faible

6. INTERFERON α
Récepteur α/β (IFNAR)
β
+ IFN ⇒ IFN IFN
IFNAR2 IFNAR1
IFNAR1 = 110 -130 Kd Intermédiaire
IFNAR2 = 55 - 95 Kd

10. INTERFERON α
Mécanisme d’action
P
Tyk-2
STAT-1 STAT-1 STAT-1
IFNα P P P
STAT-2 STAT-2 48 STAT
ISRE
Jak-1
Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases
STAT S = facteurs de transcription
ISRE = Interferon Sensitive Response Element

11. INTERFERONS
1° Expression induite :
)
- 2 ’5 ’ OAS
- Protéine kinase, Mx
- CMH I et II
- Beta 2 microglobuline
- Xanthine oxydase
- Récepteur du TNF
2° Expression inhibée
)
- c-myc, c-fos
- collagène

12. INTERFERON
Action des principales enzymes induites :
1° 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :
)
- catalyse synthèse d’oligomères d’adénine
- oligomères activent endonucléase
- destruction des ARN viraux
2° Protéine kinase P 1
)
- Sérine thréonine kinase
- ↓ initiation de la synthèse protéique

13. VOIE DE LA 2 ’5 ’ OAS
2 ’5 ’ OAS inactive 2 ’5’ OAS activée
(plasmique ou nucléaire)
ppp(A) + pA pA (2 ’pA) n
2 ’ phosphodiestérase phosphatase
pppA (2 ’pA) n
Endonucléase Endonucléase
inactive active
Dégradation des ARN S
pA (2 ’ pA) n = 2 ’ - 5 ’ oligonucléotides

14. ACTIVATION DE LA PKR
α
IFNα
el F2i
P
P
+
PKRi PKRa
P
ARN double brin
ATP
transcription Mg++ el F2a
Mn++

15. α
IFNα
NS5A
ISDR
PKR PKR
P
α
α
elF-2 β β elF-2
ARN
cellule hôte
Ribosome
Synthèse protéique traduction
Réplication virale Réplication virale

16. INTERFERON ALPHA
Effet immunomodulateur
HLA II IFN
IL12 Th0
rIL12
IFN Th1 Th2
Activation Activation
CTL NK
Cellule B
Prolifération IFN
IFN
IFN HLA I Anticorps

17. INTERFERON ALPHA
• Effet anti-fibrosant
– In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)
• Effet anti-oncogénique
– Direct: anti-prolifératif
anti-oncogénique
– Indirect: protéines virales, immunomodulation,
anti-fibrosant et anti-angiogénèse

18. HCV RNA Decline to IFN α
14 • Presumably caused by
3 MU a direct antiviral effect
12
5 MU
of IFN α.
x 106 copies/mL
10 10 MU
8
• Acute response to IFN α is
dose-dependent.
6
• First phase of HCV RNA
4
decline occurs also in IFN α
2
non-responders.
0
0 24 48
Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231
Hours

19. HCV Dynamics
Effect of Pegylation
14
IFN TIW
12
IFN + RBV
10 PEG IFN
Daily IFN
8
6
4
2
0
0 24 48
Time

20. CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG
PEG-IFN α2a PEG-IFN α2b
• Taille: 40kDa • Taille: 12kDa
• Structure: branché • Structure: linéaire
• Dose fixe • Dose adaptée au poids
• Clairance hépatique • Clairance rénale

21. Albumine-IFN-α
IFNα−2b pégylé Albumine-IFNα−2b

22. Albuferon® et VHC
• Protéine 85,7 KDa Diminution de la charge virale chez 6 malades
• IFN α recombinant + albumine humaine après injection d’une dose unique de 500 µg
6,0
• Demi-vie : 145 heures
Charge virale (logUI/ml)
• Étude phase I/II
– Effets indésirables : 5,5
• Érythème site injection (33 %)
• Céphalée (36 %)
5,0
• Fatigue (26 %)
• Myalgie (20 %)
• Arthralgie (23 %) 4,5
• Neutropénie (40-60 %)
4,0
0 1 2 4 7 10 14
Jours
V Balan et al. Hepatology 2003; 38: 307A.

23. Albinterféron (Alb-IFN)
• Étude de phase III comparant Alb-IFN + RBV versus PEG-IFN + RBV
• Patients naïfs, génotypes 2/3 RVS selon ou génotype 1 (n = 1 331)
Taux de (n = 933) les différents bras thérapeutiques
(%) 100 Génotypes 2/3 (abstract 1042) Génotype 1 (abstract 1041)
84,8 PEG-IFN α2a 180 µg/sem. + RBV
79,8 80,0
Alb-IFN 900 µg/2 sem. + RBV
51,0 48,2 Alb-IFN 1 200 µg/2 sem. + RBV*
47,3
50
0
* Bras Alb-IFN 1200 + RBV supprimé en cours d’essai
§ Une association non inférieure à la bithérapie pégylée mais des effets indésirables
pulmonaires (1 décès par fibrose interstitielle)
EASL 2009 - D’après Zeuzem S et al. (Allemagne), abstract 1041, actualisé,
et Nelson D et al. (États-Unis), abstract 1042, actualisé

