Serfaty du 2015

1. HCV, obé sité , diabè te etHCV, obé sité , diabè te et
insulinoré sistanceinsulinoré sistance
Lawrence SerfatyLawrence Serfaty
Service d’Hé patologieService d’Hé patologie
Saint-AntoineSaint-Antoine
UMR-S 938UMR-S 938
UPMCUPMC

2. PlanPlan
• Dé finitions: syndrome mé tabolique,Dé finitions: syndrome mé tabolique,
insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD
• FDR mé taboliques et progression deFDR mé taboliques et progression de
l’hé patite Cl’hé patite C
• Complications extra hé patiques de l’infectionComplications extra hé patiques de l’infection
VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2
• Efficacité du traitement antiviralEfficacité du traitement antiviral

3. PlanPlan
• Dé finitions: syndrome mé tabolique,Dé finitions: syndrome mé tabolique,
insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD
• FDR mé taboliques et progression deFDR mé taboliques et progression de
l’hé patite Cl’hé patite C
• Complications extra hé patiques de l’infectionComplications extra hé patiques de l’infection
VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2
• Efficacité du traitement antiviralEfficacité du traitement antiviral

4. Le syndromeLe syndrome
mé taboliquemé tabolique
Dé finition IDF 2005Dé finition IDF 2005
Alberti Lancet 2005
Obésité abdominaleObésité abdominale ≥≥ 94 cm H, 80 cm F94 cm H, 80 cm F
et au moins deux critères:et au moins deux critères:
• TGTG ≥≥ 1,7 mmol/l1,7 mmol/l
• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l FHDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F
• TATA ≥≥ 130/85 ou traitement130/85 ou traitement
• G à jeunG à jeun ≥≥ 5,6 mmol/l ou D2T5,6 mmol/l ou D2T

5. Ré partition de la population adulte parRé partition de la population adulte par
niveau d’IMC en 2006niveau d’IMC en 2006
0,8%2,2%
9,4%
29,2%
53,5%
4,9%
Moins de 18,5 18,5 à 24,9 25,0 à 29,9 30,0 à 34,9 35,0 à 39,9 40,0 ou plus
Pas de
surpoids
58,4%
Surpoids
29,2 %
Obé sité
12,4 %
Obé sité
modé ré e 11,6 % Obé sité
massive
Obé sité et surpoids : 41,6
%
60%60% 24%24% 3%3%USAUSA
Source:
Trust for
America's
Health 2005
Enquête ObEpi 2006

6. 1997 : 8,2 %
2000 : 9,6 %
2003 : 11,3 %
2006 : 12,4 %
+ 17%
+ 17,7
%
Progression de l'obé sité depuisProgression de l'obé sité depuis
19971997
Augmentation moyenne relative de l’obésité
par an = + 5,7 %
+ 9,7%
Enquête ObEpi 2006

7. Evolution du tour de taille depuis 1997Evolution du tour de taille depuis 1997
2,4 cm
en 9 ans
Hommes
1997 90,5 cm
2000 91,7 cm
2003 92,5 cm
2006 92,9 cm
+ 1,2 cm
+ 0,8 cm
+ 0,4 cm
Femme
s79,2 cm
81,1 cm
82,3 cm
83,7 cm
+ 1,9 cm
+ 1,2 cm
+ 1,4 cm
4,5 cm
en 9 ans
Enquête ObEpi 2006

8. La ré sistance à l’insuline :La ré sistance à l’insuline :
dé finition et é valuationdé finition et é valuation
• Dé finition : diminution de la ré ponse à l ’insulineDé finition : diminution de la ré ponse à l ’insuline
 soit ré ponse biologique normale requé rant une quantitésoit ré ponse biologique normale requé rant une quantité
d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyper-d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyper-
insulinisme).insulinisme).
 soit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné miesoit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné mie
(intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies(intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies
é levé es).é levé es).
• Situation fré quente :Situation fré quente :
 syndrome mé tabolique, obé sité androsyndrome mé tabolique, obé sité androï de, diabè te deï de, diabè te de
type 2type 2
• Elle est dé tecté e par :Elle est dé tecté e par :
 Hyperinsuliné mie en regard de la glycé mie (siHyperinsuliné mie en regard de la glycé mie (si
normoglycé mie ou intolé rance au glucose)normoglycé mie ou intolé rance au glucose)
• Elle est mesuré e rarement par les mé thodes deElle est mesuré e rarement par les mé thodes de
ré fé rence:ré fé rence:
 Clamp euglycé mique hyperinsuliniqueClamp euglycé mique hyperinsulinique

