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Universidad El Bosque
          Facultad de Odontología
          Postgrado de Ortodoncia




Biología Molecular y Celular de
         la Apoptosis

              Biología Oral
      Profesor Juan Carlos Munévar

                                    Fernando Falcón
                                     Javier Martínez
Tipos de muerte celular

Necrosis           Apoptosis
Necrosis vs Apoptosis

 • Grupo de células mueren.                                      • Células individuales mueren.
 • Destrución del citoesqueleto                                  • Fragmentación          celular
   (Bleb).                                                         (cuerpos apoptóticos).
 • Inflamación.                                                  • Hay contracción celular en
 • Proceso incontrolado pasivo                                     vez de aumento de volumen.
   (no hay gasto de energía).                                    • Proceso            controlado
 • Hay      ruptura     de     la                                  dependiente de energía.
   membrana, el contenido                                        • No hay liberación del
   citoplasmático sale y hay                                       contenido citoplasmático y
   atracción      de      células                                  los restos celulares son
   inflamatorias.                                                  rápidamente fagocitados
Apoptosis and Necrosis in the Liver: A Tale of Two Deaths? Harmeet Malhi,1 Gregory J. Gores,1,2 and John J. Lemasters3
Biología Molecular y Celular de la Apoptosis
Necrosis vs Apoptosis
Morfología celular durante
                               la apoptosis

 • Encogimiento celular y
   picnosis.
 • Citoplasma se torna denso y
   las organelas se encuentran
   sumamente empaquetadas.
 • Separación en cuerpos
   apoptóticos que son
   posteriormente fagocitados.

Apoptosis and Necrosis in the Liver: A Tale of Two Deaths? Harmeet Malhi,1 Gregory J. Gores,1,2 and John J. Lemasters3
Morfologia celular durante
      la apoptosis
Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death Susan Elmore NIEHS, Laboratory of Experimental Pathology, Research Triangle
Park, North Carolina 27709, USA
Mecanismos de la apoptosis

                Vía Intrínseca                                 Vía extrínseca

                                          Vía perforinas / granzimas A
                                                 y B (células T)




Patología Estructural y Funcional. Robbins. Sexta Edición
The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
Mecanismos de la apoptosis

         La apoptosis puede ser desencadenada por
                       varios estímulos

     Intracelulares                                                           Extracelulares

                          •Activación de receptores en la superficie de la
                          célula.
                          •Daños en el ADN causados por defectos en sus
                          mecanismos de reparación.
                          •Tratamiento con drogas citotóxicas o radiación.
                          •Ausencia de señales de supervivencia.
Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death Susan Elmore NIEHS, Laboratory of Experimental Pathology, Research Triangle
Park, North Carolina 27709, USA
Biología Molecular y Celular de la Apoptosis
Vía Extrínseca


      • Receptores transmembranales de muerte
        (superfamilia TNF) con sus dominios de
        muerte. Ej. : FasL/FasR, TNF-α/TNFR1.




Apoptosis and Necrosis in the Liver: A Tale of Two Deaths? Harmeet Malhi,1 Gregory J. Gores,1,2 and John J. Lemasters3
Vía Extrínseca
Biología Molecular y Celular de la Apoptosis
Receptores de Muerte
                        •Funciones biológicas de los receptores:

                        •Pertenecen a la superfamilia de Receptores TNF :

                        • TNFR1 (tumor necrosis factor receptor 1)
                        • Fas/CD95/APO-1 (Apoptosis Antigen 1)
                        • TRAIL/DR-4/APO-2 y TRAIL-R2/DR-5
                         (TNF Related Apoptosis Inducing Ligand Receptor)




Apoptosis and Necrosis in the Liver: A Tale of Two Deaths? Harmeet Malhi,1 Gregory J. Gores,1,2 and John J. Lemasters3
Receptores de Muerte

           La transducción de la señal apoptótica depende de la presencia de una porción
                  citoplasmática denominada Dominio de Muerte (Death Domain)

         También se pueden encontrar moleculas adaptadoras como FADD (Fas Associated
               Death Domain) o TRADD (TNF Receptor Associated Death Domain).



