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Placebo

  1. 1. Placebo: ein überholter Begriff im biopsychosozialen Modell Placebo: an Antiquated Term within the Biopsychosocial Model Autor S. Schiller Institut Bethesda-Spital Basel Schlüsselwçrter l" Placebo l" Placeboeffekt l" Physiotherapie l" biopsychosozial Key words l" placebo l" placebo effect l" physiotherapy l" biopsychosocial eingereicht 8.11.2007 akzeptiert 25.3.2008 Bibliografie DOI 10.1055/s-2008-1027752 Manuelle Therapie 2008; 12: 171–177 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 1433-2671 Korrespondenzadresse Stefan Schiller Hirzbodenweg 47 4052 Basel, Schweiz schiller.stefan@googlemail.com Einleitung ! Mehr als jeder andere Aspekt der Medizin ist das Thema Placebo von einem Geheimnis umgeben [16, 46]. Unter Wissenschaftlern und praktizie- renden ¾rzten lçst es großes Unbehagen aus [46, 47]. Abgesehen von historischen Gründen gibt es laut Wall [46, 47] 4 Erklärungen für die Unbe- liebtheit des Themas. Eine Erklärung ist das lästige und kostspielige Ar- tefakt von Placebos in klinischen Untersuchun- gen. Placebobehandlungen sind wahrscheinlich die am besten untersuchten medizinischen Inter- ventionen, da der derzeitige Goldstandard klini- scher Untersuchungen darin besteht, die Effekti- vität einer Therapie durch den Vergleich mit einer Placebobehandlung zu testen, die die akti- ve Behandlung in jeder Hinsicht nachahmt [15]. Der grçßte Teil der Fachliteratur zu Placebos be- zieht sich auf Befunde aus solchen Studien. Dabei wird jedoch oft übersehen, dass diese Untersu- chungen durchgeführt wurden, um die Effektivi- tät von Medikamenten zu testen, und die Place- boforschung lediglich ein Nebenprodukt ist. Im Nachhinein aus solchen Untersuchungen gezo- gene Schlussfolgerungen über die Effektivität von Placebos kçnnen leicht falsch interpretiert werden [18, 43]. Vor Kurzem verçffentlichte kritische Reviews der Fachliteratur über Placebos zeigten, dass viele der immer noch häufig zitierten Untersuchungen substanzielle methodologische Fehler aufweisen [28, 29]. Die neuen Metaanalysen zerstçren alt- hergebrachte Mythen wie die oft zitierte Regel des 30%-Placeboeffekts und schreiben Placebo- behandlungen eine wesentlich geringere oder sogar gar keine Effektivität zu [28, 29]. Während der letzten 15 Jahre nahm das Interesse am Pla- ceboeffekt stark zu, was teilweise auf diese neu- en Befunde zurückzuführen ist [19, 29, 40]. Der zweite von Wall [46, 47] angeführte Grund für das von der Placeboreaktion ausgelçste Unbe- hagen ist das Infragestellen der eigenen geistigen Gesundheit, wenn ein Placeboeffekt der Realität Zusammenfassung ! In der medizinischen Gesellschaft existieren vie- le Mythen zum Thema Placebo, und die zugrunde liegenden Mechanismen sind nach wie vor kaum bekannt. Im Gegensatz zu klinischen Untersu- chungen, bei denen Placebos eine wichtige Rolle spielen, ist es in der klinischen Praxis bei multi- dimensionalen Behandlungen wie der Physiothe- rapie unmçglich, eindeutig zu identifizieren und zu quantifizieren, welchen Anteil ein Placeboef- fekt an der Behandlungseffektivität hat. Um ihre Therapien so effektiv wie mçglich zu machen, sollten Physiotherapeuten jedoch auch die Be- funde der Placeboforschung berücksichtigen. Ne- ben anderen Vorschlägen betont diese Forschung die Bedeutung einer positiven und produktiven Beziehung zwischen Patient und Kliniker. Abstract ! Many myths exist around the topic placebo within the medical society and its underlying mechan- isms are still poorly understood. Contrary to clini- cal trials in which placebos play a vital role it is im- possible to clearly identify the placebo effect’s contribution to treatment efficacy in clinical prac- tice using multidimensional treatment such as physiotherapy. In order to maximise the effect of their treatments, physiotherapists should how- ever consider the findings of placebo research. Along with other suggestions this research reinfor- ces the importance of creating a positive, produc- tive relationship between patient and clinician. Schiller S. Placebo in der… Manuelle Therapie 2008; 12: 171–177 Fachwissen: Placebo 171 Heruntergeladenvon:FHCampusWien.Urheberrechtlichgeschützt.
