Rudler d uhépatites-mr150115

1. Transplantation rénale, hémodialyse
et hépatites virales
Dr Marika RUDLER
AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Jeudi 15 janvier 2015

2. Données anciennes
VHB: analogues de 2 ème génération
VHC: Interféron obsolète en France
Données disponibles avec anciennes
tri-thérapies

3. Plan
1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez
les patients ayant une IR terminale et les
greffés rénaux
1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en
post-greffe. Mise à jour analogues 2ème
génération
1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en
post-greffe

4. Plan
1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez
les patients ayant une IR terminale et les
greffés rénaux
1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en
post-greffe
1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en
post-greffe

5. Prévalence de l'hépatite B chez les greffés
rénaux
Auteur
Bang
Hanafusa
Mathurin
Année
1995
1998
1999
% AgHBs+
14%
3,2%
24,2%
9,1%
0,6 %
TR<1982
TR>1982
TR> 2000*
N
-
280
834
*Boubchir, JFHOD 2011
Vaccination systématique des dialysés dès 1982
Moindre recours aux transfusions (EPO)
Mesures d’hygiène

6. Prévalence de l'hépatite C chez les patients
ayant une IR terminale
Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004

7. Prévalence de l'hépatite C en France chez les
patients ayant une IR terminale
Baisse prévalence: 7.7%
PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie
Baisse prévalence: 7.7%
PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie
Sauné, Nephrol dial transplant 2011
Ancienneté de la période de dialyse
Amélioration prévention de la transmission

8. Auteur
Conway
Bang
Genesca
Cisterne
Haem
Hanafusa
Mathurin
Boubchir
Année
1992
1995
1995
1996
1996
1998
1999
2011
PCR-VHC+
-
-
64%
-
-
-
-
Ac anti-VHC+
10%*
13%*
46%
24%
29%
29%
26%
2,2%
N
343
-
241
346
339
280
834
1903
Prévalence de l'hépatite C chez les greffés
rénaux
* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération

9. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
• Menaces sur le pronostic rénal

10. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
• Menaces sur le pronostic rénal

11. Impact des hépatites B et C sur la survie
des transplantés rénaux
Non significatifNon significatif
Roth, Kidney Int 1994Roth, Kidney Int 1994
Pol, Lancet 1990Pol, Lancet 1990
Knoll, Am J Kidney Dis 1997Knoll, Am J Kidney Dis 1997
Morales, Transplant Proc 1993Morales, Transplant Proc 1993
Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995
PéjoratifPéjoratif
Legendre, Transplantation 1997Legendre, Transplantation 1997
Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998
Hanafusa, Transplantation 1998Hanafusa, Transplantation 1998
Mathurin, Hepatology 1999Mathurin, Hepatology 1999
Long suivi

12. Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999
Causes de mortalité après transplantation rénale à la
Pitié-Salpêtrière

13. Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du
statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés
Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999

14. Mathurin , Hepatology 1999
Impact des hépatites B et C sur la survie à 10
ans après transplantation rénale
Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression
Hépatite B Hépatite C

15. Impact des hépatites B et C sur la survie et la
survie des greffons: actualisation des données
en 2013
• Méthodes: extraction des données Cristal
(patients inscrits (1995-2012)
• Classement des patients en fonction de leur
statut viral
– VHB, VHC, co-infection, non-infectés
• Analyse de
– Prévalence, survie du patient, survie du greffon,
survie sans dialyse
*Fontaine, AFEF 2013

16. Patients
34276 inscrits
32308 premières greffes
24138 avec statut sérologique connu
94.2% non
infectés
94.2% non
infectés
1.1.75% VHB1.1.75% VHB 3.72% VHC3.72% VHC 0.3% VHB-VHC0.3% VHB-VHC