9. EvaluationEvaluation
Formules simples mais grossiè resFormules simples mais grossiè res
• Formules mathé matiques basé es sur des pré lè vements àFormules mathé matiques basé es sur des pré lè vements à
jeunjeun
• Homeostasis Model Assessment of Insulin ResistanceHomeostasis Model Assessment of Insulin Resistance
HOMAHOMA::
Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5
ré sistance à l’insuline si > 3ré sistance à l’insuline si > 3
• Quantitative Insulin Check IndexQuantitative Insulin Check Index QUICKIQUICKI::
1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])
HGPO : Bon compromisHGPO : Bon compromis
• Formules mathé matiques basé es sur les pré lè vementsFormules mathé matiques basé es sur les pré lè vements
de glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps dede glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps de
l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min)l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min)
• Formule de Belfiore :Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]
• Bien corré lé e au clampBien corré lé e au clamp

10. Sté atose non alcoolique (NAFLD)Sté atose non alcoolique (NAFLD)
Dé finitionDé finition
• Stéatose hépatique :Stéatose hépatique :
accumulation intrahépatocytaireaccumulation intrahépatocytaire
de triglycéridesde triglycérides
• Stéato-hépatite Non AlcooliqueStéato-hépatite Non Alcoolique
(NASH) : Stéatose + lésions(NASH) : Stéatose + lésions
nécrotico-inflammatoirenécrotico-inflammatoire
(10 à 20 % des cas)(10 à 20 % des cas)
• 1ère cause: obésité1ère cause: obésité
• Elément du syndrome d’insulino-Elément du syndrome d’insulino-
résistancerésistance Marchesini Hepatology 2003

11. Prévalence dans la population générale: USPrévalence dans la population générale: US
Stéatose: 46%
NASH: 12%
Cirrhose: 3%
Williams CD et al, Gastroenterology 2011

12. PhysiopathologiePhysiopathologie
du syndromedu syndrome
mé taboliquemé tabolique

13. PlanPlan
• Dé finitions: syndrome mé tabolique,Dé finitions: syndrome mé tabolique,
insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD
• FDR mé taboliques et progression deFDR mé taboliques et progression de
l’hé patite Cl’hé patite C
• Complications extra hé patiques de l’infectionComplications extra hé patiques de l’infection
VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2
• Efficacité du traitement antiviralEfficacité du traitement antiviral

14. Le surpoids est facteur de risque deLe surpoids est facteur de risque de
fibrosefibrose
22
23
24
25
26
27
28
29
Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3/4
BMIBMI
FibroseFibrose
Hourigan et al. Hepatology 2001

15. Perte pondé rale : impact sur laPerte pondé rale : impact sur la
fibrosefibrose
HOMA 4,2 2,5
n=19 patients VHC, BMI 30, stéatose
3-6 mois= -6 kg
Hickman IJ et al, Gut 2002
3
2
1
0
Pre Post
GradeofSteatosis
6
4
2
0
Pre Post
StageofFibrosis
5
3
1

16. Le diabè te est un facteur de risque deLe diabè te est un facteur de risque de
fibrosefibrose
Normal glycemiaHigh glycemia
Ratziu et al. J Hepatol 2003

17. 2.22.2
2.62.6
3.23.2
4.54.5
0.28 0.28 0.26 0.25 (p=0.9)
Moucari R et al. EASL 2007
6
5
4
3
2
HOMA-IR(moy±DS)
p<0.001
F0-F1 F2 F3 F4
Fibrose (Metavir)
La sé vé rité de la fibrose estLa sé vé rité de la fibrose est
corré lé e au degrécorré lé e au degré
d’insulinoré sistanced’insulinoré sistance
N = 600 VHCN = 600 VHC

