Guía EHGNA

ENFERMEDAD HEPÁTICA
GRASA NO ALCOHÓLICA
MICHAEL R. FONSECA M.D.
ESPECIALISTA MEDICINA INTERNA ‑ NEFROLOGIA
INTENSIVISTA UCI CARDIOVASCULAR

Enfermedad de Hígado Graso
•  Es un término que se aplica a un espectro
amplio de condiciones clínicos que resulta
en acumulación hepatocelular de
trigliceridos (esteatosis) y hasta una
enfermedad hepático necroinflamatorio
progresivo (esteatohepatitis).
•  Se debe dividir en dos categorías etio-
patológicas:
Enfermedad Hepática Alcohólica y
Enfermedad Hepática Grasa No
Alcohólica.
Neuschwander - Tetri, Brent A., and Stephen H. Caldwell. "Nonalcohlic Steatohepatitis: Summary of an AASLD
Single Topic Conference." Hepatology 37 (2003): 1202-219.

ENFERMEDAD
HEPÁTICA GRASA
NO ALCOHÓLICA

•  EHGNA (NAFLD) presenta alteraciones
histológicas idénticas a la hepatopatía
alcohólica:
•  1. Degeneración por abalonamiento
hepatocitario,
•  2. Fibrosis perisinusoidal,
•  3. Esteatosis de macrovacuola y
•  4. Cuerpos hialinos de Mallory en la zona
III del acino hepático.

Es indispensable descartar el consumo
clínicamente importante de alcohol para el
diagnóstico de NAFLD :
–  menos de 20 gr/día para mujeres y
–  menos de 40 gr/día para hombres,
–  o menos de 14 a 28 unidades de alcohol por
semana.
Brunt, Elizabeth M., and Dina G. Tiniakos. "Pathology of Steatohepatitis." Best Practice and Research Clinical
Gastroenterology 16 (2002): 691-707.

Definición EHGNA (NAFLD)
•  EHGNA representa un espectro de enfermedad
que va desde la presencia de esteatosis hepática
únicamente o con inflamación inespecífica leve sin
fibrosis (hígado graso no alcohólico o NAFL - non
alcoholic fatty liver), que es en principio, de
evolución benigna y sin riesgo de enfermedad
hepática avanzada, hasta el desarrollo de
esteatohepatitis no alcohólica (NASH – non
alcoholic steatohepatitis), con riesgo de progresión
a cirrosis, insuficiencia hepática e incluso
hepatocarcinoma.

Cuatro tipos de EHGNA
Idrovo Cubides, Victor. "Enfermedad Hepatica Grasa No Alcoholica:NAFLD (NAFLD: Nonalcoholic fatty liver
disease)." Asociacion Colombiana de Hepatologia. 3 Mar. 2009 <http://www.higadocolombia.org/>.

Epidemiologia USA
•  Enfermedad hepática mas común en los
Estado Unidos.
•  Aproximadamente 20% de la población
tiene EHGNA.
•  Prevalencia en población obesa se estima
entre 75-92%.
•  Población pediátrica entre 13-14%.
•  Se cree que actualmente 6 millones de
Norteamericanos han progresado a
NASH.
•  600,000 han progresado a cirrosis.

Historia de NASH
•  El termino NASH fue utilizado en 1980 por
Ludwig et al. cuando describieron 20
pacientes no alcohólicos con cambios
histopatologicos compatible con hepatitis
alcohólica.
•  NASH hace parte del espectro de EHGNA.
•  Se caracteriza por cambios de hígado
graso con inflamación lobular, injuria
hepatocelular, cuerpos hialinos de Mallory
con o sin fibrosis.

Hígado Graso
•  Hígado graso, por lo contrario, se
caracteriza histológicamente por steatosis
hepática sin inflamación ni degeneración
por abalonamiento, ni necrosis, ni fibrosis
ni cirrosis.

Etiología
•  La etiología de EGHNA y su progresión es
complejo y no es comprendido
completamente.
•  Claramente multifactorial.
•  Se relaciona a estilo de vida “occidental.”
•  Más probable el resultado de múltiples
anormalidades metabólicas que ocurren
en un entorno genético favorable (o
desfavorable).
McCullough, Arthur J. "Pathophysiology of Nonalcoholic Steatohepatitis." Journal of Clinical Gastroenterology
40 (2006): S17-29.

Teoría de los dos golpes: “Two Hits”
–  Primer golpe:
Resistencia insulínica (genética + ambiental) à
↑ lipólisisà ↑ AG al hígadoàesteatosis
–  Segundo golpe:
¿ ↑ del estres oxidativo?à por endotoxinemia,
↑ hierro almacenado, ↑actividad Cyt P-450, ↓
actividad antioxidante à activación de células
estrelladas hepáticas à citokinas
proinflamatorias
Idrovo, Victor, and Gonzalo Guevara. "Enfermedad Hepatica No Alcoholica: NAFLD." Revista colombiano de
Gastroenterologia 19 (2004): 44-49.