24. MOLECULES ANTIVIRALES
Analogues de nucléos(t)ides
Guanine Phosphonates de nucléosides acycliques
. Entécavir . Adéfovir, Ténofovir
Analogues de pyrophosphates
Adénine
. Foscarnet
. Ara-MP Analogues lévogyres de nucléosides
Analogues fluorés . Lamivudine (Cytidine)
. FIAU (Uracyl) . L-FMAU ou Clévudine (Uracyl)
. FTC ou Emtricitabine (Cytidine)
. L-dT (Telbivudine)
. LFD4C (Cytidine)

25. ANALOGUES DE NUCLEOSIDES
Efficacité
• Bonne captation cellulaire
• Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri-
phosphate)
• Degré de compétition avec les nucléosides
naturels endo-cellulaires
• Efficacité de la liaison à la polymérase virale et
de son incorporation dans la chaine d ’ADN
naissante

26. INITIATION
Clévudine
G Entécavir
A
T ε
A
AAA
5’ 3’

27. TRANSLOCATION et ELONGATION
Lamivudine
Emtricitabine
Entécavir
POL
AATG
AAA
5’ DR1 3’

28. LAMIVUDINE
. 2', 3' - dideoxy - 3' - thiacytidine ou 3 TC
. inhibition nucléosidique de la RT du VIH
. puissant inhibiteur du VHB (rapide)
. per os, 100 mg/j
. tolérance : excellente
enzymes pancréatiques
. 2 problèmes : durée du traitement
mutation d'échappement

29. CINETIQUE VIRALE
1/2 vie = 110 jours
Hepatocytes 1/2 vie = 1 jour Hepatocytes
VHB
+ -
7%
Nbre cellules
infectées/jour
Lamivudine Elimination virale > 1 an

30. TP spacer RT RNaseH
Y63 YMDD
a.a. 1 832
A B C D E
421 600
LAMIVUDINE
I388S M539I
F501L M539V DOMAIN C
V508L V542I
L515M DOMAINE B L564V
V515M S588T
T519S
A535V
Allen, Hepatology 98; Bartholomeusz, J. Hepatol 97; Pichoud, Hepatology 99

31. MUTANTS YMDD
80%
66%
60%
49%
38%
40%
24%
20%
0%
1 2 3 4
Years of Lamivudine
Lai C et al. N Engl J Med 1998;339:61-8. Leung NWY et al. J Hepatology 1999;30:59A Chang T et
al. Antiviral therapy 2000;5:44A.

32. ADEFOVIR DIPIVOXIL
. Phosphonate de nucléoside acyclique (Adenine)
. Monophosphorylé
. Forme active diphosphorylée: inhibition compétitive et
effet terminateur de chaine
. Composé estérifié: adefovir dipivoxil (augmente
biodisponibilité orale et transport intra-cellulaire)
. Inhibe ADN polymérase et mutants YMDD- Lamivudine
. Dose : 10mg/j

33. ADN VHB
LAM-RESISTANTS
1
0
LAM
0.0
Log10 copies/mL
-1
-2
-3 ADV 10 mg + LAM
-3.6*
-4 -4.0*
ADV 10 mg
-5
Baseline 8 16 24 32 40 48
Weeks
*p<0.001 compared to LAM.

34. SITES DE MUTATION DE LA
POLYMERASE
Terminal Protein Spacer Reverse Transcriptase RNase H
Lamivudine
resistance mutations
I
L D or
73 80M MD 04V
1 V1 L1 Y M2 344
F G A B C D E
A181V or T K318Q
N236T K241E
Observed in ADV-treated patients

35. INCIDENCE DES MUTATIONS
80% ADV (N236T/A181V) étude 438a
LAM (M204V/I)b 70%
70%
Incidence de la Resistance
60% 53%
50%
42%
40%
29%
30%
24%
20% 18%
11%
10% 3%
0%
0%
1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans
a.Locarnini et al. J Hepatol 2005; 42 (suppl. 2) : 17
b.Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687

36. ENTECAVIR
• Analogue de la guanine
O
N
• Inhibiteur sélectif et puissant NH
du VHB
(EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM) OH
CH2 N N
NH2
• Agit à 3 niveaux de la
polymérase:
OH
– Priming
– DNA-dependent synthesis
– Reverse transcription

37. ENTECAVIR : Essai phase II
HBV DNA (Chiron Assay)
Dosing
Mean log HBV DNA (MEq/mL)
3,5
3
2,5 Placebo
2 0.05 mg
0.1 mg
1,5
0.5 mg
1 1.0 mg
0,5
0
0 1 2 3 4 6 8
Weeks

38. ENTECAVIR
Décroissance de la charge virale
10
8
ADN moyen du VHB
Lamivudine (N=313)
(log copies/ml)
6
-4,5 log copies / ml
4 * * *
Baraclude (N=325) *p<0,001 vs lamivudine
2 300 copies par ml -5,0 log copies / ml **
Inclusion 12 24 36 48
Semaines de traitement
Lai CL et al, NEJM 2006 ;354:1011-20