18. Impact du diabè te de type 2 sur le risque deImpact du diabè te de type 2 sur le risque de
survenue du carcinome hé patocellulaire ausurvenue du carcinome hé patocellulaire au
cours de l’hé patite Ccours de l’hé patite C
Arase Y et al. Hepatology 2013
4302 patient VHC traités par interféron
Le diabète était un facteur de risque indépendant du stade de fibrose (OR=1,7)

19. La sté atose: 2 types dans l’hé patiteLa sté atose: 2 types dans l’hé patite
CC
SurpoidsSurpoids
Genotype 3Genotype 3StéatoseStéatose
Alcool
Sté atose
mé tabolique
Insulinoré sistance
DiabèteDiabète
Sté atose virale
(viré mie)
HCVHCV
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003

20. La sté atose est associé e de faç onLa sté atose est associé e de faç on
indé pendante à la fibroseindé pendante à la fibrose
Hourrigan et al, Hepatology 1999
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Fartoux et al, Gut 2005
Monto et al, Hepatology 2002
Rubbia-Brandt et al, Gut 2004
Massard et al, J Hepatol 2006

21. Fartoux et al. Hepatology 2005
10-30%
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois
> 30%
< 5%
5-10%
Probabilitédeprogressionde
fibroseentre2biopsiesdufoie
- n=135 hépatites minimes (≤A1F1)
- 2 biopsies à 61 mois d’intervalle
- progression fibrose = F3/F4
La sté atose est un facteurLa sté atose est un facteur
de progression de la fibrosede progression de la fibrose
Stéatose

22. NASH et fibroseNASH et fibrose
0
10
20
30
40
50
60
Non stéatose Stéatose pure NASH
%patientsF3-F4
Bedossa et al. Hepatology 2007
278 patients, une hé patite C prouvé e histologiquement

23. 00
0.10.1
0.20.2
0.30.3
0.40.4
0.50.5
0.60.6
ProgressionrateoffibrosisProgressionrateoffibrosis
< 20g< 20g > 20g> 20g < 20g< 20g > 20g> 20g
**
SteatosisSteatosis SteatosisSteatosis>>
AlcoholAlcohol
Sté atose + consommation d’alcoolSté atose + consommation d’alcool
chez le patient VHCchez le patient VHC
Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002

24. Steatosis-fibrosis :Steatosis-fibrosis :
a complex relationshipa complex relationship
SteatosisSteatosis
FibrogenesisFibrogenesis
Oxidative stress
Apoptosis
Insulin resistanceInsulin resistance
Stellate
cells CTGF
InflammationInflammation
Cytokines

25. • Recherche d’une insulinoré sistance chez le patientRecherche d’une insulinoré sistance chez le patient
VHC:VHC:
 É lé ments du syndrome mé tabolique: TT, TA, G, TG, HDLÉ lé ments du syndrome mé tabolique: TT, TA, G, TG, HDL
 HOMA, QUICKI: insuliné mie ajeun ± HGPOHOMA, QUICKI: insuliné mie ajeun ± HGPO
 Sté atose: é chographie, scanner, steatotest, NASH test, ±Sté atose: é chographie, scanner, steatotest, NASH test, ±
PBHPBH
• Correction des facteurs de risque mé taboliqueCorrection des facteurs de risque mé tabolique
 Ré gime + exerciceRé gime + exercice
 Equilibre du diabè teEquilibre du diabè te
En pratiqueEn pratique

26. PlanPlan
• Dé finitions: syndrome mé tabolique,Dé finitions: syndrome mé tabolique,
insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD
• FDR mé taboliques et progression deFDR mé taboliques et progression de
l’hé patite Cl’hé patite C
• Complications extra hé patiques de l’infectionComplications extra hé patiques de l’infection
VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2
• Efficacité du traitement antiviralEfficacité du traitement antiviral

27. Lee M-H et al, J Infect Dis 2012;206:469–477
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
19.8%
12.2%
11.0%
Etude de cohorte REVEAL
23 820 adultes, Taiwan, 1 095 sérologie positive; 69,4 % ARN VHC
détectable
20
Sérologie positive et ARN détectable
Sérologie négative
Sérologie positive et ARN indétectable
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
12.8%
1.6%
0.7%
Mortalitécumulative(%)
p<0.001 en comparant 3 groupes
p<0.001 en comparant ARN positif vs ARN indétectable
Hépatique
Mortalitécumulative(%)
p<0.001 en comparant 3 groupes
p<0.001 en comparant ARN positif vs ARN
indétectable
Extra-hépatique
Cardio-vasculaire, rénale, cancer
Suivi (années)
Suivi (années)
augmenteaugmente
la mortalité hé patique et extra-la mortalité hé patique et extra-
hé patiquehé patique