                                                                                          Dando origen a la
                                                                                         formación de DISC
                                                                                           (Death Inducing
                               DISC
                                                                                         Signaling Complex).




Apoptosis and Necrosis in the Liver: A Tale of Two Deaths? Harmeet Malhi,1 Gregory J. Gores,1,2 and John J. Lemasters3
TNFα y TNFR1

     • TNFR1 es una proteína transmembranal
     con sus dominios receptores expuestos
     en la sup. celular.

     • El TNFα es producido por linfocitos T y
     macrófagos.

     • La unión de este ligando al receptor                                                                  (dominio de muerte
     causa una trimerización y agrupamiento                                      (proteína con región
                                                                                 de muerte asociado a Fas)
                                                                                                              asociado al TNFR)

     de los dominios de muerte para                                                                           (factor asociado al
                                                                                                                    TNFR)
     desencadenar    diferentes   vías   de
     señalización.

Apoptosis and Necrosis in the Liver: A Tale of Two Deaths? Harmeet Malhi,1 Gregory J. Gores,1,2 and John J. Lemasters3
TNFα y TNFR1



                                                                     TRAF-2
                                                                (factor asociado
                                                                    al TNFR)




The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
Fas y FasL

    •Fas L es un ligando ubicado en los
    linfocitos T.
    • FasL Puede ser un ligando de
    membrana o soluble.
    • Causa trimerización de los DD
    (dominos de muerte) que permite su                                                  DD
    unión con el FADD (dominio de                                                                          DED

    muerte asociado a Fas) que también
                                                                                        DED
    contiene un DED (dominio efector de
    muerte).
    • El DED recluta a la procaspasa 8
    para formar el Complejo de
    Señalización Inductor de Muerte
    (DISC).
Apoptosis and Necrosis in the Liver: A Tale of Two Deaths? Harmeet Malhi,1 Gregory J. Gores,1,2 and John J. Lemasters3
TRAIL y TRAIL-R

       Existen 4 tipos de receptores TRAIL-R:

       • Receptores Inductores de Muerte:
       1. TRAIL-R1 (DR4)
       2. TRAIL-R2 (DR5)

       •   Receptores Inhibidores de Muerte
          (Decoy):
       1. TRAIL-R3 (DcR1)
       2. TRAIL-R4 (DcR2)




Apoptosis and Necrosis in the Liver: A Tale of Two Deaths? Harmeet Malhi,1 Gregory J. Gores,1,2 and John J. Lemasters3
Biología Molecular y Celular de la Apoptosis
Caspasas

             Su nombre deriva de: Proteasas dependientes de cisteína
                           y específicos de aspartato


        Su actividad catalítica depende                                         Las caspasas clivan los sustratos
         de un residuo cisteína crítico                                         específicamente después de un
                                                                                      residuo de aspartato




Structure and zymogen activation of caspases. Biophysical Chemistry 101 – 102 (2002) 145–153
Caspasas



  Las caspasas son sintetizadas como
  cimógenos inactivos llamados
  procaspasas, los cuales están
  constituidos por un prodominio, una
  subunidad pequeña (aprox. 10 KD) y otra
  grande (aprox. 20 KD). Al activarse
  mediante proteólisis forman un
  heterotetrámero.



Structure and zymogen activation of caspases. Biophysical Chemistry 101 – 102 (2002) 145–153
Caspasas

       Pueden dividirse en:
                                                                          Contienen prodominios largos:
                                                                        Dominios Efectores de Muerte (DED)
       Caspasas iniciadoras:                                                como procaspasas 8 y 10
       Procaspasas 2-8-9-10
                                                                 Dominios de reclutamiento de caspasas (CARD)
                                                                           Como procaspasas 9 y 2

        Caspasas efectoras:                                    Contienen prodominios
         Procaspasas 3-6-7                                             cortos



            Caspasas pro                                                  Pro IL-1
        inflamatorias 1-4-5                                               Pro IL-18