Mecanismos Fisiopatológicos
• No hepáticas
–  Estilo de Vida
–  Masa adiposo
–  Distribución adiposo
–  Resistencia a insulina
• Hepáticas
–  Estrés oxidativa
–  Insulina
–  Hierro
–  Perioxidación lipidica
–  Antioxidantes
40 (2006): S17-29.

Estilo de Vida
•  Estudios recientes señala que disminución
de actividad física y patrones actuales de
alimentación están involucrados en el
epidémia de obesidad y diabetes tipo 2.
•  Hay evidencia en estudios
epidemiológicos y de migración que dietas
“occidentales” están ligados a obesidad,
diabetes y ahora EHGNA.
40 (2006): S17-29.

Masa adiposo
•  Se considera que el adipocito es un
órgano endocrino.
•  Produce leptin, resistin, angiotensinogeno,
TNF- α y acido grasas libres.
•  Disminuye adiponectin.
40 (2006): S17-29.

40 (2006): S17-29.

Distribución adiposo
•  Todos los animales son iguales, pero
algunos son más iguales que otros!
-George Orwell
•  Tejido adiposo no es igual.
•  Existe diferencias muy importantes en relación a
los clases de tejido adiposo.
•  Visceral vs. Periférico.
•  Tejido adiposo visceral es predictor de esteatosis
hepática.
•  Resección quirúrgica de tejido adiposo visceral
mejora esteatosis hepática.
40 (2006): S17-29.

Resistencia a insulina
•  Ha sido íntimamente ligado a EHGNA
tanto en estudios clínicos y en ensayos en
laboratorios.
•  Mecanismos precisos permanecen
incompletamente definidos.
40 (2006): S17-29.

Estrés oxidativa
•  Tres potenciales mecanismos etiológicos
para estrés oxidativo:
–  Hiperinsulinemia.
–  Hierro hepático.
–  Peroxidación lipidico.
40 (2006): S17-29.

Insulina
•  Hiperinsulinemia común hallazgo en
EHGNA pero se paso por alto el papel que
juega en su fisiopatología.
•  Puede provocar dano hepatico en forma
directa o indirecta.
–  i.e. dialisis peritoneal – insulina + dializado.
•  Puede ser porque puede generar estres
oxidativa.
•  Tambien efectos profibrogenico,
especialmente en presencia de
hiperglicemia.
40 (2006): S17-29.

Hierro
•  Aproximadamente 30% de pacientes con
EHGNA tiene ferritina elevado.
•  Flebotomía mejora histología hepática en
pacientes con EHGNA.
•  Es un conocido pro-oxidante.
•  Afecta mitocondria.
Sumida, Yoshio, Toshikazu Yoshikawa, and Takeshi Okanoue. "Role of hepatic iron in non-alcoholic
steatohepatitis." Hepatology research 39 (2009): 213-22.

Perioxidación lipidica
•  Peroxidacion lipidica ha sido demostrado
en modelos animal de hígado graso y en
pacientes con EHGNA.
•  Pacientes con NASH tiene niveles
incrementados de estrés oxidativo.
•  Ácidos grasos libres parecen ser el fuente
de estrés oxidativa en los hígados de
estos pacientes.
•  Aumento de lipolisis y entrega de ácidos
grasos libres a el higado.
40 (2006): S17-29.

Perioxidación lipidica
•  Niveles elevados de ácidos grasos libres
en el hígado actúa como ligandos al factor
de transcripción PPAR- α que aumenta
oxidación de los ácidos grasos libres en el
mitocondria, peroxisomas y microsomas.
•  Los productos de oxidación de ácidos
grasos libres (H2O2, Superoxido,
peroxidos lipidicos) son capaces de
generar estres oxidativa y subsecuente
perioxidación lipidica.
40 (2006): S17-29.

Antioxidantes
•  En respuesta a estres oxidativo, hay un
aumento en antioxidantes.
•  Pacientes con NASH tiene niveles
disminuidos de glutathione
•  Tiene capacidad disminuido de producir
antioxidantes.
40 (2006): S17-29.

Nomenclatura
•  Idealmente abordaje diagnostica debería
incorporar lo siguiente:
–  Histología
–  Grado de compromiso (severidad)
–  Estadio (contenido de fibrosis)
–  Asociaciones clínicas
•  Desafortunadamente hay limitantes.
EHGNA incluya Hígado Graso (No
alcohólica) y NASH.
•  EHGNA es inherentemente heterogeneo
no obstante en etiología, sino también en
historia natural, tratamiento etc.
Salt II, William B. "Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD): A Comprehensive Review." Journal of Insurance
Medicine 36 (2004): 27-41.