  2. 2. und der Verlässlichkeit unserer Sinne zu widersprechen scheint. Tatsächlich brachten kürzlich durchgeführte placebospezifische Untersuchungen interessante neue Informationen hervor, die nicht nur das Wissen über den Placeboeffekt an sich erweiter- ten, sondern auch erneut die erstaunliche Komplexität der Inter- aktion zwischen Kçrper und Geist deutlich machten [9, 15, 19]. Diese neuen Studien machten auch vom Offen/verdeckt-Paradig- ma Gebrauch, das die Ansichten über die zukünftige medizini- sche Forschung veränderte [9, 15, 19]. Angesichts der Tatsache, dass Placebos ein integraler Bestand- teil der heutigen evidenzbasierten Praxis sind, sollte man an- nehmen, dass allgemein anerkannt wird, dass Placeboeffekte bei jeder medizinischen Intervention auftreten kçnnen [11, 45]. Viele Kliniker betrachten jedoch schon die bloße Erwähnung des Begriffs im Zusammenhang mit der von ihnen befürworte- ten Therapiemethode als Beleidigung. Dieses implizite Infrage- stellen der Logik einer bestimmten Behandlung und ihre Asso- ziation mit Quacksalberei sind die 2 letzten von Wall [46, 47] angeführten Gründe für das Unbehagen in Bezug auf die Place- boreaktion. Aber warum reagieren Kliniker auf diese Weise? Wenn allge- mein akzeptiert ist, dass sich die Effektivität einer Behandlung aus dem „wirklichen“ und dem Placeboeffekt zusammensetzt [32], warum sollte dann ein nachgewiesener hçherer Anteil des Placeboeffekts die Qualität der Intervention insgesamt schmä- lern? Sie ist mçglicherweise trotzdem die hilfreichste Behand- lungsoption, und das sollte schließlich der ausschlaggebende Faktor sein. Unter Berücksichtigung aller wissenschaftlichen und ethischen Dilemmas ist die Antwort jedoch nicht annä- hernd so einfach wie zuvor dargestellt. Wie bereits erwähnt, stellt das Nachdenken über die dem Placeboeffekt zugrunde lie- genden Faktoren – vor allem im Licht der neu entstehenden Evi- denz nicht nur aus der medizinischen, sondern auch aus ande- ren Bereichen der wissenschaftlichen Forschung – die eigenen grundsätzlichen Überzeugungen und die Paradigmen der Reali- tät und des Bewusstseins infrage [46, 47]. Auch wenn die vorliegende Arbeit nicht die Absicht verfolgt, den Leser „[…] so tief in den Kaninchenbau der Rätselhaftigkeit“ [3] zu führen, diskutiert sie doch einige Definitionen und My- then über Placebo. Darüber hinaus werden einige der psycholo- gischen und neurobiologischen Mechanismen des Placeboef- fekts erklärt und seine Rolle in der Physiotherapie sowie das biopsychosoziale medizinische Model beschrieben. Abschlie- ßend erfolgen Vorschlägen für spezifische Placeboprozeduren zur Verbesserung der Therapieergebnisse und eine Diskussion des den Placeboeffekt umgebenden ethischen Dilemmas. Der Artikel basiert auf der durch Abfrage der Internetdatenban- ken Medline, Cochrane, PEDro und Cinahl sowie eine Handsuche in der UniSA Library und der Barr Smith Library in Adelaide/ Australien ausfindig gemachten Fachliteratur. Es wurden unter- schiedliche Sichtweisen des kontroversen Themas aufgenom- men. Da die Literatursuche jedoch nicht systematisch stattfand, wurden auch persçnliche Meinungsäußerungen berücksichtigt. Die Arbeit soll zum Nachdenken anregen und hoffentlich als Grundlage für weitere Diskussionen dienen. Definitionen von Placebo ! Zahlreiche Quellen geben an, das lateinische Wort placebo be- deute auf deutsch ich werde erfreuen und sei von placebit abge- leitet, das sich mit es wird erfreuen übersetzen lässt [11, 23]. Wall [46] argumentiert hingegen, es handle sich um eine An- spielung auf den Psalm 116:9 (Placebo Domino in regione vivor- um bzw. so gehe ich meinen Weg vor dem Herrn im Land der Lebenden), der 1. Zeile der Totenvesper. In diesem Zusammen- hang entwickelte sich die negative Konnotation des Wortes, da die Verwandten der Toten gezwungen wurden, die Mçnche für das Vespersingen zu bezahlen. Im 16. Jahrhundert wurden mit dem Begriff Unzuverlässigkeit und Schwindel assoziiert [40]. Das medizinische Placebophänomen wurde bereits im frühen 17. Jahrhundert beschrieben [47]. Der Ausdruck Placebo diente seit dem 18. Jahrhundert zur Beschreibung einer Pseudomedi- zin und wurde 1785 erstmals in einem medizinischen Wçrter- buch definiert [41, 42]. Die Definition im Oxford Concise Medi- cal Dictionary lautet folgendermaßen: „Placebo, n. Eine Medizin, die wirkungslos ist, aber dazu beitra- gen kann, eine Kondition zu verbessern, weil der Patient an ihre Kraft glaubt. Neue Medikamente werden in klinischen Untersu- chungen mit Hilfe von Placebos getestet: Die Wirkung des Me- dikaments wird mit der Placeboreaktion verglichen, die auch dann auftritt, wenn das Placebo keinerlei pharmakologisch ak- tive Substanzen enthält“ [37]. Vor allem aus der Perspektive von Physiotherapeuten ist dies offensichtlich eine unzulängliche Definition, da sie nur Medi- zin, Medikamente und pharmakologisch