28. Hill AM, Royaume Uni, AASLD 2014, Abs. 44
Effets de la RVS sur le dé cè s/toute causeEffets de la RVS sur le dé cè s/toute cause
::
mé ta-analyse de 34 563 patientsmé ta-analyse de 34 563 patients
Mono-infectés
10 études
-90
-80
-30
-20
-10
Réductiondurisquededécès%
-70
-60
-50
-40
-71
-62
Cirrhoses
mono-infectés
3 études
-73
-84
Co-infectés
VIH VHC
2 études
-75 -73
Univarié Multivarié
0

29. VHC
Inflammation
chronique
Progression
fibroseMaladies cardiovasculaires
Système nerveux central
Cirrhose
CHC
Insulinorésistance
Diabète type 2
Auto-immunité
Lympho-prolifération
Complications hé patiques etComplications hé patiques et
extra-hé patiques de l’infectionextra-hé patiques de l’infection
VHCVHC

30. 170 millions170 millions
HCV +HCV +
150 millions150 millions
Diabète type 2Diabète type 2
Hé patite C et diabè teHé patite C et diabè te

31. Pré valence du diabè te dansPré valence du diabè te dans
l’hé patite Cl’hé patite C
NN
Population é tudié ePopulation é tudié e
VHCVHC Contrô lesContrô les
AllisonAllison 100100
cirrhosescirrhoses
50%50% 9%9%
GrimberGrimber
tt
304304
hé patopathieshé patopathies
24%24% 9%9%
MasonMason 11171117
hé patites viraleshé patites virales
21%21% 12%12%
CaroniaCaronia 12321232
cirrhoses viralescirrhoses virales
23,6%23,6% 9,4%9,4%

32. Pré valence de l’infection VHC dans lePré valence de l’infection VHC dans le
diabè tediabè te
NN
PopulationPopulation
é tudié eé tudié e
Diabè tiquesDiabè tiques Contrô lesContrô les
MasonMason 594 diabè te594 diabè te
377 thyroide377 thyroide
4,2%4,2% 1,6%1,6%
OkanOkan 692 diabè te692 diabè te
1014 don sang1014 don sang
7,5%7,5% 0,1%0,1%
SangiorgioSangiorgio 1514 diabè te1514 diabè te 7,6%7,6% --
SimoSimo 176 diabè te176 diabè te
6172 don sang6172 don sang
11,5%11,5% 2,5%2,5%

33. Infection VHC et risque de diabè teInfection VHC et risque de diabè te
Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=14)Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=14)
White DL et al, J Hepatol 2008

34. Infection VHC et risque deInfection VHC et risque de
diabè te/VHBdiabè te/VHB
Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8)Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8)

35. Degré insulinorésistance: HCVDegré insulinorésistance: HCV versusversus HBVHBV
(Appariés:(Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)
0
10
20
30
40
HBV n=80 HCV n=240
5 %
35 %
HOMA-IR>3(%)HOMA-IR>3(%)
P < 0.001P < 0.001
Moucari et al. Gastroenterology (in press)
462 patients HCV non diabè tiques: HOMA > 3 chez 32%

36. Insulinoré sistance chez les sourisInsulinoré sistance chez les souris
transgeniques exprimant la proté ine core dutransgeniques exprimant la proté ine core du
virus Cvirus C
Shintani et al. Gastroenterology 2004
Insulin tolerance test
Role du TNF-α

37. 0
0,5
1
1,5
2
MeanSerumHCVRNA(10MeanSerumHCVRNA(1066
IU/ml)IU/ml)
0.940
1.350
1.98
HOMA-IR < 2HOMA-IR < 2 2 < HOMA-IR < 42 < HOMA-IR < 4 HOMA-IRHOMA-IR ≥≥ 44
Le degré d’insulinorésistance dépend de laLe degré d’insulinorésistance dépend de la
charge viralecharge virale
P = 0.007P = 0.007
IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %)
145 Patients: BMI < 25 kg/m145 Patients: BMI < 25 kg/m22
& Fibrosis (F0-F1)& Fibrosis (F0-F1)
Moucari et al. Gastroenterology in press

