5. 26 janv. 2012
1945-2011: 400,000 Publications
in Cirrhosis or Hepatitis
>1 Publication per 15 minutes in 2011
100 000
75 000
50 000
25 000
0 75-79 80-84 85-89 90-94 95-99
95-04 05-09 10-11
65-69 70-74
45-49 50-54 55-59 60-64
jeudi 26 janvier 2012
6. 26 janv. 2012
Thruth survival of Hepatologists’ conclusions
n=474
Poynard Ann Med 2002, Plos One 2010
jeudi 26 janvier 2012
7. 26 janv. 2012
Epidémiologie et histoire naturelle de l’hépatite virale C
DU 2011
Thierry Poynard
Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière
LiverCenter
jeudi 26 janvier 2012
8. 26 janv. 2012
HCV Infection
A virologic and fibrotic disease
F4
Cancer
jeudi 26 janvier 2012
9. 26 janv. 2012
Tableau noir du cancer
Toutes et tous Tous
jeudi 26 janvier 2012
10. 26 janv. 2012
Tableau noir du cancer
Toutes et tous Tous
jeudi 26 janvier 2012
11. 26 janv. 2012
Tableau noir du cancer
Toutes et tous Tous
jeudi 26 janvier 2012
12. 26 janv. 2012
Plan
• Natures
• Prévalence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
8
jeudi 26 janvier 2012
13. 26 janv. 2012
Différentes natures de l’ Hépatite C
• Historique
• Emotionnelle
• Rationnelle
• Economique
9
jeudi 26 janvier 2012
15. 26 janv. 2012
Case 1: Mlle Koretz-Seef née Optimiste
• 85 ans
• Transfusée âge de 10 ans
• HIV négative
• Pas d’alcool
• Pas de diabète
• A0 F1
11
jeudi 26 janvier 2012
16. 26 janv. 2012
Case 2: Mr Pitié-Salpêtrière
né Pessimiste
• Mort à 40 ans
• Hémophile infecté à l’âge de 30 ans
• HIV positif
• Alcool 60g par jour
• Diabétique
• A3 F4, Carcinome Hépatocellulaire
12
jeudi 26 janvier 2012
17. 26 janv. 2012
Prevalence of extra-hepatic manifestations
60
Fatigue
Arthralgia
45
Paresthesia
Myalgia
Pruritus
Sicca syndrom
30 Hypertension
Diabetes
Raynaud
15 Thyroiditis
Psoriasis
0
HCV n=1614 Control n=412
Cacoub, et al Arthritis Rheum 1999
Poynard, et al J Viral Hepatitis 2001
jeudi 26 janvier 2012
18. 26 janv. 2012
Plan
• Natures
• Prévalence: Monde, France
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
14
jeudi 26 janvier 2012
19. Fibrotic Liver
Disease
F0
F1
F2
F3
F4
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard Lancet 1997
jeudi 26 janvier 2012
20. 26 janv. 2012
Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and
hepatocellular carcinoma (Millions)
No advanced fibrosis Advanced fibrosis
Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
Hepatitis C
Hemochromatosis
0 150 300 450 600
16
jeudi 26 janvier 2012
25. J.F. Perz et al. / Journal of Hepatology 45 (2006) 529–538
a CIRRHOSIS b HEPATOCELLULAR CARCINOMA
AMRO-B/D
SEARO-D
Europe EURO-A
SEARO-B
HBV HBV
AMRO-A HCV AMRO-B/D HCV
EURO-A AMRO-A
SEARO-B AFRO-D/E
EURO-B/C EURO-B/C
AFRO-D/E EMRO-B
EMRO-B EMRO-D
WPRO-A SEARO-D
WPRO-B Chine WPRO-B
EMRO-D WPRO-A
0% 20% 40% 60% 80% 100% 0% 20% 40% 60% 80% 10
Fig. 1. Estimates of the attributable fractions of cirrhosis and hepatocellular carcinoma due to infection with HBV or HCV, by region.