39. ENTECAVIR
LAM-RESISTANTS
Réponse Entécavir Entécavir Lamivudine
1,0mg 0,5mg 100mg
(n=42) (n=47) (n=45)
∆Log S24 ±
-4,21±0,26 -3,75 ±0,30 ±
-0,95±0,25
∆Log S48 ±
-5,06±0,25 ±
-4,46±0,32 ±
-1,37±0,42
ADN VHB<400 S24 39% 59% 21%
ADN VHB<400 S48 68% 59% 6%
Séroconversion Hbe 4% 3% 6%
Chang et al, Gastroenterology 2005

40. Résistance à l’entécavir (ETV)
• Séquençage à partir des sérums des patients inclus dans les essais
d’enregistrement de l’ETV
• Recherche des mutations ETV (T184, S202, M250) et LAM-R (M204 I/V ± L184M)
Probabilité cumulée d’échappement virologique (↑ ≥ 1 log/nadir)
(%) 100
Cohorte naïfs de nucléosides Cohorte LAM-R
80
60 50
41 43
40
27
20 11
0,2 1 0,2 0,8 0,8 0,8 0,8
0
1 2 3 4 5 6 Années
n/N 663/187 278/146 149/80 120/53 108/33 99/29
§ Sujets naïfs : haute barrière génétique de l’ETV maintenue à 6 ans
§ Sujets LAM-R : probabilité cumulée de 50 % à 6 ans d’échappement virologique
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue EASL 2009 - D’après Tenney DJ et al. (États-Unis), abstract 20, actualisé

41. TELBIVUDINE (LdT)
Inhibiteur spécifique de la polymerase du
VHB O
HN CH 3
Non actif contre le VIH
O N OH
O
Une prise par jour
Essais de phase II: OH
• Diminution rapide de la charge virale après 4 β-L-2’-deoxythymidine
(LdT, telbuvidine)
semaines: 3.4 – 3.8 log10 avec 400 – 800 mg/j
• Excellente tolérance

42. TELBIVUDINE+/-LAMIVUDINE
0
Lamivudine
-1 Telbivudine 400
Telbivudine 600
Serum -2 Telbivudine 400 + Lamivudine
HBV DNA Telbivudine 600 + Lamivudine
Reduction -3
(Median Log10 -4
Reduction from
Baseline) -5
-6
-7
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Weeks of Treatment

43. TELBIVUDINE 56
Mutations de résistance à 2 ans
AgHBe+ AgHBe-
Telbivudine Lamivudine Telbivudine Lamivudine
Per-protocole 17,8 % 30,1 % 7,3 % 16,6 %
>1 log (NADIR)
21,6 % 35 % 8,6 % 21,9 %
Moins de résistance chez les patients sous telbivudine ( p < 0,001)
• Risque de résistance à 2 ans:
– ADN-VHB > 3 log : 80 %
– ADN-VHB- en PCR : 2 % (AgHBe-), 4 % (AgHBe+)
. Lai et al., AASLD 2006 , abstract 91 actualisé

44. TENOFOVIR
• Analogue nucléotidique
• Utilisé dans le VIH depuis 2000
• Inhibe l’ADN Polymérase
• Terminateur de chaine
• Plus efficace que l’Adéfovir
• Aucune mutation de résistance à 3 ans
• Tolérance rénale bonne mais:
– Clairance à surveiller
– Hypophosphorémie

45. TENOFOVIR
Ag HBe(+)
• Étude randomisée (2:1), phase III, multicentrique
Schéma de l’étude Résultats à S48
p < 0,001
Double aveugle 100 NS
90
RANDOMISATION 2:1
76
Tenofovir 300 mg 80 74
(n = 176) 68
70
Patients (%)
60
Adefovir 10 mg 50
(n = 90) 40
30
20 13
10
0
PBH S48
Amélioration ADN-VHB
Prétraitement PBH
histologique < 400 c/ml
TDF ADV
AASLD 2007 – Heathcote EJ, Canada, Abstract LB6

46. TENOFOVIR
Ag HBe(-)
• Étude randomisée (2:1), phase III, multicentrique
Patients et méthodes % ADN VHB < 400 copies/ml
%
100
Traitement
5 ans
TDF (n = 250)
Double aveugle Ouverte
ADV (n = 125) 93 %
80
p < 0,001 63 %
Tenofovir 300 mg
RANDOMISATION 2:1
(n = 250)
Tenofovir 300 mg 60
Adefovir 10 mg
(n = 125)
40
20
PBH S48 S240
Prétraitement PBH PBH
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Semaines
AASLD 2007 – Marcellin P, France, Abstract LB2

47. TENOFOVIR/ADEFOVIR
Lam-résistants
ADV Tenofovir
100%
100% 94%
78%
80%
60% 44% 44% 44%
40% 33%
22%
20%
0%
12 24 36 48
HBV-DNA <400 copies/ml
Weeks
Van Bommel et al 2004

48. EMTRICITABINE (FTC)
• Analogue de la cytosine
• Structure similaire à la Lamivudine
• Actif in vivo et in vitro contre le VHB et le VIH
•Mutations de résistance dans le motif YMDD