aktive Substanzen be- rücksichtigt. Darüber hinaus ist sie unzureichend, weil sie den Placeboeffekt nur hinsichtlich placebokontrollierter Untersu- chungen beschreibt und nicht definiert, welche Rolle Placebo- effekte bei alltäglichen Behandlungen spielen. Eine brauchbare Definition muss alle Arten von medizinischen Interventionen und klinischen Settings einschließen. Die Definition von Placebo und Placeboeffekten war jedoch im- mer schon Gegenstand heftiger Kontroversen, und bis heute gibt es keine formale Definition, der alle Kliniker und Wissenschaft- ler zustimmen kçnnen [28, 29, 45]. Gøtzsche [20] kam sogar zu dem Schluss, dass eine Definition des gegenwärtig verwendeten Placebokonzepts inhärente Widersprüche aufweist und nicht auf eine logisch konsistente Weise erreicht werden kann. Die grçßte Schwierigkeit besteht darin, die schmale Trennlinie zwischen dem Placeboeffekt und den Wirkungen zusätzlicher, sekundärer Behandlungskomponenten zu definieren. Sekundä- re Komponenten sind z.B. der allgemeine Mobilisationseffekt, der dadurch entsteht, dass der Patient den Weg zum Behand- lungsort irgendwie zurücklegen muss, der psychosoziale Effekt der Interaktion von Patient und Kliniker, die nozizeptiven Sti- muli des Einstichs bei Injektionen oder die Erhçhung der loka- len Blutzirkulation bei passiven Gelenkmobilisationen. Insbe- sondere im Bereich der Physiotherapie ist die Behandlung oft multidimensional, und bei genauerer Betrachtung lassen sich meist mehrere dieser sekundären Komponenten identifizieren und von den spezifischen primären Interventionseffekten ab- grenzen [20]. Eine Ultraschallbehandlung beinhaltet immer auch die zusätzliche Wirkung des Gels, die massageartige Wir- kung der Sonde und offensichtlich den großen Einfluss der In- teraktion von Patient und Kliniker während des Behandlungs- rituals. Viele Forschungsergebnisse aus jüngerer Zeit machen das Gan- ze noch komplizierter. Während sich immer mehr Wissen über die komplexen Prozesse der Gehirnaktivität bei Reaktionen auf Placebobehandlungen anhäuft, wird die Trennlinie zwischen dem Placeboeffekt und den vielen anderen psychologischen und neurobiologischen Prozessen immer unklarer [19]. Ange- sichts dieser Probleme wurde vorgeschlagen, den Ausdruck Pla- Schiller S. Placebo in der… Manuelle Therapie 2008; 12: 171–177 Fachwissen: Placebo172 Heruntergeladenvon:FHCampusWien.Urheberrechtlichgeschützt.
  3. 3. ceboeffekt nicht mehr zu verwenden und stattdessen spezifisch zu beschreiben, auf welche der verschiedenen Behandlungs- komponenten man sich bezieht [12, 27, 44]. Außerdem wurde vorgeschlagen, eine Intervention in spezifische und unspezifi- sche Effekte [29, 41] oder in charakteristische und zufällige Fak- toren zu unterteilen [21]. Diese Begriffe sind jedoch nicht breit akzeptiert, da sie sich kaum verallgemeinern lassen und teil- weise selbst widersprechen [20, 29, 30, 38]. In der aktuellen Fachliteratur zur pharmakologischen Forschung wird Placeboeffekt oft gleichbedeutend mit psychosozialer Kom- ponente verwendet [15]. Auch diese Verwendung kann jedoch nicht verallgemeinert werden, da die Interpretation jede Psycho- therapie als Placebobehandlung betrachten müsste [45]. Das Fehlen exakter Definitionen ist einer der Hauptgründe für die widersprüchlichen Ergebnisse der Placeboforschung. Beim wissenschaftlichen Vergleich von realen, Placebo- und Kon- trollgruppen muss der Einfluss jeder Komponente auf die Be- handlungswirkung sorgfältig berücksichtigt werden, um sinn- volle Resultate zu erzielen [28, 43]. Andererseits sind diese genauen Differenzierungen sehr hypo- thetisch, wenn es um den Placeboeffekt eines klinischen Set- tings geht. Selbst bei Untersuchungen unter Laborbedingungen lassen sich die zusätzlichen Behandlungseffekte nicht vollstän- dig eliminieren, und bei alltäglichen klinischen Behandlungen sind ihre Präsenz und ihr Einfluss auf das Patientenergebnis sehr viel grçßer [47]. Dies spiegelt sich in Teilen der Fachlite- ratur und auch in allgemeinen Interpretationen wider, die den Ausdruck Placeboeffekt“ in einem umfassenderen Sinn verwen- den [12, 19]. Ein weiterer oft im Zusammenhang mit dem Placeboeffekt ge- brauchter Ausdruck ist Noceboeffekt, abgeleitet vom lateini- schen ich werde schaden [47]. Im Unterschied zum Placeboef- fekt, der sich im Allgemeinen auf wünschenswerte Ergebnisse bezieht, beschreibt der Noceboeffekt die negativen Auswirkun- gen placeboähnlicher Mechanismen. Gewçhnlich beschreibt er generische Ereignisse, wie z.B. eine Erkrankung, die nur da- durch entsteht, dass jemand erwartet oder davon überzeugt ist, dass etwas Negatives passieren wird. Ein extremes Beispiel dafür wäre der Voodoo-Tod [22]. Es gibt jedoch auch inhärente Definitionsschwierigkeiten. Wenn z.B. der Noceboeffekt ein Resultat einer Placebobehandlung ist, würde diese Behandlung sicherlich nicht als