HCC were attributable to HBV and HCV. Regional cohort [106]. Therefore, implementation of this stra
estimates of the alcohol-attributable fractions were also which represents the most effective way of preve
consistent with our estimates. Reported alcohol-attrib- 2006
Perz J Hepatol
chronic HBV infection and related end stage liver
utable fractions were generally high where viral hepati- ease, is far from complete [107,108]. Other key pri
jeudi 26 janvier 2012
26. Poynard et al J Hepatol 2003
4682 patients
180 HIV-HCV
701 Alcohol
812 HBV
382 Hemochromatosis
2313 HCV
93 Steatosis BMI>25
200 PBC
jeudi 26 janvier 2012
56. 26 janv. 2012
Plan
• Natures
• Prévalence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
33
jeudi 26 janvier 2012
57. 26 janv. 2012
Dépistage: Discussion
• IVDU: 70%
• Non transfusés Non IVDU: 28%
• Elargir dépistage
34
jeudi 26 janvier 2012
58. 26 janv. 2012
Risque élevé: Exposition au sang
• Transfusion avant 1991
• Hémophiles transplantés, hémodialysés, gammaglobulines, chimiotherapies
• Injection drogue intra-veineuse
• Personnel de santé avec accidents d’exposition au sang
• Enfants nés mère infectée HCV surtout si coinfection HIV
35
jeudi 26 janvier 2012
59. 26 janv. 2012
Risque modéré: Exposition au sang
• Comportement sexuel à risque
• Infection herpes simplex 2
• Cocaine et paille
• Médical: chirurgie, endoscopie, dents ...
• Para-médical: acupuncture, sclérose...
• Autres: tatouage, piercing, bagarre...
36
jeudi 26 janvier 2012
61. 26 janv. 2012
Plan
• Natures
• Prévalence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
38
jeudi 26 janvier 2012
62. 26 janv. 2012
HCV and Fibrosis: Stellate, Inflammatory and Apoptotic Cells
Feld Hepatology 2006
jeudi 26 janvier 2012
63. 26 janv. 2012
HCV proteins and Fibrosis,
Inflammation, Steatosis, Apoptosis
Shuppan Cell Death Differ 2003
jeudi 26 janvier 2012
64. 26 janv. 2012
Survival of truth in HCV natural history
• 1980-1990: Necrosis biopsy, ALT
• Chronic persistent or active
• 1990-2000: Fibrosis biopsy
• Scheuer, Knodell-Ishak, METAVIR
• 2000-2010: Non invasive markers
• FibroTest, FibroScan…
41
jeudi 26 janvier 2012
65. Fibrotic Liver
Disease
F0
F1
F2
F3
F4
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010
jeudi 26 janvier 2012
66. No sex Fibrotic Liver
No alcohol Disease
No sugar
No fat F0
No drug F1
F2
F3
F4
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010
jeudi 26 janvier 2012
67. HBV vaccination
No sex Fibrotic Liver
No alcohol Disease
No sugar
No fat F0
No drug F1
F2
F3
F4
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010
jeudi 26 janvier 2012
68. HBV vaccination
No sex Fibrotic Liver
No alcohol Disease
No sugar
No fat F0
No drug F1
F2
F3 Screening
Treatment
F4
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010
jeudi 26 janvier 2012
69. HBV vaccination
No sex Fibrotic Liver
No alcohol Disease
No sugar
No fat F0
No drug F1
F2 FibroTest
F3 Screening
Treatment
F4
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010
jeudi 26 janvier 2012
70. 26 janv. 2012
Fibrosis progression estimates : Methods
• Fibrosis estimate:
• « Observed »: 2 biopsies,
• « Estimated »: 1 biopsy,
• Time estimate:
• Between biopsies: short, bias, small sample
• Time of infection to biopsy: variability
• Age at biopsy = age at infection + infection duration
• Type of association between time and fibrosis:
• Linear, exponential…
• Time dependent : hazard function
• Markov transition
43