49. EMTRICITABINE
Median HBV DNA Change from Baseline
0
-1
Log10 HBV DNA
-2
-3 Off drug
Double-blind
Open-label all 200 mg QD
-4
0 4 8 12 16 20 24 36 48 56 64 72 84 96 100 104 112 120
Week
25mg 100mg 200mg
77 HBeAg + and 21 HBeAg - Gish R, Hepatology 2002;36:372A

50. EFFICACITE ANTI-VIRALE
PegIFNα2a/b LAM ADV ETV LdT TDF
AgHBe + - + - + - + - +
0 +
-1
ADN VHB (Log cop/mL)
-2
-2,35 -2,3
-3
-4 -3,9
-4,4 -4,4
-5
-5
-5,5
-6
-7 -6,6 -6,6
-6,9
Lau, NEJM, 2005; Janssen, Lancet, 2005; Chang, NEJM, 2006; Gane, J Hepatol, 2006; Marcellin, NEJM, 2003; Lee, hepatology, 2006; Zheng, Hepatology, 2006;
Bzowej, Hepatology, 2006; Chang, NEJM, 2006; Marcellin, NELM, 2004; Lai, NEJM, 2006; Hadzyannis, NEJM, 2003;

51. MUTATIONS DE RESISTANCE
Terminal spacer Pol/RT RNaseH
protein
1 183 349 692 845 a.a.
(rt1) (rt 344)
GVGLSPFLLA YMDD
I(G) II(F) A B C D E
V173L
LAM / FTC
L180M M204I/V
ADV A181V N236T
ETV T184G S202I M250V
LdT M204I
Allen Hepatology
1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003,
Colonno HepDart 2003

52. Choisir la bonne molécule antivirale:
impact des données de résistance croisée
Lamivudine1 Telbivudine5 Entecavir4 Adefovir3 Tenofovir6
Wild-type S S S S S S= Sensitive
M204l R R R S S R= Resistant
I= Intermediate
L180M +
M204V R R I S S
A181 T/V I S S R S
N236T S S S R I
I169T + V173L
+ M250V* R R R S S
T184G +
S202lI/G * R R R S S
*: (+ L180M + M204I/V).
1. Allen et al. Hepatology 1998;27:1670–7; 2. Gish et al. J Hepatol 2005;43:60–6; 3. Qi et al. J Hepatol 2004;40:20–1; 4. Tenney et al.
AAC 2004;48:3498–507; 5. Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528–36; 6. Sheldon et al. Antivir Ther 2005;10:727–34; 7. Delaney et
al. AAC 2006 ; 8. Schildgen et al NEJM 2006; Borroto-Esoda et al EASL 2007

53. PEG – α 2a
Réponse soutenue
28 %
27 %
30 (N=46)
(N=49)
25 19 %
(N=48)
20
12 %
% réponse 15 (N=51)
10
5
0
IFNalpha PEG PEG PEG
2a 4.5 MIU 90 µg 180 µg 270 µg
Perte de l’Ag HBe, ADN VHB < 5.105 copies/ml, ALT < N

54. ADN VHB sous IFN-PEG a2a
et séroconversion HBe
12
Traitement Suivi
ADN VHB moyen (log10 cp/ml)
10
Pas de séroconversion
HBe à S72
(n = 184)
8
6 -3,8 log10 cp/ml
Séroconversion HBe
à S72
(n = 87)
4 10 000 cp/ml
-5,84 log10 cp/ml
2,30 log10 cp/ml
2
Période de Survenue Séroconversion HBe et HBs
33 %
33 % 29 %
29 % 38 %
38 % à S72
séroconversion HBe
0 (n = 8)
0 12 24 36 48 60 72
Semaines
EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49

55. IMMUNOMODULATEURS
Vaccination : ADN VHB (-)
0 Pré S/S HBs
(N = 52) (N = 57) (N = 48)
6 mois 3% 20 % 22 %
12 mois 30 % 25 % 35 %
Pol et al, AFEF 1998
6 injections (M0, M1, M2 puis tous les 3 mois)

56. VACCIN ADN VHB
M0 IM M2 IM M4 IM M10 IM Évaluation
10 patients Ag : HBs+, HBe+
• Étude pilote phase I : 10 patients Ag HBe+ non répondeurs, ALAT ≥ 2 x N
• 1mg: préS2+S
• Bonne tolérance, pas d’effet indésirable
• Diminution virémie : ADN-VHB 2 394 ± 4 725 pg/ml 1 483 ± 1 906 pg/ml
• ADN VHB (-): 2 patients
• Anti-Hbe: 2 patients
Mancini-Bourgine et al, Hepatology 2004

57. RIBAVIRINE
• Analogue nucléosidique de la purine
• Forme active: ribavirine triphosphate
• Effet anti-viral:
– Réplication virale: faible ( 0,3 Log)
– 2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron
– Inhibition de l ’IMPDH
– Réduction de synthèse de GTP
– Mutations possibles (NS5b)

58. MECANISME D’ACTION
DE LA RIBAVIRINE
Glutamine
PRA
Ribavirine
IMP (Inosine monophosphate)
Ribavirine - MP
XMP (Acide xanthylique)
GMP, GDP, GTP