38. HOMA et IL28BHOMA et IL28B
Stattermayer F, J Hepatol 2012

39. L’éradication du VHC amélioreL’éradication du VHC améliore
l’insulinosensibilitél’insulinosensibilité
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
0 6 12 18
SVR
RR
NR
HOMA
Month
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
PegIFN+Riba

40. Charge virale et HOMA chez lesCharge virale et HOMA chez les
patients traité s par AVDpatients traité s par AVD
Moucari R et al. Gut 2012

41. 2842 HCV patients treated with IFN±Riba
Araze Y, Hepatology 2009
La réponse virologique soutenueLa réponse virologique soutenue
diminue l’incidence du diabète de type 2diminue l’incidence du diabète de type 2

42. Impact du traitement antiviral sur lesImpact du traitement antiviral sur les
complications lié es au diabè te chez lescomplications lié es au diabè te chez les
patients VHCpatients VHC
Infarctus cerebralAccident coronarien
Insuffisance rénale terminale
Hsu YC et al. Hepatology 2014; 59:1293-1302

43. PlanPlan
• Dé finitions: syndrome mé tabolique,Dé finitions: syndrome mé tabolique,
insulinoré sistance, NAFLDinsulinoré sistance, NAFLD
• FDR mé taboliques et progression deFDR mé taboliques et progression de
l’hé patite Cl’hé patite C
• Complications extra hé patiques de l’infectionComplications extra hé patiques de l’infection
VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2VHC : insulinoré sistance et diabè te de type 2
• Efficacité du traitement antiviralEfficacité du traitement antiviral

44. Bithé rapie pé gylé eBithé rapie pé gylé e
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
%deréponseprolongée
13 patients infecté s par le gé notype 1, traité s pendant 12 mois par bithé rap
0
10
20
30
40
50
60
70
HOMA<2 HOMA 2-4 HOMA>4

45. Combinaison d’AVD sans IFNCombinaison d’AVD sans IFN
Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014
Absence of Cirrhosis Cirrhosis
179/179 32/33 178/178 33/33 181/182 31/32 179/179 36/36
SVR12(%)
12 Weeks 24 Weeks
LDV/SOF + RBV LDV/SOF + RBVLDV/SOF LDV/SOF

47. Sofo/ledipasvir 12 vs 24 semaines chez lesSofo/ledipasvir 12 vs 24 semaines chez les
patients cirrhotiques G1 en é chec de traitementpatients cirrhotiques G1 en é chec de traitement
par IPpar IP
75/7774/77
LDV/SOF
24 sem.
LDV/SOF + RBV
12 sem.
Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actualisé

48. 100%
20%
10%
Screened
and treated
Cured
All HCV
patients
PEG-IFN/RBV
100%
20%
95% SVR
19%
100%
90%
85%
95% SVR
and improved
screening
Courtesy M. Manns

49. Take Home MessageTake Home Message
• Les facteurs mé taboliques, en particulier leLes facteurs mé taboliques, en particulier le
diabè te de type 2, favorisent la progressiondiabè te de type 2, favorisent la progression
de la fibrose et la survenue du CHC chez lesde la fibrose et la survenue du CHC chez les
patients atteints d’hé patite C.patients atteints d’hé patite C.
• Leur pré sence justifie une surveillanceLeur pré sence justifie une surveillance
rapproché e des patients et doit faire discuterrapproché e des patients et doit faire discuter
l’indication du traitement anti viral (+ leurl’indication du traitement anti viral (+ leur
correction).correction).
• Les donné es cliniques et expé rimentalesLes donné es cliniques et expé rimentales
suggè rent que le VHC est diabè togè ne.suggè rent que le VHC est diabè togè ne.
• Les facteurs mé taboliques n’ont pasLes facteurs mé taboliques n’ont pas
d’influence sur l’efficacité des traitementsd’influence sur l’efficacité des traitements
sans interfé ron.sans interfé ron.