17. Survie en fonction du statut
virologique

18. Survie du greffon en fonction du
statut virologique

19. Facteurs prédictifs de survie du
patients: analyse multivariée
Variable HR IC 95% p
Ag HBs+ 1.078 0.737-1.578 0.69
AC anti VHC 2.005 1.657-2.428 <10-3
VHB-VHC 2.871 1.490-5.533 0.001
Sexe 1.227 1.163-1.401 <10-3
Age 1.060 1.056-1.065 <10-3
IMC 1.003 0.992-1.014 0.63
Donneur: OH 1.040 0.939-1.151 0.45
Mêmes résultats en ce qui concerne la survie du greffon

20. Conclusions
• Prévalence 2 à 5 fois plus élevée que dans la
population générale
• VHB: pas d’impact à l’ère des analogues de 2ème
génération
• VHC: impact qui persiste
• VHB-BHV: impact le plus péjoratif

21. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
– Cirrhose (+++)
– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,
Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)
– Réactivation virale B
– CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)
– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?

22. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
– Cirrhose (+++)
La fibrose progresse-t-elle + vite chez
les transplantés rénaux ?

23. Fornairon , Transplantation 1996
Progression histologique de l’hépatite B après
transplantation rénale
Aggravation histologique: 85%
Cirrhose 28%

24. Dialyse
n = 50
Tx
n = 60
Total
n = 110
Score < 0.2
NPV (F≤1)
21
0.71
14
0.86
35
0.77
Score > 0.6
PPV (F2-4)
4
0.75
13
0.69
17
0.71
% discordance 28 22 25
Diagnostic
accuracy
72 78 75
Longueur moyenne de la biopsie : 19 ± 7 mm; espaces porte n : 14 ± 7; 50
patients (45%) ≥ F2
Evaluation non invasive de la fibrose :
FibroTest chez les dialysés/greffés
Varaut et al. Transplantation 05

25. Traitement

26. • L’indication du
traitement dépend de
l’état hépatique et du
statut greffé/non greffé
• Tous les traitements
disponibles et actuels
sont utilisables en pré-
et post-greffe
• Discuter de la double
greffe si cirrhose
•Après la greffe, utilisation
d’IFN contre-indiquée
•Discuter double greffe si
cirrhose
Traitement VHB Traitement VHC

27. Traitement de l’hépatite B chez le
greffé rénal et/ou le dialysé
• Traitements déjà obsolètes
–Lamivudine
–Adéfovir
• Traitements actuels
–Entécavir
–Ténofovir
Représentent 90% des
articles publiés à ce
jour
Peu de données

28. Indications et Posologies du traitement
anti-VHB
• AVANT LA GREFFE
• EVALUATION DE L’ATTEINTE
HEPATIQUE
– Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4
ou MEH
– Ne pas traiter un malade en attente de
greffe dès l’inscription si pas d’indication
hépatique car l’attente peut être longue
– Envisager la double greffe si F4
– Posologies adaptées à la clairance de la
créatinine
– Entécavir/Ténofovir
• APRES LA GREFFE
– Réactivations sévères post
greffe
– Traitement PREEMPTIF
Ou Traitement PREVENTIF ?
– Posologies classiques

29. Traitement de l’hépatite B chez le
greffé rénal : Lamivudine
• Ancien traitement de première intention
– 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation
2000)
– Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney
Dis 2001)
– Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique
(Chang, Gastroenterology 1998)
– Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)
Obsolète

30. Bénéfices du traitement anti-viral B
chez les greffés rénaux
Cosconea, J Hepatol 2012
Analyse rétrospective: 42 pts
15 ans après greffe
Analyse rétrospective: 42 pts
15 ans après greffe
Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%)Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%)
Evaluation régulière / PBH ou marqueurs non-
invasifs
Evaluation régulière / PBH ou marqueurs non-
invasifs
Objectifs: Survie et survie du greffon en
comparaison avec une cohorte historique
Objectifs: Survie et survie du greffon en
comparaison avec une cohorte historique

31. Bénéfices du traitement anti-viral
chez les greffés rénaux

32. Bénéfices du traitement anti-viral
chez les greffés rénaux
Survie 5 ans Survie 10 ans Survie greffon 5
ans
Survie greffon 1 0
ans
Mathurin
Ahn
Cosconea
100%