59. RIBAVIRINE
Mecanismes d’action

60. HCV Dynamics
Mono vs. Combination Therapy
14
IFN TIW
12
IFN + RBV
10
8
6
4
2
0
0 24 48
Time

61. RIBAVIRINE
Effets indésirables
• Anémie hémolytique • Arret ≈ 10 - 20 %
• Tératogénicité • Réduction de dose ≈ 7 - 9 %
• Toux et dyspnee • Contraception
• Rash et prurit • Contre-indications
• Insomnie
• Anorexie
Rebetron Package Insert

62. EFFETS INDESIRABLES
IFN-Peg+RBV IFN-Peg+RBV IFN-Peg+RBV IFN-Peg+RBV
24s-800mg/j 24s-1000mg/j 48s-800mg/j 48s-1000mg/j
Céphalées 49% 49% 52% 55%
Fievre 39% 41% 43% 40%
Insomnie 33% 35% 40% 33%
Irritablité 29% 27% 27% 26%
Prurit 27% 21% 22% 25%
Dépression 21% 15% 22% 24%
Alopécie 26% 26% 29% 21ù

63. EFFETS INDESIRABLES
IFN-Peg+RBV IFN-Peg+RBV IFN-Peg+RBV IFN-Peg+RBV
24s-800mg/j 24s-1000mg/j 48s-800mg/j 48s-1000mg/j
Ev.indé.sévères 22% 23% 32% 32%
Ev.indé.graves 3% 7% 9% 10%
Ev.indé.graves 1% 3% 4% 3%
liées au Trt
Arret de Trt 5% 5% 16% 15%
prématuré
Réduction de
dose:
IFN-Peg 30% 26% 33% 36%
RBV 19% 27% 28% 38%

64. ANALOGUES DE LA RIBAVIRINE
O NH.HCl
O
N H2 N N
H2N H2N N
N HO N N
HO O N N N O
O OH
HO OH HO OH
HO OH
Ribavirine Lévovirine Viramidine

65. Taribavirine
• Étude de phase II, randomisée, ouverte, chez 275 patients naïfs de génotype 1, stratifiée sur la
charge virale et le poids ( ≤ ou > 75 kg)
50 RVS (S12), rechute et anémie 50
Épisodes de diarrhée
Patients (%)
Patients (%)
40 40
34,5 32,9
31,3 32,4
30 28,4
27,9 30
24,3 23,8 24,3
20,6 21,4 21,7
20 15,0 20 15,7 15,7
9 10,3
10 14,9 15,7
10 1,4
4,5 4,4
0 1,4 0 0 1,4 0
0 0
20 mg/kg 25 mg/kg 30 mg/kg RBV TBV 20 mg/kg TBV 25 mg/kg TBV 30 mg/kg RBV
TBV
RVS Rechute Anémie Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4
EASL 2009 - D’après Poordad F et al. (États-Unis), abstract 14,
La Lettre de l’Hépato-
gastroentérologue

66. 43
Les inhibiteurs de protéase
Pré-clinique Phase I Phase II Phase III
Nom Classe thérapeutique
1565
Telaprevir (Vx-950) Inhibiteur protéase NS3/4 194
66
(Janssen,Tibotec)
Boceprevir (SCH503034) Inhibiteur protéase NS3/4 62
(Schering Plough)
1563
TMC 435350 Inhibiteur protéase NS3/4
(Tibotec Medivir)
ITMN-191 R7227 Inhibiteur protéase NS3/4 193
(Intermune, Roche)
BI 201335 Inhibiteur protéase NS3/4 LB16
LB3
(Boehringer)
MK 7009 Inhibiteur protéase NS3/4 63
(Merck)
LB4
SCH 900518 Inhibiteur protéase NS3 1555
(Schering Plough)
AVL-181 Inhibiteur protéase NS3 1587
(Avila)
AASLD 2009 – N° abstract

67. 44
Les inhibiteurs de polymérase
Nom Classe thérapeutique Pré-clinique Phase I Phase II Phase III
R7128 Inhibiteur Nuc polymérase NS5b
(Roche, Pharmaset) 193
GS9190 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
(Gilead)
HCV-796 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
(Wyeth)
VCH-916 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
(ViroChem pharma)
BI 207127 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b 1599
(Boehringer )
ANA 598 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b 1586
(Anadys)
G1b > G1a
MK-3281 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b 1568 >G3
(Merck)
VCH-222 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
(ViroChem pharma)
IDX-184 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
AASLD 2009 – N° abstract
(Idenix)

68. 45
Les inhibiteurs de polymérase
Pré-clinique Phase I Phase II Phase III
Nom Classe thérapeutique
ABT-333 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b LB6
(Abbott)
ABT-072 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
(Abbott)
PF-00868554 Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
Filibuvir
(Pfizer) LB16
PSI-7851 Inhibiteur Nuc polymérase
(Pharmaset)
AASLD 2009 – N° abstract

69. 46
Les autres molécules
Nom Classe thérapeutique Pré-clinique Phase I Phase II Phase III
1595
SCY-635 Analogue cyclosporine
(Scynexis)
Debio-025 Analogue cyclosporine
(Debiopharm)
NIM-811 Analogue cyclosporine
( Novartis)
PRO-206 Inhibiteur entrée
(Progenics)
1560
JTK-652 Inhibiteur entrée
(Amsterdam)
1596
ANA 773 Agoniste TLR 7
(Anadys)
EP-CyP282 Inhibiteur cyclophilline
(Enanta)
AASLD 2009 – N° abstract