Structure and zymogen activation of caspases. Biophysical Chemistry 101 – 102 (2002) 145–153
Caspasas


         Pueden Contener:
    • Dominios de Reclutamiento y
       Activación de Caspasas.
               (CARD)

   • Dominios Efectores de Muerte
               Celular
                (DED)




Structure and zymogen activation of caspases. Biophysical Chemistry 101 – 102 (2002) 145–153
Caspasas

 Las caspasas pueden activarse principalmente
 por 3 vías:
 • Clivaje proteolítico por una caspasa corriente
 arriba (Caspasa 3)
 • Proximidad inducida (Caspasa 8)
 • Formación de una holoenzima (Caspasa 9)




Structure and zymogen activation of caspases. Biophysical Chemistry 101 – 102 (2002) 145–153
Caspasas

                     Mediante sus prodominios las caspasas iniciadoras son reclutadas y
                     activadas en los Complejos Señalizadores de Inducción de Muerte
                      (DISC), debido a la activación de receptores de muerte o señales
                                             internas en la célula.




                                                                                          Vía Extrínseca




Structure and zymogen activation of caspases. Biophysical Chemistry 101 – 102 (2002) 145–153
Caspasas
             La Caspasa 9 es activada a través de eventos proapoptóticos que ocurren a
             nivel mitocondrial, mediante la liberación de Citocromo C. (Salvesen, 2002)
              La oligomerización de la procaspasa 9 en el Apaf-1, son los responsables
                          de la activación de la caspasa 9 (Denault, 2002)




                                                                                               Vía Intrínseca




Structure and zymogen activation of caspases. Biophysical Chemistry 101 – 102 (2002) 145–153
Caspasas

  Las caspasas pueden actuar de dos
  formas principalmente:
  • Inactivando o clivando sustratos
  (Cadenas polipeptídicas simples o
  estructuras
  macromoleculares complejas).
  • Activando sustratos ( Eliminando
  secciones        inhibitorias    o
  reguladoras)




The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
Caspasas


 Blancos de las Caspasas




The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
Caspasas

              Una vez activadas las caspasas iniciadoras, son capaces de activar
             proteolíticamente a las caspasas 3-6-7 que posteriormente pueden
             clivar proteínas específicas, incluyendo a otras caspasas, lo cual da
             como resultado la mediación y amplificación de la señal de muerte.




The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
Vía Extrínseca




Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death. Toxicol Pathol. 2007 ; 35(4): 495–516.
Vía Intrínseca
    Factores desencadenantes de la vía intrínseca
    Un defectuoso del ciclo celular,


    Daños del ADN,

    Desprendimiento de la matriz
    extracelular,

    La pérdida de factores de
    supervivencia celular,

    Hipoxia


     Otros tipos graves de estrés celular

Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death. Toxicol Pathol. 2007 ; 35(4): 495–516.
Biología Molecular y Celular de la Apoptosis
Vía Intrínseca

       • Estímulos no mediados por receptores de
         membrana, atacan blancos directamente
         dentro de la célula y son ejecutados por las
         mitocondrias.
       • Estímulos pueden ser:
       Negativos: Ausencias (factores de                                    Positivos: Presencia de factores
       crecimiento, hormonas o factores                                    (radiadión, toxinas, hipertermia…
                    tróficos)                                                               )

Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death. Toxicol Pathol. 2007 ; 35(4): 495–516.
Vía Intrínseca

• Estos mecanismos producen
  cambios en la membrana
  mitocondrial (poros) y se
  liberan al citosol proteínas
  pro apoptóticas.

                • Citocromo c, Smac/DIABLO, y
                              AIFs


The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
Vía Intrínseca

     • Familia de proteínas Bcl-2.

 • Controlan la permeabilidad
   de        la       membrana
   mitocondrial, puede ser pro
   o anti apoptótica.
 • Regulan la liberación de
   citocromo      c    por   la
   permeabilidad       de    la
   membrana mitocondrial.
The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
Familia Bcl-2

                       Su nombre deriva de un gen aislado involucrado en el
                                       Linfoma de Células B.
                         Ésta familia de proteínas ha sido dividido en tres
                    grupos, basado en su similitudes estructurales y funcionales.