Nocebobehandlung bezeichnet. Außerdem kann eine Placebobehandlung gleichzei- tig zu Placebo- und Noceboeffekten führen. Ob ein spezifisches Ergebnis als positiv oder negativ bewertet wird, hängt auch von der individuellen Betrachtungsweise ab [45]. Aus diesen Grün- den werden hier alle von placeboähnlichen Mechanismen her- vorgerufenen Effekte als Placeboeffekte bezeichnet. Abschließend muss gesagt werden, dass es trotz der gründli- chen Literatursuche nicht mçglich war, zufriedenstellende De- finitionen für Placebo und Placeboeffekt im Zusammenhang mit Physiotherapie zu finden bzw. zu formulieren. Vorherrschende Mythen über den Placeboeffekt ! Auch innerhalb der Berufsgruppen halten sich hartnäckig viele Gerüchte über den Placeboeffekt [32, 43, 46, 47]. Das wahr- scheinlich verbreitetste Gerücht betrifft das Wirkungsausmaß einer Placebobehandlung. Oft wird ein Wirkungsgrad von 30% zitiert [29, 46]. Interessanterweise wird gleichzeitig angenom- men, dass der mçglicherweise positiv auf eine Placebobe- handlung ansprechende Prozentsatz ebenfalls 30% beträgt. Diese Annahme erzeugt einen weiteren Mythos [40, 43]. Das Ein-Drittel-Gerücht geht auf die oft zitierte bahnbrechende Arbeit The Powerful Placebo von Beecher aus dem Jahr 1955 zurück [4, 29, 46]. Eine Metaanalyse von 15 Untersuchungen ergab, dass die Menge an positiven Effekten, die laut Beecher [4] dem Placebophänomen zugeschrieben werden konnten, durchschnittlich 35,2% betrug. Die eingeschlossenen Untersu- chungen variierten jedoch zwischen 21% und 58% und wichen somit teilweise erheblich vom Durchschnittswert ab [4]. In der Fachliteratur über Placebos reichen die Schätzungen des Prozentsatzes von potenziell geeigneten Placebopatienten von 0-100% [46, 47]. Kienle und Kiene [29] führten ein Review der von Beecher [4] berücksichtigten Studien durch und kamen zu dem Schluss, dass keiner der beschriebenen Effekte tatsächlich als echter Nachweis für einen Placeboeffekt gelten kann. Sie identifizier- ten ein breites Spektrum an Faktoren, die den falschen Eindruck eines Placeboeffekts erzeugen kçnnen, darunter statistische Gründe, spontane Symptombesserung, zusätzliche Behandlun- gen, fehlerhafte Zitate und Bias der Patienten. Da in den be- rücksichtigten Studien die Placebogruppen nur mit ihren eige- nen Ausgangswerten und nicht mit Kontrollgruppen verglichen wurden, war es nicht mçglich, potenzielle Placeboeffekte von diesen anderen Faktoren zu unterscheiden [28, 29, 34, 43]. Hróbjartsson und Gøtzsche [28] fanden heraus, dass die genaue Messung und Differenzierung dieser Aspekte selbst bei 3-armi- gen RCTs mit realen, Placebo- und Kontrollgruppen eine große Herausforderung darstellen. Sie führten einen systematischen Cochrane Review durch, in dem sie von 182 Untersuchungen die Placebogruppen mit den Kontrollruppen verglichen und eine Metaanalyse von 156 Untersuchungen vornahmen. Die Au- toren kamen zu der Schlussfolgerung, dass es im Allgemeinen keine Evidenz für die Annahme eines klinisch bedeutsamen Pla- ceboeffekts gibt. Sie fanden moderate Evidenz auf eine gewisse Wirkung von Placebobehandlungen in Bezug auf von den Pa- tienten berichtete kontinuierliche Outcomes wie Schmerz, aber es war unklar, ob dieser mçgliche Placeboffekt auf berichtete oder andere Bias zurückzuführen war [28]. Eine wichtige Fest- stellung ist, dass die neuen Befunde die Existenz eines Placebo- effekts nicht grundsätzlich ausschließen, aber das powerful pla- cebo scheint nicht so powerful zu sein wie angenommen. Ein anderer weit verbreiteter Mythos ist, dass Placeboeffekte ausschließlich subjektiver Natur sind, d.h. sie verändern nur funktionelle, aber keine organischen Stçrungen [32]. Es wurde sogar vorgeschlagen, eine positive Placeboreaktion kçnnte dazu dienen festzustellen, ob Menschen etwas vortäuschen oder an „somatischen Halluzinationen“ leiden [47]. Offensichtlich ist dies nicht der Fall, da viele Studien [32] nachweisen konnten, dass Placebos durchaus objektive biologische Wirkungen haben kçnnen. So verbessern Placebobehandlungen potenziell die mo- torische Funktion von Parkinson-Patienten, reduzieren die Grç- ße von Zwçlffingerdarmgeschwüren, senken den Blutdruck oder verändern die Frequenz von Magenkontraktionen [32]. Placebos kçnnen sogar Effekte hervorrufen, derer sich die Pa- tienten überhaupt nicht bewusst sind [7]. In einer Untersu- chung wurde Patienten, die zuvor Injektionen mit dem Narko- tikum Buprenophin erhalten hatten, anschließend ein Placebo injiziert [7]. Wie erwartet, berichteten die Patienten von einer Schmerzreduzierung. Diese analgetische Placeboreaktion war in Stärke und Dauer mit der Reaktion auf das echte Medika- ment vergleichbar, was eine typische Eigenschaft eines positi- Schiller S. Placebo in der… Manuelle Therapie 2008; 12: 171–177 Fachwissen: Placebo 173 Heruntergeladenvon:FHCampusWien.Urheberrechtlichgeschützt.