jeudi 26 janvier 2012
72. 26 janv. 2012
Dynamic Concept: Fibrosis progression rate
Stage Fibrosis
METAVIR Rapid fibroser
4
Intermediate fibroser
3
2
1
Slow fibroser
0
0 10 20 30 40 50
Duration in years
Poynard et al Lancet 1997
jeudi 26 janvier 2012
73. 26 janv. 2012
Stage Fibrosis
METAVIR Male, > 40y, > 50 g alcohol
4
3
2
1 Female, < 40y, < 50 g
0
0 10 20 30 40 50
Duration in years
Poynard et al Lancet 1997
jeudi 26 janvier 2012
74. 2313 patients
31-40
n=348
>50 n=149
41-50 n=211
21-30
n=851
<21 n=754
Poynard T et al. J Hepatol 2001
jeudi 26 janvier 2012
75. 26 janv. 2012
Annual Stage-Specific Transition Probabilities in Individuals with
Chronic Hepatitis C Virus Infection
Fibrosis Stage Estimate Mean (95% CI)
F0-F1 0.109 (0.107, 0.110)
F1-F2 0.068 (0.067, 0.069)
F2-F3 0.113 (0.110, 0.116)
F3-F4 0.125 (0.120, 0.130)
• Thein Hepatology 2008
jeudi 26 janvier 2012
76. Age at infection, Gender, Duration Infection
Gary L. Davis, Miriam J. Alter,
Hashem El-Serag, Thierry Poynard,
Linda W. Jennings, Gastroenterology 2010
jeudi 26 janvier 2012
77. 26 janv. 2012
HCV Cirrhosis prevalence in USA
Davis et al, Gastroenterology 2010
jeudi 26 janvier 2012
80. Fibrosis progression (F2F3F4) according to residency
n=285,986
n=8,450
n=27344
n=2,673
n=8,589
n=1,603
n=7,687
jeudi 26 janvier 2012
81. Fibrosis progression (F4) according to residency
n=285,986
n=8,450
n=27344
n=2,673
n=8,589
n=1,603
n=7,687
jeudi 26 janvier 2012
82. 26 janv. 2012
Factors associated with fibrosis progression in HCV
Sure Not sure Not associated
• Fibrosis stage • Inflammation • Last viral load
• Age (Duration)
• Hemochromatosis hH • Genotype non-3
• Alcohol >50g/d
• Cigarette, Cannabis • Mode of infection
• HIV
• Alcohol >50g/d
• CD4 <200/ml
• Coffee ≤ 3/d
• Male
• HBV
• Necrosis
• Transplantation
• BMI, Steatosis,Diabetes,
• Schistosomiasis
• Genotype 3
Poynard et al Lancet 2003, EASL 2004
jeudi 26 janvier 2012
83. 26 janv. 2012
Meta-analysis: Genotype 3 and fibrosis progression, One biopsy
Probst JVH 2011
jeudi 26 janvier 2012
84. 26 janv. 2012
Expression of liver steatosis in HCV infection and pattern of response to interferon
Liver steatosis in a patient genotype 3 with recurrent hepatitis C after transplantation
Before therapy Response Relapse
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001
jeudi 26 janvier 2012
85. 26 janv. 2012
Effect of HCV Treatment on Steatosis
Genotype Non-3
Before After
80
60
40
20
0
Sustained Responders n=461 Non Responders n=439
Poynard et al Hepatology, 2003
jeudi 26 janvier 2012
86. 26 janv. 2012
Effect of HCV Treatment on Steatosis
Genotype 3
Before After
100
75
50
25
0
Sustained Responders n=113 Non Responders n=21
Poynard et al Hepatology, 2003
jeudi 26 janvier 2012
87. 26 janv. 2012
Effect of HCV Treatment on Steatosis
Genotype 3
Before After
100
Viral Steatosis
75
50
25
0
Sustained Responders n=113 Non Responders n=21
Poynard et al Hepatology, 2003
jeudi 26 janvier 2012
88. 26 janv. 2012
Patients are seen 15 years after Infection
« Qui a fibrosé fibrosera »
« Who had fibrosed will fibrose »
Poynard circa 1990
60
jeudi 26 janvier 2012
89. 26 janv. 2012
Risk of errors : Florilège
• Good estimates with good quality biopsy
• ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression
Ghany Gastroenterology 2003
jeudi 26 janvier 2012
90. 26 janv. 2012
Area of fibrosis estimated by biopsy according to its length (mm) in
subjects scoring METAVIR F0 (no fibrosis) on large surgical section.