                        Grupo I                                        Grupo II y III
               Actividad anti-apoptótica                        Actividad pro-apoptótica
                      Bcl-2, Bcl-x                                     Bax, Bid, Blk




The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
Familia Bcl-2

        Son encargadas de regular la apoptosis, ejerciendo su accion sobre la mitocondria


        Bid                                  Bax y Bak



                Son encargados de la
                 activación de la vía
           intrínseca, actuando a nivel de
              mitocondria y de retículo
                   endoplasmático.




The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
Familia Bcl-2

   Existen varias teorías sobre la
   acción de la familia Bcl-2:
   • Formación de un poro para
   permitir la salida de Citocromo
   C.
   • Heterodimerización entre
   miembros pro y anti
   apoptóticos.
   • Regulación de las caspasas a
   través de moléculas adaptoras.
   • Interacción con otras
   proteínas mitocondriales que
   posiblemente permitan la
   salida de Citocromo C
   • Oligomerización para formar
   un canal poco selectivo.
The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
Familia Bcl-2
                                      En condiciones normales Bcl-2 o Bcl-xL
                                      están ancladas en determinadas
                                      membranas intracelulares como la
                                      mitocondria, el retículo endoplásmico o
                                      la membrana nuclear.




The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
Vía Intrínseca

          • Puma y Noxa: Miembros de la familia de las
           Bcl2 asociados con reacciones pro apoptóticas.
          • Juegan un papel importante en la apoptosis
                         mediada por p53.




The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
El citocromo c: Proteína
    pequeña que guarda
    relación con la membrana
    interna de la miticondria.
    Desencadena la activación
    de las caspasas.



The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
El SMAC/DIABLO: (second
  mithocondrial-derived
  activator of caspase / direct
  IAP-associated         binding
  protein with Low PI), bloquea
  la acción de las proteínas
  inactivadoras de la apoptosis
  (IAP)


The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
IAPs

       NFKβ

      • Ademas de regular la respuesta
      inmune:
      • Es conocido como un factor de
      transcripcion antiapoptotico.
      • A traves de la regulación de
      miembros de la familia Bcl-2, como
      Bcl-xl y Bcl-2.
      • Activa otros genes antiapoptoticos
      como los IAPs (Inhibitors of
      Apoptosis Proteins)

The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
IAPs

                 c-IAP1, c-IAP2, XIAP,
                      Survivina




            • Poseen 2 funciones
            principales:
            1. Inhibición de la
                actividad de las
                caspasas
            2. Dirigen a las caspasas
                hacia su
                ubiquitinación y
                degradación
The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
AIF: Apoptosis inducing factor. Son proteínas
              pro apoptóticas. En el núcleo producen la
               fragmentación del ADN en porciones de
                            ~50–300 kb.



The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
Biología Molecular y Celular de la Apoptosis
.
Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death. Toxicol Pathol. 2007 ; 35(4): 495–516
Vía perforinas / granzimas

• Linfocitos T citotoxicos CD8+ (NK)
  destruyen a las células que contienen
  antígenos paro los cuales han sido
  sensibilizados.
• CD8 pueden activar la vía extrínseca
  FasL/FasR.
• Otra vía es a través de la perforación de
  la membrana celular e introducción de
  gránulos citoplasmáticos (granzimas A y
  B)
• La B produce activación de la caspasa 3.
Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death. Toxicol Pathol. 2007 ; 35(4): 495–516.
Biología Molecular y Celular de la Apoptosis
Vía perforinas / granzimas
                                          La granzima A.

               • Activa una vía independiente de las caspasas
                • Destrucción del ADN vía DNAasa NM23-H1




LODISH, et al., MOLECULAR CELL BIOLOGY, Fifth Edition
• Factores tróficos: Proteínas relacionadas con actividad anti
        apoptótica ya que en su ausencia Bad puede promover la
        apoptosis. Ej.: NGF factor de crecimiento nervioso.