  4. 4. ven Placeboeffekts ist. Neben den Schmerzen wurde jedoch auch die Atemrate der Patienten ohne ihr Wissen gemessen. Interessanterweise führten sowohl die Buprenophin- als auch die Placebo-Injektionen zu einer Verminderung der Atemrate, obwohl das mçgliche Auftreten dieses Effekts den Patienten gegenüber mit keinem Wort erwähnt worden war [32, 47]. Einige der erstaunlichsten einer Placebobehandlung zugeschrie- benen biologischen Veränderungen wurden in 2 doppelt-blin- den randomisierten kontrollierten Studien nachgewiesen [24, 25]. Ihre Absicht bestand darin, die Effekte von Ultraschall und Placebo-Ultraschall bei Patienten nachzuweisen, denen ein Ba- ckenzahn gezogen worden war. Nach einer Intervention mit vor- getäuschtem Ultraschall maßen die Untersucher nicht nur eine signifikante Verringerung der Schmerzen, sondern auch der Ge- sichtsschwellungen und Konzentration von C-reaktivem Protein im Blut. Diese Resultate unterschieden sich signifikant von de- nen einer Kontrollgruppe ohne Intervention. Aufgrund des Stu- diendesigns kann der mçgliche Einfluss des Massageeffekts durch die Sonde ausgeschlossen werden [24, 25]. Beide Untersuchungen [24, 25] wurden im systematischen Cochrane Review von Hróbjartsson und Gøtzsche [28] berück- sichtigt, bei dem sie einige der stärksten Befunde aller berück- sichtigten Untersuchungen erreichten. Da sich die Ergebnisse jedoch derartig auffällig von denen anderer berücksichtigter Studien unterscheiden, sind die Autoren skeptisch und „[…] finden es wichtig herauszufinden, ob andere Studien diese Re- sultate wiederholen kçnnen“ [28]. Gemäß einem weiteren hartnäckigen Gerücht stellt eine po- sitive Reaktion auf eine analgetische Placebobehandlung ei- nen Beweis dafür dar, dass der Patient lediglich an „imaginä- ren Schmerzen“ leidet [32, 40]. Das moderne Verständnis der Schmerzwissenschaft kennt keine imaginären Schmer- zen. „Jeder Schmerz ist real“ [13]. In diesem Zusammenhang ist es hilfreich, sich daran zu erinnern, dass sich sogar ima- ginierte Prozesse als objektiv und real erweisen, wenn sie durch einen PET-Scan analysiert werden. Die elektrische Ak- tivität des visuellen Kortex ist dieselbe, unabhängig davon, ob jemand einen bestimmten Gegenstand tatsächlich sieht oder ob er sich dies lediglich vorstellt [32]. Aus der Perspek- tive eines einzelnen individuellen menschlichen Gehirns gibt es so etwas wie Einbildung überhaupt nicht. Mechanismen der Placeboreaktion ! In der Fachliteratur finden sich Hypothesen über viele verschie- dene Mechanismen der Placeboreaktion [19, 26, 30, 40–42, 47], die meistens in psychologische und neurobiologische Mecha- nismen unterteilt werden. Immer mehr aktuelle Forschungser- gebnisse machen jedoch deutlich, wie komplex die Interaktion von Kçrper und Geist ist; daher überlappen sich die beiden Be- reiche immer mehr, und es wird schwieriger, sie voneinander abzugrenzen. Der grçßte Teil der entsprechenden Studien be- zieht sich auf analgetische Reaktionen [19], aber in den letzten Jahren führte auch die Untersuchung placeboinduzierter moto- rischer Verbesserungen bei Parkinson-Patienten zu umfangrei- chen neuen Erkenntnissen [15, 31]. Psychologische Mechanismen Die wichtigsten mit der Placeboreaktion assoziierten psycho- logischen Mechanismen sind das Konditionierungsmodell und das Erwartungsmodell. Während sie früher als separate Me- chanismen galten, wird heute davon ausgegangen, dass meis- tens beide an der Placeboreaktion beteiligt sind [19]. Konditionierung basiert auf dem klassischen Konditionierungs- modell von Pawlows Hunden. Der Konditionierungsprozess be- schreibt die Assoziation eines ursprünglich neutralen mit einem unkonditionierten Stimulus, der eine unkonditionierte Reaktion hervorruft. Der neutrale wird dann zu einem konditionierten Stimulus, der eine konditionierte Reaktion hervorrufen kann, die die unkonditionierte Reaktion nachahmt oder ihr sehr stark ähnelt. In einem medizinischen Setting kçnnten der unkondi- tionierte Stimulus und die unkonditionierte Reaktion der aktive Wirkstoff und die angemessene Reaktion darauf sein. Die Um- gebung und das Behandlungsritual repräsentieren den zu die- sem bestimmten Wirkstoff gehçrenden konditionierten Stimu- lus. Dementsprechend wird eine mit diesem konditionierten Stimulus assoziierte Placebobehandlung eine konditionierte Re- aktion – den Placeboeffekt – hervorrufen [1, 45]. Ein Beispiel für eine unverfälschte konditionierte Placeboreak- tion stellt das oben im Zusammenhang mit der von Benedetti [7] durchgeführten Untersuchung dar. Die Abnahme der Atem- rate nach einer Placeboinjektion, der eine Konditionierung auf Buprenophin vorausgegangen war, verdeutlicht Konditionie- rung als Form des unbewussten Lernens [45]. Andererseits führt bewusstes Lernen während des Konditionierungsprozes- ses zu einer Erwartungshaltung. Diese kann jedoch auch durch viele andere Arten des Lernens und kognitive Prozesse verän- dert werden, z.B. durch verbale Information über eine be- stimmte Behandlung [39]. Eine von Benedetti et al. [9] durchgeführte Studie zeigte, dass durch verbale Information hervorgerufene Erwartungen die Placeboreaktionen in Bezug auf Schmerz und motorische Leis- tungsfähigkeit, jedoch nicht die Hormonsekretion beeinflussen kçnnen. Dies untermauert die Ergebnisse verschiedener Un- tersuchungen, dass die Konditionierung die Placeboreaktionen bei unbewussten physiologischen Funktionen aufhebt, wohin- gegen bewusste physiologische Prozesse von der Erwartungs- haltung aufgehoben und nur indirekt vom Konditionierungs- prozess beeinflusst werden (l Abb. 1; [2, 35]). klassische Konditionierungs- verfahren unbewusste Prozesse (Hormonsekretion) andere Lernquellen (z.B. verbale Information, vergleichbare Erfahrungen) kein Effekt bewusste Prozesse (Schmerz, motorische Leistungen) Konditionierung (unbewusstes Lernen) bewusstes Erwartungs- lernen Abb. 1 Effekte von Konditionierung und Erwar- tungshaltung während der Placeboreaktion (modi- fiziert nach [9, 45]). Schiller S. Placebo in der… Manuelle Therapie 2008; 12: 171–177 Fachwissen: Placebo174 Heruntergeladenvon:FHCampusWien.Urheberrechtlichgeschützt.