70. Cibles Thérapeutiques NS3
Site de fixation du
substrat de la protéase
Site de fixation de NS4A
Site de fixation du
substrat de la protéase
Site catalytique
de la protéase Site d’attachement à la membrane
de la protéase-hélicase
Site de fixation du zinc
Site de fixation du
substrat de la protéase NS2/NS3
Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007

71. HCV Protease Inhibiteur
SCH 503034

72. SCH 503034 Monothérapie 14 Jours
HCV-1 IFN NRs, Diminution de HCV-RNA
Treatment Follow-up
0,5
Change in HCV RNA (log)
0
Placebo (n=16)
-0,5 100mg BID (n=12)
200mg BID (n=12)
-1 400mg BID (n=11)
400mg TID (n=10)
-1,5
-2
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
Days After Treatment Start

73. SCH 503034 Monothérapie 14 Jours
HCV-1 IFN NR: ALAT
10 Dosing Follow-up
ALT Change from baseline (U/L)
0
-10
Placebo, n=16
-20 100 mg BID, n=12
200 mg BID, n=12
-30 400 mg BID, n=11
-40 400 mg TID, n=10
-50
-60
0 4 8 12 16 20 24 28
Days

74. µ
SCH 503034 ± PEG-INTRON® 1.5µg/kg
HCV-1, IFN Non-Répondeurs
0
HCV RNA Levels Change
-0,5
-1 PEG-INTRON® Alone
(n=22)
PEG-INTRON® +200 mg
-1,5 TID SCH503034 (n=12)
PEG-INTRON® + 400 mg
-2 TID SCH503034 (n=10)
-2,5
-3
0 1 2 3 5 7 8 9 10 12 13
Days After the Start of Treatment

75. RESULTATS INDIVIDUELS
Treatment N Maximum HCV RNA Reduction (Log10)
0 to 1 >1 to >2 to >3 Negative
2 3
Peg-Intron 22 13 7 2 0 0
alone
Peg-Intron + 12 0 6 2 4 1
PI 200 mg TID
Peg-Intron + 10 0 1 5 4 4
PI 400 mg TID

76. Telaprevir (VX-950)

77. PHARMACOCINETIQUE
Volontaire sain: 50-800mg
1000
50 MG
100 MG
200 MG
• Capsule 400 MG
600 MG
100
SCH 503034 in plasma (ng/mL)
• Rapidement absorbé 800 MG
– Tmax ~1-2 hr
10
• T1/2: 7-15 hr
1
• Cmax and AUC
augmentées en fonction
0,1
de la dose 0 4 8 12 16 20 24
Hours

78. VX-950 750 mg x 3/j
Patients naïfs VHC-1
Placebo
1
0 0.0
Evolution de l’ARN VHC
(médiane, Log10 IU/mL)
-1 * -1.0
-2 -2.0
-3 -3.0
-4 -4.0
-5 -5.0
-6 -6.0
-7 -7.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Jour
Reesink et al. DDW. 2005.

79. α
VX-950/Peg IFNα-2a
Patients naïfs VHC-1
8
HCV RNA (Log 10 IU/mL)
7
6
5
4
3
2
1
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Jours
ARN VHC < 30 UI/ml ARN VHC < 10 UI/ml
Peg-IFN (n = 4) 0 0
VX-950 (n = 8) 1 1
VX-950/Peg-IFN (n = 8) 6 4
Reesink et al. EASL. 2006

80. VX-950/PEG IFN 2a/RBV
Patients naïfs VHC-1
PEG 2a + RBV + VX-950 (750 mg q8h)
n = 12
ARN VHC < 30 UI/ml ARN VHC < 10 UI/ml
S1 6 2
S2 11 3
S3 12 9
S4 12 12
*COBAS Taqman HCV RNA assay, Roche Molecular Diagnostics
• Aucun rebond observé
Vertex Pharmaceuticals Inc. Press release Feb 07 2006

81. BI 201335 :
une nouvelle anti-protéase NS3/4A
• BI 201 335 anti-protéase anti NS3/4 A
• Étude de phase II multicentrique randomisée, contrôlée chez
420 patients de génotype 1 naïfs
Schéma de l’étude
n = 70 Placebo + PEG-IFN/RBV PEG-IFN/RBV
n = 140 240 mg/j BI 201335 + PEG-IFN/RBV PEG-IFN/RBV
n = 140 240 mg/j BI 201335 + PEG-IFN/RBV PEG-IFN/RBV
n = 70 120 mg/j BI 201335 + PEG-IFN/RBV PEG-IFN/RBV
J1 J4 S24 S48
S12 S12
Analyse intermédiaire
J1 : dose de charge 240 à 480 mg de BI 201335
Période de 3 jours de prétraitement par PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) et ribavirine (1000-1200 mg/j)
Nouvelle randomisation 1:1 à S24 (24 sem. vs 48 sem.) chez les patients ayant une RVR à S4
AASLD 2009 – Sulkowski MS., États-Unis , Abstract LB3 actualisé