LODISH, et al., MOLECULAR CELL BIOLOGY, Fifth Edition
Fosfatidilserina

                  Es un fosfolípido que se encuentra normalmente en el
                interior de la bicapa lipídica, cuando esta se expresa en el
               exterior de la misma actúa como un marcador para que sea
                            reconocida por células fagocitarias.




Patología Estructural y Funcional. Robbins. Sexta Edición
Detección de apoptosis

             Anexina V es una proteína recombinante de
                 unión a fosfatidilserina que interactua
             fuertemente con residuos de fosfatidilserina y
                 puede ser usado para la detección de
                               apoptosis.




Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death. Toxicol Pathol. 2007 ; 35(4): 495–516.
Biología Molecular y Celular de la Apoptosis
Apoptosis
Los especialistas son aquellas personas que
saben cada vez más sobre menos, hasta que
 finalmente saben todo sobre nada y nada
                sobre todo.
                 Danny Kaye
Gracias…

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Biología Molecular y Celular de la Apoptosis

  • 1. Universidad El Bosque Facultad de Odontología Postgrado de Ortodoncia Biología Molecular y Celular de la Apoptosis Biología Oral Profesor Juan Carlos Munévar Fernando Falcón Javier Martínez
  • 2. Tipos de muerte celular Necrosis Apoptosis
  • 3. Necrosis vs Apoptosis • Grupo de células mueren. • Células individuales mueren. • Destrución del citoesqueleto • Fragmentación celular (Bleb). (cuerpos apoptóticos). • Inflamación. • Hay contracción celular en • Proceso incontrolado pasivo vez de aumento de volumen. (no hay gasto de energía). • Proceso controlado • Hay ruptura de la dependiente de energía. membrana, el contenido • No hay liberación del citoplasmático sale y hay contenido citoplasmático y atracción de células los restos celulares son inflamatorias. rápidamente fagocitados Apoptosis and Necrosis in the Liver: A Tale of Two Deaths? Harmeet Malhi,1 Gregory J. Gores,1,2 and John J. Lemasters3
  • 6. Morfología celular durante la apoptosis • Encogimiento celular y picnosis. • Citoplasma se torna denso y las organelas se encuentran sumamente empaquetadas. • Separación en cuerpos apoptóticos que son posteriormente fagocitados. Apoptosis and Necrosis in the Liver: A Tale of Two Deaths? Harmeet Malhi,1 Gregory J. Gores,1,2 and John J. Lemasters3
  • 8. Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death Susan Elmore NIEHS, Laboratory of Experimental Pathology, Research Triangle Park, North Carolina 27709, USA
  • 9. Mecanismos de la apoptosis Vía Intrínseca Vía extrínseca Vía perforinas / granzimas A y B (células T) Patología Estructural y Funcional. Robbins. Sexta Edición
  • 10. The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
  • 11. Mecanismos de la apoptosis La apoptosis puede ser desencadenada por varios estímulos Intracelulares Extracelulares •Activación de receptores en la superficie de la célula. •Daños en el ADN causados por defectos en sus mecanismos de reparación. •Tratamiento con drogas citotóxicas o radiación. •Ausencia de señales de supervivencia. Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death Susan Elmore NIEHS, Laboratory of Experimental Pathology, Research Triangle Park, North Carolina 27709, USA
  • 13. Vía Extrínseca • Receptores transmembranales de muerte (superfamilia TNF) con sus dominios de muerte. Ej. : FasL/FasR, TNF-α/TNFR1. Apoptosis and Necrosis in the Liver: A Tale of Two Deaths? Harmeet Malhi,1 Gregory J. Gores,1,2 and John J. Lemasters3
  • 16. Receptores de Muerte •Funciones biológicas de los receptores: •Pertenecen a la superfamilia de Receptores TNF : • TNFR1 (tumor necrosis factor receptor 1) • Fas/CD95/APO-1 (Apoptosis Antigen 1) • TRAIL/DR-4/APO-2 y TRAIL-R2/DR-5 (TNF Related Apoptosis Inducing Ligand Receptor) Apoptosis and Necrosis in the Liver: A Tale of Two Deaths? Harmeet Malhi,1 Gregory J. Gores,1,2 and John J. Lemasters3