  5. 5. Neurobiologische Mechanismen Der am besten erforschte neurobiologische Mechanismus des Placeboeffekts ist der Einfluss endogener Opioide [19]. An der Placeboanalgesie ist oft der opioidmediierte Schmerzkreislauf beteiligt [18, 40]. Dies zeigten erstmals Levine et al. [33] in den späten 1970er-Jahren, indem die Verabreichung des Opioidanta- gonisten Nalaxon manche analgetische Placeboreaktionen um- kehrte. Seitdem stellten weitere Studien fest, dass die opioidin- duzierte Placeboreaktion auf sehr spezifische Kçrperregionen gelenkt werden kann, was auf eine topografische Beziehung zwi- schen Erwartungen und dem opioiden System hindeutet, z.B. die periaquäduktale graue Masse [7, 35]. Es gibt jedoch auch Hin- weise auf die wichtige Rolle endogener Opioide bei Konditionie- rungsprozessen und unbewussten physiologischen Placeboreak- tionen [6, 15]. Die Anwendung des Offen/verdeckt-Paradigmas bei der Durch- führung klinischer Untersuchungen verbesserte signifikant das Verständnis des endogenen Opioidsystems und seiner ent- scheidenden Rolle für den Placeboeffekt. Das Paradigma stellt eine Alternative zu placebokontrollierten klinischen Untersu- chungen dar. Bei diesem Studiendesign wissen zwar alle Betei- ligten, dass eine Therapie verabreicht wird, aber keiner kennt den Zeitpunkt. Eine retrospektive Analyse der Follow-up-Mes- sungen liefert Informationen über die Effektivität der Interven- tion. Bei einer normalen placebokontrollierten klinischen Untersu- chung ist die Injektion des Cholecystokinin-Antagonisten Pro- glumid erwiesenermaßen [15] effektiver als ein Placebo, das wiederum effektiver ist als gar keine Intervention. Dieses Er- gebnis auf traditionelle Weise durchgeführter Untersuchungen deutet darauf hin, dass Proglumid ein effektives Schmerzmittel ist. Diese Annahme stellte sich jedoch als falsch heraus [15], in- dem verdeckte Proglumid-Injektionen vçllig ineffektiv waren. Da Cholecystokinin ein Opioidantagonist ist, verstärkt Proglu- mid indirekt die Wirkung der endogenen Opioidsysteme und erhçht daher den Placeboeffekt. Proglumid kann nur dann eine Schmerzreduzierung hervorrufen, wenn es mit einer Placebore- aktion assoziiert wird, da es keine Wirkung auf die Schmerzlei- tungsbahnen, sondern vielmehr auf die Erwartungsleitungs- bahnen hat [15] (l Abb. 2). Diese und ähnliche Befunde aus jüngerer Zeit werfen die Fra- ge auf, ob nicht viele der Medikamente, die mçglicherweise die nozizeptiven Leitungsbahnen beeinflussen, in Wirklichkeit ihre Wirkung dadurch erzielen, dass sie mit den Erwartungs- bahnen interferieren. Diese Befunde stellen auch die Validität vieler Forschungsergebnisse der Vergangenheit infrage. Um das Verständnis des Placeboeffekts und des endogenen opioi- den Systems zu verbessern und den Behandlungsnutzen zu maximieren, sind mehr Untersuchungen nach dem Offen-ver- deckt-Paradigma erforderlich [5, 15]. Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass neben den endogenen Opioiden auch bislang wenig erforschte nicht opioide Mecha- nismen an Placeboreaktionen beteiligt sind [19, 40]. Kortikale Plastizität ist ein weiterer kaum verstandener Bereich, der mçg- licherweise viele Placeboeffekte beeinflusst [32]. Placebo und seine Rolle in der Physiotherapie und im biopsychosozialen Modell ! Aus den zuvor diskutierten Gründen ist es schwierig, das Kon- zept des Begriffs Placebo auf die klinische Physiotherapie zu erweitern. Bei multidimensionalen Interventionen wie einer physiotherapeutischen Behandlung hängt das Ergebnis im Ge- gensatz zu pharmakologischen Interventionen sehr viel stär- ker vom Behandlungsritual als von einer einzigen spezifischen Komponente dieser Intervention ab. Dies macht es unmçglich, einen bestimmten Teil der Behandlungswirkung als Placebo- effekt zu identifizieren. Als Argument für diese Sichtweise kann auch das von Engel [17] vorgeschlagene biopsychosoziale Modell herangezogen werden. Dieses Paradigma betrachtet den Patienten als ein dynamisches, SchmerzlinderungSchmerzlinderung CCK-AntagonistPlacebo keine Behandlung falsche Interpretation 0 –1 –2 –3 0 –1 –2 –3 von oben nach unten von unten nach oben Erwartungs- leitungsbahnen Schmerz- leitungsbahnen von oben nach unten von unten nach oben Erwartungs- leitungsbahnen Schmerz- leitungsbahnen Placebo CCK- Antagonist Placebo CCK- Antagonist Schmerz Schmerz versteckter CCK-Antagonist richtige Interpretation + – a b Abb. 2 a, b Demonstration der potenziellen Limitierungen placebokon- trollierter Untersuchungen zur Erforschung der therapeutischen Effekte des CCK-Antagonisten Proglumid (aus: [15]). Schiller S. Placebo in der… Manuelle Therapie 2008; 12: 171–177 Fachwissen: Placebo 175 Heruntergeladenvon:FHCampusWien.Urheberrechtlichgeschützt.