82. 62
BI 201335 :
une nouvelle anti-protéase NS3/4A
Réponse virologique
S4 : ARN < 25 UI/ml S12 : ARN < 10 UI/ml)
100 92 90 91
84 84
82
Réponse virologique (%)
75
50 42
25 16
71 143 146 69 71 143 146 69
0
PEG-IFN 240 mg/j 240 mg/j 120 mg/j PEG-IFN 240 mg/j 240 mg/j 120 mg/j
RBV pré T pré T RBV pré T pré T
AASLD 2009 – Sulkowski MS., États-Unis , Abstract LB3 actualisé

83. 63
MK-7009 : une anti-protéase anti NS3/4A
Schéma de l’étude
n = 16 MK-7009 300 mg x 2/j + P + R PEG-IFNα-2a + RBV RVS
n = 19 MK-7009 600 mg x 2/j + P + R PEG-IFNα-2a + RBV RVS
n = 16 MK-7009 600 mg/j + P + R PEG-IFNα-2a + RBV RVS
n = 17 MK-7009 800 mg/j + P + R PEG-IFNα-2a + RBV RVS
n = 18 Contrôle : PEG-IFNα-2a + RBV (P+R) RVS
S0 S4 S12 S48 S72
Analyse primaire
Première hypothèse :
% RVR pour au moins un bras MK-7009 > contrôle
AASLD 2009 – Manns P., Allemagne, Abstract 63 actualisé

84. MK-7009 : une anti-protéase anti NS3/4A
Réponse virologique
Groupe Patient avec Patient avec
MK-7009
RVR / patients % RVR RVPc / patients % RVPc
traités traités
300 mg x 2/j 12 / 16 75* 12 /15 80
600 mg x 2/j 15 / 19 79* 16 / 18 89
600 mg /j 11 / 16 69* 14 / 16 88
800 mg/j 14 / 17 82* 13 / 17 76
Placebo 1 / 18 6 9 / 15 60
* Tous les groupes MK-7009 sont supérieurs au placebo à la semaine 4 (p < 0,0001)
AASLD 2009 – Manns P., Allemagne, Abstract 63 actualisé

85. MK-7009 : une anti-protéase anti NS3/4A
Résistance virale
• 8 patients recevant du MK-7009 étaient en échec virologique
• 4 /8 avaient une charge virale suffisante pour détecter les mutations
de résistances
Génotype Résultats Résultats
MK-7009
Patient 1 sous
doses Semaine 4 Semaine 12
types
C 300 mg x2/j 1A R155K/D168V R155K
B 300 mg x2/j 1B D168T/I/A/V D168T
F 600 mg/j 1A N/A R155K
H 800 mg/j 1A R155K R155K
Aucune mutation détectée en pré thérapeutique
AASLD 2009 – Manns P., Allemagne, Abstract 63 actualisé

86. MK-7009 : une anti-protéase anti NS3/4A
Données individuelles chez les patients en échec sous MK-7009
avec les détections des mutations de résistance jusqu’à S12
8
A : 300 mg x 2/j
7 D168T
Log10 ARN VHC
B : 300 mg x 2/j
R155K
6 R155K C : 300 mg x 2/j
R155K
D : 600 mg x 2/j
5
E : 600 mg x 2/j
F : 600 mg/j
4 R155K
D168V
Limite D168T/I/A/V R155K G : 600 mg/j
inférieure 3
pour le H : 800 mg/j
séquençage
2
LIQ
1
LID 0
0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84
Jours
AASLD 2009 – Manns P., Allemagne, Abstract 63 actualisé

87. RESISTANCE
Inhibiteurs de protéase
36 54 155 156 168 170
Valine Threonine Arginine Alanine Aspartate Valine
Sauvage (Valine
V)
Threonine
(T)
(T)
Arginine
(R)
Alanine
(A)
Aspartate
(D)
Valine
(V)
(V) (R) (A) (D) (V)
Telaprevir V36A/M
V36A/M T54A
T54A R155K/T
R155K/T A156V/T
A156V/T
Boceprevir T54A
T54A A156S/T
A156S/T V170A
V170A
ITMN-191 A156S/V
A156S/V D168A/V/E
D168A/V/E
Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.

88. Cibles Thérapeutiques RdRp
site NNI A site NNI C
site NNI B
site NNI D
Site catalytique
(Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98)

89. Inhibiteurs de la Polymérase en
Développement Clinique*
• Analogues nucléosidiques • Inhibiteurs non nucléosidiques
• Valopicitabine (NM283, Idenix & • HCV-796 (ViroPharma & Wyeth)
Novartis) • GS-9190 (Gilead)
• R1626 (Roche) • PF-00868554 (Pfizer)
• R7128 (Pharmasset & Roche) • ANA-598 (Anadys
• BMS-790052 (BMS) Pharmaceuticals)
• LDI-133 (Genelabs)
• IDX 375 (Idenix)
• Inhibiteurs de la cyclophyline B
• DEBIO-025
*Data publiés ou présentés à des réunions scientifiques