  • 17. Receptores de Muerte La transducción de la señal apoptótica depende de la presencia de una porción citoplasmática denominada Dominio de Muerte (Death Domain) También se pueden encontrar moleculas adaptadoras como FADD (Fas Associated Death Domain) o TRADD (TNF Receptor Associated Death Domain). Dando origen a la formación de DISC (Death Inducing DISC Signaling Complex). Apoptosis and Necrosis in the Liver: A Tale of Two Deaths? Harmeet Malhi,1 Gregory J. Gores,1,2 and John J. Lemasters3
  • 18. TNFα y TNFR1 • TNFR1 es una proteína transmembranal con sus dominios receptores expuestos en la sup. celular. • El TNFα es producido por linfocitos T y macrófagos. • La unión de este ligando al receptor (dominio de muerte causa una trimerización y agrupamiento (proteína con región de muerte asociado a Fas) asociado al TNFR) de los dominios de muerte para (factor asociado al TNFR) desencadenar diferentes vías de señalización. Apoptosis and Necrosis in the Liver: A Tale of Two Deaths? Harmeet Malhi,1 Gregory J. Gores,1,2 and John J. Lemasters3
  • 19. TNFα y TNFR1 TRAF-2 (factor asociado al TNFR) The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
  • 20. Fas y FasL •Fas L es un ligando ubicado en los linfocitos T. • FasL Puede ser un ligando de membrana o soluble. • Causa trimerización de los DD (dominos de muerte) que permite su DD unión con el FADD (dominio de DED muerte asociado a Fas) que también DED contiene un DED (dominio efector de muerte). • El DED recluta a la procaspasa 8 para formar el Complejo de Señalización Inductor de Muerte (DISC). Apoptosis and Necrosis in the Liver: A Tale of Two Deaths? Harmeet Malhi,1 Gregory J. Gores,1,2 and John J. Lemasters3
  • 21. TRAIL y TRAIL-R Existen 4 tipos de receptores TRAIL-R: • Receptores Inductores de Muerte: 1. TRAIL-R1 (DR4) 2. TRAIL-R2 (DR5) • Receptores Inhibidores de Muerte (Decoy): 1. TRAIL-R3 (DcR1) 2. TRAIL-R4 (DcR2) Apoptosis and Necrosis in the Liver: A Tale of Two Deaths? Harmeet Malhi,1 Gregory J. Gores,1,2 and John J. Lemasters3
  • 23. Caspasas Su nombre deriva de: Proteasas dependientes de cisteína y específicos de aspartato Su actividad catalítica depende Las caspasas clivan los sustratos de un residuo cisteína crítico específicamente después de un residuo de aspartato Structure and zymogen activation of caspases. Biophysical Chemistry 101 – 102 (2002) 145–153
  • 24. Caspasas Las caspasas son sintetizadas como cimógenos inactivos llamados procaspasas, los cuales están constituidos por un prodominio, una subunidad pequeña (aprox. 10 KD) y otra grande (aprox. 20 KD). Al activarse mediante proteólisis forman un heterotetrámero. Structure and zymogen activation of caspases. Biophysical Chemistry 101 – 102 (2002) 145–153
  • 25. Caspasas Pueden dividirse en: Contienen prodominios largos: Dominios Efectores de Muerte (DED) Caspasas iniciadoras: como procaspasas 8 y 10 Procaspasas 2-8-9-10 Dominios de reclutamiento de caspasas (CARD) Como procaspasas 9 y 2 Caspasas efectoras: Contienen prodominios Procaspasas 3-6-7 cortos Caspasas pro Pro IL-1 inflamatorias 1-4-5 Pro IL-18 Structure and zymogen activation of caspases. Biophysical Chemistry 101 – 102 (2002) 145–153
  • 26. Caspasas Pueden Contener: • Dominios de Reclutamiento y Activación de Caspasas. (CARD) • Dominios Efectores de Muerte Celular (DED) Structure and zymogen activation of caspases. Biophysical Chemistry 101 – 102 (2002) 145–153
  • 27. Caspasas Las caspasas pueden activarse principalmente por 3 vías: • Clivaje proteolítico por una caspasa corriente arriba (Caspasa 3) • Proximidad inducida (Caspasa 8) • Formación de una holoenzima (Caspasa 9) Structure and zymogen activation of caspases. Biophysical Chemistry 101 – 102 (2002) 145–153