  6. 6. interaktives Konglomerat aus Bewusstsein, Kçrper und sozialem Umfeld. Laut Engel müssen Kliniker sämtliche biologischen, psy- chologischen, sozialen und kulturellen Faktoren berücksichtigen, um eine Krankheit oder eine Verletzung adäquat behandeln zu kçnnen [10, 17]. Daher gelten im biopsychosozialen Modell alle Behandlungskomponenten als „spezifisch“, was zur Folge hat, dass sich kein Placeboeffekt identifizieren lässt. Dies bedeutet jedoch nicht, dass die Ergebnisse der Placebo- forschung kein wertvolles Wissen und Implikationen für die klinische physiotherapeutische Praxis beisteuern. Tatsächlich betonen die neuen Erkenntnisse über die Fähigkeit von Erwar- tungen, die Neurobiologie des Patienten zu modulieren, die Komplexität und die Kreiskausalität klinischer Phänomene. Sogar noch wichtiger ist, dass die Placeboforschung den mas- siven Einfluss der verbalen ¾ußerungen des Klinikers und der Beziehung zwischen Patient und Kliniker auf das Behand- lungsergebnis aufzeigte. Vor allem das Verhältnis zwischen Patient und Kliniker ist einer der Schlüsselfaktoren für maxi- male positive Behandlungsergebnisse [10, 19]. Die Beziehung zwischen Patient und Kliniker ist das funda- mentale Prinzip einer biopsychosozial orientierten klinischen Praxis. Das Modell, bei dem diese Beziehung im Mittelpunkt steht, basiert auf dem Fassungsvermçgen und den Emotionen von Patient und Kliniker innerhalb dieser Beziehung. Der Klini- ker sollte sich nicht nur als technischer Berater sehen, sondern nach einer Beziehung streben, in der die Beteiligten gleichbe- rechtigt sind und menschliche Wärme, Verständnis, Engage- ment und Mitgefühl im Vordergrund stehen. Borell-Carrió et al. [10] schlagen für die biopsychosozial orientierte klinische Praxis folgende, vom Kliniker aktiv zu fçrdernde Prinzipien vor: E Selbsterkenntnis; E Schaffung von Vertrauen; E Empathische Neugierde; E Erkennen von Bias; E Ausbildung von Emotionen – Toleranz gegenüber Unsicher- heit zur Unterstützung des Entscheidungsprozesses bei man- gelnder vollständiger; E Einsetzen von sachkundiger Intuition – auf Stillschwiegen basierende Kompetenz; E Kommunikation klinischer Evidenz – Einbinden des Patien- ten in die klinische Entscheidungsfindung. Auch Noon [36] identifizierte die Beziehung zwischen Patient und Kliniker als integrale Komponente einer effektiven Be- handlung. Die von ihm Therapeutic alliance genannte Voraus- setzung einer erfolgreichen klinischen Beziehung ist eine po- sitive Einstellung von Therapeut und Patient. Diese betont gemeinsame Erwartungen und Glauben an den Behandlungs- erfolg. Noon hob außerdem hervor, dass positive Beziehungen manchmal durch den wohlüberlegten Einsatz von Zuwen- dung, gute Kommunikation und Zusammenarbeit gefçrdert werden müssen. Spezifische Placeboprozeduren zur Gewährleistung guter Behandlungsergebnisse ! Zahlreiche Untersuchungen zeigten, wie schnell Erwartungshal- tungen und Konditionierungsprozesse zu Veränderungen von Behandlungsergebnissen führen kçnnen, die viele Monate an- halten [40]. Dieses Wissen kann in der klinischen Praxis strate- gisch eingesetzt werden. Eine gründliche Erklärung des zugrunde liegenden Reasoning und der angestrebten Ergebnisse erhçhen wahrscheinlich die Er- wartungen des Patienten an die Behandlung und fçrdern ein po- sitives Ergebnis. Darüber hinaus kann der Kliniker den Glauben des Patienten an die Therapeutenfähigkeiten stärken, indem er zu Beginn eine Intervention wählt, die mit grçßter Wahrschein- lichkeit zu einer gewissen Verbesserung führt. Somit schafft er eine positive Grundlage für die nachfolgende Therapie. Das Ver- deutlichen der erreichten Verbesserungen und deren Demons- tration anhand geeigneter Ergebnismessungen halten nicht nur die Motivation des Patienten aufrecht, sondern fçrdern auch ei- nen Konditionierungsprozess, um weitere positive Erwartungen zu gewährleisten. Umgebungsfaktoren wie das Verçffentlichen von Qualifikatio- nen kçnnen ebenfalls das Vertrauen des Patienten in die Fähig- keiten des Klinikers stärken [14]. Ethische Überlegungen ! Der wohlüberlegte Einsatz von Placebobehandlungen außerhalb klinischer Untersuchungen war in der Vergangenheit Gegen- stand vieler Debatten [11, 42]. In den letzten Jahren scheinen