90. Analogues nucléosidiques

91. R7128 (Pharmasset & Roche)
0.0 -0,1 log Placebo
Réduction de l’ARN du VHC
-1.0 -0,9 log 750 mg /j
-1,5 log 1500 mg /j
-2.0 -2,1 log 750 mg x 2/j
-2,7 log 1500 mg x 2/j
-3.0
Traitement Suivi
0 5 10 15 20 25 30
Jours
Reddy et al, AASLD 2007)

92. R-7128 +PEG-IFN α-2a plus RBV
0 Placebo
R7128 500mg BID
plasma HCV RNA (log10 IU/mL)
Mean change from baseline in
R7128 1500mg BID
-1
-2
-3
-4
-5
-6
0 5 10 15 20 25 30
Study day

93. R7128 1500mg BID + PEG-IFN α-2a plus RBV
100 Placebo
mean HCV RNA <15 IU/mL
85
% Patients with plasma
R7128 500mg BID
80 75
R7128 1500mg BID
60
45
40
30
20
20
10 10 10
0
0 1 2 3 4
Semaines

94. Inhibiteurs non nucléosidiques

95. CARACTERISTIQUES
• Plusieurs cibles identifiées
• La plupart sont des inhibiteurs de l’initiation
de la synthèse de l’ARN
• Dépendant du génotype / sous type VHC
• Efficacité peut dépendre aussi du
polymorphisme naturel
• Sélection rapide de souches résistantes

96. HCV 796 (Wyeth)
Efficacité antivirale
1
Traitement Suivi
Réduction ARN du VHC
0
-1 Placebo
50 mg
100 mg
250 mg
-2 500 mg
1000 mg
1500 mg
-3
-1 2 5 8 11 14 1 7 20 23 26 29
Jours
(Chandra et al, DDW 2006)
al, 2006)

97. GS-9190 (Gilead)
Traitement
0.10
-0.05
-0.20
-0.35 Placebo
Réduction ARN du VHC
-0.50 Cohorte 1 (40mg)
40mg)
-0.65 Cohorte 2 (120mg)
120mg)
-0.80
-0.95 -1,4 log10
-1.10
-1.25
-1.40
-1.55
-1.70 -1,7 log10
-1.85
-2.00
-2.15
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Jours)
Jours)
(Jacobson et al., AASLD 2007)
al. 2007)

98. Intérêt de l’association des nouvelles molécules anti VHC
dans le système réplicon
Anti-protéases Anti-Polymérase Effets dans le système
réplicon
Anti-viral additif
SCH 503034 + HCV -796 Diminution des
résistances
Anti-viral additif
SCH 503034 + NM 107 Diminution des
résistances
Diminution des
VX-950 + R1479 résistances au Vx-950 en
présence de R1479
EASL 2007- Howe AY - Kenilworth, USA, Abstract 432
2007- Kenilworth, USA,
EASL 2007- Ralston R - Kenilworth, USA, Abstract 793
2007 - Kenilworth, USA,
EASL 2007- McCown M – Palo Alto, USA, Abstract 790
2007- Alto, USA,

100. 0

103. RG 7128+RG 7227
Diminution médiane de la charge virale Réponse virologique
7 à J14
Mediane log10 ARN VHC (log UI/ml)
%
100
6 88
RG7227 + PEG-IFN + RBV
5 RG7227/RG7128 (naïfs) 80
RG7227/RG7128 (NRC) 63
4 60 50
3 40
25
20
Naïfs
Naïfs
2
NRC
NRC
LID
1 0
0 1 3 5 7 9 11 13 < 15 UI/ml < 43 UI/ml
Jours
RG7128 1000 mg x 2/j + RG7227 900 mg x 2/j
LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml
Non répondeurs complets NRC = réduction ARN VHC < 1 log10 UI/ml à S4 ou < 2 log10 UI/ml à S12
AASLD 2009 – Gane EJ., Nouvelle-Zélande, Abstract 193 actualisé

104. Debio 025
Schéma de l’étude
• Patients VHC+ génotype 1, non répondeurs à PEG-IFN + RVB (n = 50)
• Étude ouverte de phase IIa, 5 bras parallèles
Debio 025
400 mg/j
PEG-IFN + Debio 025
400 mg/j
PEG-IFN + RBV
+ Debio 025 400 mg/j
Évaluation de la tolérance PEG-IFN + RBV Suivi RVS
PEG-IFN + RBV
+ Debio 025 800 mg/j
PEG-IFN + RBV
+ Debio 025 800/400 mg/j Fin de traitement :
- 48 sem. en cas de RVR
Traitement : 4 semaines - 72 sem. en cas de RV lente
EASL 2009 - D’après Nelson DR et al. (États-Unis), abstract 95, actualisé

105. Debio 025 37
Évolution de la charge virale durant le traitement
0,5
0,0
-0,5 5 10 15 20 25 30
-1,0
Log UI/ml
-1,5
-2,0
Debio 025 400 mg
PEG-IFN + Debio 025 400 mg
-2,5
PEG-IFN + RBV + Debio 025 400 mg
PEG-IFN + RBV + Debio 025 400 mg
-3,0 avec dose de charge pendant 7 jours
PEG-IFN + RBV + Debio 025 800 mg
-3,5
Jours
EASL 2009 - D’après Nelson DR et al. (États-Unis), abstract 95, actualisé