33. • Viro-suppression=93%
• Bonne tolérance
• Aucun décès en rapport avec l’HTP
• 8 décès (CHC)
Bénéfices du traitement anti-viral
chez les greffés rénaux

34. Proposition des auteurs
• Traitement chez tous les greffés AgHBs+
(aggravation fibrose en l’absence de
traitement)
• Attention au CHC: Echo et αFP tous les 6 mois

35. Stratégie thérapeutique de l’hépatite B
pré et post transplantation rénale
• Traitement classique avant la greffe
• Evaluation de l’atteinte hépatique
• Traitement systématique après la greffe
• Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et
post-transplantation
– En pratique: Entécavir/Ténofovir, à adapter sur la
fonction rénale
Discuter au cas par cas de la double greffe chez les
F4

36. Plan
• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les
patients ayant une IR terminale et les greffés
rénaux
• Traitement du VHB en pré-greffe chez
l’hémodialysé et en post-greffe
• Traitement du VHC en pré et en post-greffe

37. Hépatite virale chez un candidat à une transplantation
rénale:
ce qu’il FAUT faire
1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC
doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie
hépatique transjugulaire +++, méthodes non
invasives
2. Envisager transplantation foie+rein si F4
3. Considérer l’interféron comme contre-indiqué
avant ET après la greffe

38. Traitement à l’ère des premières
trithérapies…
• Aucun essai chez des dialysés
• Utilisation bocéprévir (pas d’élimination
rénale) sans adaptation posologique plutôt
que le télaprévir
• Majorer les doses d’EPO
• Expérience Pitié: 2 patients, tolérance
moyenne (anémie); 2 patients SVR 24.
…A oublier!!!
Lemoinne, Annals Int Med 2014

39. Depuis novembre 2014…
Sofosbuvir
Daclatasvir
Siméprévir
Peu de données
Métabolite à élimination rénale
Peu d’élimination rénale
En 2015, Lédipasvir, combinaison
Abbvie

40. Gane, AASLD 2014
Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of
Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment
Sofosbuvir pour patients avec Cl>30mL/min
Principal métabolite (GS-331007) à
élimination rénale
Etude ouverte Sofo (200 mg/j) /riba (200
mg/j) chez des malades IR G1 ou 3, 24
semaines de traitement

41. Gane, AASLD 2014
Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of
Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment
10 patients
7 naïfs
Pas de cirrhose à l’histologie
CV élevée
Il 28B non CC=8
PCR neg à S2=8/10
PCR neg à S4=9/10

42. Gane, AASLD 2014
Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of
Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment

43. Gane, AASLD 2014
Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of
Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment
1 arrêt RBV S8
4 réductions de dose (dose moyenne 136 mg/j)
2/3 augmentation EPO
3 introductions EPO
1 angor instable
Privilégier les bithérapies sans RBV

44. Mogalian, AASLD 2014
The pharmacokinetics of Ledipasvir in HCV-uninfected
subjects with severe renal impairment
Elimination urinaire <1%
N=10
Même PK que des patients sans IRC
Même posologie que chez le non-IRC

45. Expérience de la Pitié
Sofosbuvir/Daclatasvir
Daclatasvir à même posologie
Sofosbuvir: 200 mg/j ou 400 mg après chaque
dialyse

46. Combinaisons Abbvie
• Pas d’études chez les dialysés ni les greffés
rénaux
• Pas d’adaptation posologique chez les
malades avec IR
• Aucune étude chez les malades avec IR et VHC

47. Conclusions VHB
• HBV: maladie facile à traiter chez le greffé
rénal et les patients en dialyse
• AVANT LA GREFFE: Faire le bilan de l’atteinte
hépatique et traiter si indication hépatique
• TRAITER APRES la greffe en systématique
• Discuter au cas par cas de la double greffe
chez des patients F4

48. Conclusion
Evaluation systématique atteinte hépatique
Peu/pas de données avec les DAA
Indications de traitement large
Privilégier les bithérapies sans ribavirine:
Sofo/Simé
Sofo/Dacla
Lédipasvir non dispo sans sofosbuvir
Combinaison Abbvie?
Conclusions VHC