sich Kliniker jedoch darüber einig zu sein, dass Placebobehand- lungen nicht in die klinische Praxis gehçren, weil sie mit einer Irreführung verbunden sind [11, 28]. Irreführung steht in extre- mem Widerspruch zu den grundlegenden Prinzipien des bio- psychosozialen Modells, das sich durch ein auf Gleichheit basie- rendes Verhältnis von Patient und Kliniker, die Schaffung von Vertrauen und die Kommunikation mit dem Patienten über kli- nische Evidenz auszeichnet [10]. Andererseits hat die Placeboforschung aber auch gezeigt, dass die ungefilterte Information über Diagnose und Behandlung bei manchen Patienten ablehnende Reaktionen und einen No- ceboeffekt auslçsen kann. Der Einsatz von Placebobehandlun- gen in kontrollierten klinischen Untersuchungen ist nach wie vor allgemein akzeptiert [12, 28]. Das Offen/verdeckt-Paradig- ma sollte jedoch stärker als Alternative in die Forschung ein- fließen, um ethische Einschränkungen der Placebo- und Kon- trollgruppen zu vermeiden und das Wissen über die komplexe Interaktion von Kçrper und Geist zu erweitern [19]. Schlussfolgerungen ! Der „rätselhafte“ Placeboeffekt repräsentiert die riesigen Lücken in unserem Verständnis der aus biopsychosozialer Perspektive ei- nen Menschen ausmachenden komplexen Prozesse. Mit dieser Meinung steht der Autor nicht allein: „Wenn alles über die ¾tio- logie des Placeboeffekts bekannt wäre, würden die Begriffe Place- bo und Placeboeffekt verschwinden und durch eine enorm kraft- volle Megapsychotherapie ersetzt werden“ [41]. Auch wenn die Erforschung der neurobiologischen und psychologischen Mecha- nismen des Placeboeffekts noch in den Kinderschuhen steckt [15] und wir noch lange nicht alles wissen, ist Hróbjartsson [27] und Spiro [44] zuzustimmen, dass es Zeit für einen neuen Begriff ist. Das Festhalten an einem mit so vielen negativen Konnotationen assoziierten Begriff wirft ein schlechtes Licht auf die Ergebnisse der Placeboforschung und führt dazu, dass Kliniker die Erkennt- nisse in der klinischen Praxis nur widerwillig übernehmen. Aufmerksame, aufgeschlossene und fürsorgliche Therapeuten sollten nicht gezwungen sein, die Effektivität ihrer Behandlung Schiller S. Placebo in der… Manuelle Therapie 2008; 12: 171–177 Fachwissen: Placebo176 Heruntergeladenvon:FHCampusWien.Urheberrechtlichgeschützt.
  7. 7. mit einem Placeboeffekt begründen zu müssen. Sie wissen, dass ihre ¾ußerungen, sehr einfachen Handlungen oder Überzeugun- gen einen großen Einfluss auf alles ausüben kçnnen, was mit der Gesundheit ihrer Patienten verbunden ist. Vor allem in der Physiotherapie ist die „spezifische“ Behandlung oft nur das oberflächliche Medium, über das der erfahrene The- rapeut die tief greifenden und wahrlich einflussreichen Behand- lungskomponenten verabreicht. Im Zeitalter der evidenzbasier- ten Praxis ist es für die zukünftige Forschung von essenzieller Bedeutung, die Effektivität dieser verborgenen, fundamentalen Behandlungskomponenten nachzuweisen, damit Therapeuten ihre Patienten auch weiterhin intuitiv und holistisch behandeln kçnnen. Danksagung ! Herzlichst danken mçchte ich meinen Eltern für ihre finanzielle Unterstützung während meines Studiums, in dessen Rahmen diese Arbeit entstand. Ohne die Hilfe und Ermutigung durch Pe- ter Goerttler und Sebastian Klien wäre mir die Verçffentlichung des Artikels nicht mçglich gewesen. Literatur 1 Ader R. The role of conditioning in pharmacotherapy. In: Harrington A (Hrsg). The Placebo Effect. Cambridge: Harvard University Press, 1997 2 Amanzio M, Benedetti F. Neuropharmacological dissection of placebo analgesia: Expectation-activated opioid systems versus conditioning- activated specific subsystems. The Journal of Neuroscience 1999; 19: 484–494 3 Arntz W, Chasse B, Vincente M. What the bleep do we know!? (Movie). 2005. www.whatthebleep.com.au 4 Beecher HK. The Powerful Placebo. JAMA 1955; 159: 1602–1606 5 Benedetti F, Amanzio M, Maggi G. Potentation of placebo analgesia by proglumide. Lancet 1995; 351: 1231 6 Benedetti F, Amanzio M, Baldi S et al. Inducing placebo respiratory de- pressant responses in humans via opioid receptors. European Journal of Neuroscience 1999; 11: 625–631 7 Benedetti F, Arduino C, Amanzio M. 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