  • 28. Caspasas Mediante sus prodominios las caspasas iniciadoras son reclutadas y activadas en los Complejos Señalizadores de Inducción de Muerte (DISC), debido a la activación de receptores de muerte o señales internas en la célula. Vía Extrínseca Structure and zymogen activation of caspases. Biophysical Chemistry 101 – 102 (2002) 145–153
  • 29. Caspasas La Caspasa 9 es activada a través de eventos proapoptóticos que ocurren a nivel mitocondrial, mediante la liberación de Citocromo C. (Salvesen, 2002) La oligomerización de la procaspasa 9 en el Apaf-1, son los responsables de la activación de la caspasa 9 (Denault, 2002) Vía Intrínseca Structure and zymogen activation of caspases. Biophysical Chemistry 101 – 102 (2002) 145–153
  • 30. Caspasas Las caspasas pueden actuar de dos formas principalmente: • Inactivando o clivando sustratos (Cadenas polipeptídicas simples o estructuras macromoleculares complejas). • Activando sustratos ( Eliminando secciones inhibitorias o reguladoras) The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
  • 31. Caspasas Blancos de las Caspasas The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
  • 32. Caspasas Una vez activadas las caspasas iniciadoras, son capaces de activar proteolíticamente a las caspasas 3-6-7 que posteriormente pueden clivar proteínas específicas, incluyendo a otras caspasas, lo cual da como resultado la mediación y amplificación de la señal de muerte. The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
  • 33. Vía Extrínseca Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death. Toxicol Pathol. 2007 ; 35(4): 495–516.
  • 34. Vía Intrínseca Factores desencadenantes de la vía intrínseca Un defectuoso del ciclo celular, Daños del ADN, Desprendimiento de la matriz extracelular, La pérdida de factores de supervivencia celular, Hipoxia Otros tipos graves de estrés celular Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death. Toxicol Pathol. 2007 ; 35(4): 495–516.
  • 36. Vía Intrínseca • Estímulos no mediados por receptores de membrana, atacan blancos directamente dentro de la célula y son ejecutados por las mitocondrias. • Estímulos pueden ser: Negativos: Ausencias (factores de Positivos: Presencia de factores crecimiento, hormonas o factores (radiadión, toxinas, hipertermia… tróficos) ) Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death. Toxicol Pathol. 2007 ; 35(4): 495–516.
  • 37. Vía Intrínseca • Estos mecanismos producen cambios en la membrana mitocondrial (poros) y se liberan al citosol proteínas pro apoptóticas. • Citocromo c, Smac/DIABLO, y AIFs The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
  • 38. Vía Intrínseca • Familia de proteínas Bcl-2. • Controlan la permeabilidad de la membrana mitocondrial, puede ser pro o anti apoptótica. • Regulan la liberación de citocromo c por la permeabilidad de la membrana mitocondrial. The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
  • 39. Familia Bcl-2 Su nombre deriva de un gen aislado involucrado en el Linfoma de Células B. Ésta familia de proteínas ha sido dividido en tres grupos, basado en su similitudes estructurales y funcionales. Grupo I Grupo II y III Actividad anti-apoptótica Actividad pro-apoptótica Bcl-2, Bcl-x Bax, Bid, Blk The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
  • 40. Familia Bcl-2 Son encargadas de regular la apoptosis, ejerciendo su accion sobre la mitocondria Bid Bax y Bak Son encargados de la activación de la vía intrínseca, actuando a nivel de mitocondria y de retículo endoplasmático. The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