Poynard J Hepatol 2012
jeudi 26 janvier 2012
91. 26 janv. 2012
Area of fibrosis estimated by biopsy according to its length (mm) in
subjects scoring METAVIR F0 (no fibrosis) on large surgical section.
Cirrhosis
Advanced fibrosis
Area of fibrosis >5.3%: 16.3% false positives 20mm biopsy for diagnosis of advanced fibrosis
>16.5%: 0.3% false positives 20mm biopsy for diagnosis of cirrhosis.
Poynard J Hepatol 2012
jeudi 26 janvier 2012
92. 26 janv. 2012
Risk of errors : Florilege
• Good estimates with good quality biopsy
• ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression
Ghany Gastroenterology 2003
jeudi 26 janvier 2012
93. Fibrosis progression (F4) according to ALT value
1- <10 IU/L n=3906
2- 10-50 IU/L n=177,660
3- > 50 IU/L n= 160,766
Poynard AASLD 2011
jeudi 26 janvier 2012
94. 26 janv. 2012
Annual cost of Hepatitis C: US $
• No complications 1 610
• Ascites/ Bleeding/ Encephalopathy 10 930
• HCC 43 510
• Transplantation 143 290
Liu PlosOne 2011
65
jeudi 26 janvier 2012
99. FibroTest!
First Line!
Reference Center
FibroScan for!
Confirmation !
Biopsy!
If discordances!
Poynard BMC Gastro 2010
jeudi 26 janvier 2012
100. 26 janv. 2012
Population générale n=7.395 > 40 ans
Facteurs Indépendants (P<0.005) de risque de Fibrose F234 (3%)
présumée par FibroTest
Odds Ratio R2=0.35
Poynard BMC Gastro 2010
67
jeudi 26 janvier 2012
101. 26 janv. 2012
Population générale n=7.395 > 40 ans
Facteurs Indépendants (P<0.005) de risque de Fibrose F234 (3%)
présumée par FibroTest
Odds Ratio R2=0.35
20
15
10
5
0 Male Age Tour Taille Glycémie Alcool CDT HCV
Poynard BMC Gastro 2010
67
jeudi 26 janvier 2012
102. 26 janv. 2012
Population générale n=7.395 > 40 ans
Facteurs Indépendants (P<0.005) de risque de Fibrose F234 (3%)
présumée par FibroTest
Odds Ratio R2=0.35
20
18
15
10
5 4,3
1,12 1,03 1,15 1,8
0 Male Age Tour Taille Glycémie Alcool CDT HCV
Poynard BMC Gastro 2010
67
jeudi 26 janvier 2012
103. 26 janv. 2012
Résumé (1): Histoire naturelle de la fibrose
• Grossière linéarité par décades avec une accélération progressive après 40
ans
• Confirmation
• du rôle majeur de l ’âge
• de l’alcool > 50 g
• de l’insulino-résistance (diabète, surpoids, stéatose)
• HIV
• Absence d ’association
• Mode de contamination, génotype non-3, dernière charge virale
68
jeudi 26 janvier 2012
104. 26 janv. 2012
Résumé (2): Mortalité
• Tueur lent et silencieux
• Deux sujets contaminés sur trois exposés à un risque majeur
69
jeudi 26 janvier 2012
105. 26 janv. 2012
Résumé (3): Hépatite C en France
• 220.000 contaminés
• 4.000 morts / an (en augmentation)
• 50 % détectés
• 25 % traités
• Le traitement guérit plus de 70% des sujets et freine la progression de la
maladie chez les autres
70
jeudi 26 janvier 2012
106. 26 janv. 2012
Conclusion:
Dépister plus
jeudi 26 janvier 2012