  • 41. Familia Bcl-2 Existen varias teorías sobre la acción de la familia Bcl-2: • Formación de un poro para permitir la salida de Citocromo C. • Heterodimerización entre miembros pro y anti apoptóticos. • Regulación de las caspasas a través de moléculas adaptoras. • Interacción con otras proteínas mitocondriales que posiblemente permitan la salida de Citocromo C • Oligomerización para formar un canal poco selectivo. The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
  • 42. Familia Bcl-2 En condiciones normales Bcl-2 o Bcl-xL están ancladas en determinadas membranas intracelulares como la mitocondria, el retículo endoplásmico o la membrana nuclear. The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
  • 43. Vía Intrínseca • Puma y Noxa: Miembros de la familia de las Bcl2 asociados con reacciones pro apoptóticas. • Juegan un papel importante en la apoptosis mediada por p53. The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
  • 44. El citocromo c: Proteína pequeña que guarda relación con la membrana interna de la miticondria. Desencadena la activación de las caspasas. The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
  • 45. El SMAC/DIABLO: (second mithocondrial-derived activator of caspase / direct IAP-associated binding protein with Low PI), bloquea la acción de las proteínas inactivadoras de la apoptosis (IAP) The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
  • 46. IAPs NFKβ • Ademas de regular la respuesta inmune: • Es conocido como un factor de transcripcion antiapoptotico. • A traves de la regulación de miembros de la familia Bcl-2, como Bcl-xl y Bcl-2. • Activa otros genes antiapoptoticos como los IAPs (Inhibitors of Apoptosis Proteins) The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
  • 47. IAPs c-IAP1, c-IAP2, XIAP, Survivina • Poseen 2 funciones principales: 1. Inhibición de la actividad de las caspasas 2. Dirigen a las caspasas hacia su ubiquitinación y degradación The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
  • 48. AIF: Apoptosis inducing factor. Son proteínas pro apoptóticas. En el núcleo producen la fragmentación del ADN en porciones de ~50–300 kb. The biochemistry of apoptosis. NATURE VOL 407 12 OCTOBER 2000
  • 50. . Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death. Toxicol Pathol. 2007 ; 35(4): 495–516
  • 51. Vía perforinas / granzimas • Linfocitos T citotoxicos CD8+ (NK) destruyen a las células que contienen antígenos paro los cuales han sido sensibilizados. • CD8 pueden activar la vía extrínseca FasL/FasR. • Otra vía es a través de la perforación de la membrana celular e introducción de gránulos citoplasmáticos (granzimas A y B) • La B produce activación de la caspasa 3. Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death. Toxicol Pathol. 2007 ; 35(4): 495–516.
  • 53. Vía perforinas / granzimas La granzima A. • Activa una vía independiente de las caspasas • Destrucción del ADN vía DNAasa NM23-H1 LODISH, et al., MOLECULAR CELL BIOLOGY, Fifth Edition
  • 54. • Factores tróficos: Proteínas relacionadas con actividad anti apoptótica ya que en su ausencia Bad puede promover la apoptosis. Ej.: NGF factor de crecimiento nervioso. LODISH, et al., MOLECULAR CELL BIOLOGY, Fifth Edition
  • 55. Fosfatidilserina Es un fosfolípido que se encuentra normalmente en el interior de la bicapa lipídica, cuando esta se expresa en el exterior de la misma actúa como un marcador para que sea reconocida por células fagocitarias. Patología Estructural y Funcional. Robbins. Sexta Edición
  • 56. Detección de apoptosis Anexina V es una proteína recombinante de unión a fosfatidilserina que interactua fuertemente con residuos de fosfatidilserina y puede ser usado para la detección de apoptosis. Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death. Toxicol Pathol. 2007 ; 35(4): 495–516.
  • 59. Los especialistas son aquellas personas que saben cada vez más sobre menos, hasta que finalmente saben todo sobre nada y nada sobre todo. Danny Kaye