Clasificación
•  Dos Sistemas de Clasificación:
– Sistema de Matteoni
– Sistema de Clasificación según
Estadio y Grado de Brunt et al.
Medicine 36 (2004): 27-41.

Medicine 36 (2004): 27-41.

Idrovo, Victor, and Gonzalo Guevara. "Enfermedad Hepatica No Alcoholica: NAFLD." Revista colombiano de
Gastroenterologia 19 (2004): 44-49.

Diagnostico
•  Pensar en el!
•  Cuando sospechar EHGNA / SHNA ?
–  Demográficas
–  Factores de riesgo
–  Antecedentes familiares
–  Condiciones asociados
–  Síntomas
–  Signos Físicos
–  Laboratorios
Cortez-Pinto, Helena, and Maria Ermelinda Camilo. "Non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatits
(NAFLD/NASH): diagnosis and clinical course." Best Practice and Research Clinical Gastroenterology 18 (2004):
1089-104.

Demográficas
• Edad
• Genero
• Obesidad
• Diabetica
• Dislipidemia
1089-104.

1089-104.

Factores de riesgo
•  Síndrome Metabólico
•  Obesidad
•  Diabetes
•  Síndrome Metabólico presencia de 3 o
más de los siguientes criterios:
•  Aumento de diámetro de cintura
•  Glicemia en ayunas elevado
•  Hipertrigliceridemia
•  Disminución de HDL
•  Hipertensión
1089-104.

Antecedentes familiares
•  Se ha descrito asociaciones familiares.
•  Recuerde tal como en diabetes y obesidad
hay asociaciónes familiares.
•  Sin embargo un patrón de herencia
mendeliano no se ha establecido.
1089-104.

Condiciones asociados
•  EHGNA Primaria
–  Síndrome metabólico
–  Obesidad
–  Diabetes
•  EHGNA Secundario
–  Farmacos
•  Amiodarona
•  Tamoxifen
•  Análogos de nucleósidos
•  Metotrexate
–  Alteraciones Peroxisomales
–  Enfermedad de Wilson etc.
–  Mitocondriopatias
–  Nutricionales (TPN, Perdida rapida de peso)
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Síntomas
•  Mayoría asintomático! (48-100%)
•  Se descubre accidentalmente durante
investigación rutinaria en pacientes con
trastornos crónicos como:
–  hipertensión
–  diabetes
–  dislipidemia
•  Algunos se quejan de malestar, fatiga
disconfort en cuadrante superior derecho
del abdomen.
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Signos clínicos
•  Sobrepeso o obesidad (39-95%)
•  Hepatomegalia (50%)
•  Estigmas de hepatopatía crónica
generalmente son ausente solamente en
pacientes con cuadros avanzados.
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Laboratorios
•  Transaminasas pueden estar elevados
(1-4 veces > del lsn)
•  Razón AST/ALT <1 típico de EHGNA
•  Razón AST/ALT >1 puede indicar fibrosis
y progresión de la enfermedad.
•  GGT casi siempre elevado
•  Perfil hepático generalmente normal
excepto en cuadros avanzados.
•  Perfil lipidico se debe solicitar.
•  Evaluación de resistencia de insulina?
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Exclusión de otros enfermedades
–  Hepatitis Viral
–  Deficiencia Alfa 1 antitripsina
–  Enfermedad de Wilson
–  Enfermedad Hepatica Alcoholica
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Imágenes
•  Ultrasonografia
•  TAC
•  Resonancia magnética nuclear
•  Ojo operador dependiente !
•  No se puede establecer diagnostico con
solo imágenes diagnósticos.
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Biopsia
•  No existe estudios imagenológicos no
invasivos que permite describir analizar la
presencia y grado de injuria del
hepatocito, inflamación y fibrosis!
•  Es necesario la biopsia.
Pero...
•  Es discutido...
•  No existe un tratamiento especifico
demostrado ser útil... entonces porque
someter un paciente a ese riesgo?
1089-104.

Biopsia
Pero...
•  Tiene utilidad pronosticó.
•  No seria practico ni etico realizar biopsias
a todos.
•  Es necesario definir pacientes que
beneficiaria de una biopsia.
Quienes?
•  > 45 años
•  diabéticos y/o obesos
•  razón AST/ALT >1
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Scores para determinar biopsias
•  BAAT
BMI (IMC)
Age (Edad)
ALT
Triglicéridos
•  HAIR
–  Hipertensión
–  ALT
–  IR Índice de resistencia de insulina
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Tratamiento
•  Pérdida de peso
–  Dieta
–  Ejercicio
–  Medicamentos anti obesidad
–  Cirugía Bariatrica
•  Drogas que mejora sensibilidad a insulina y
disminuye glicemia
–  Metformina
–  Tiazolidinediones
•  Statinas
•  Inhibidores del sistema Renina Angiotensina
•  Antioxidantes?
Ahmed, Mohamed H., and Christopher D. Byrne. "Current treatment of non-alcoholic fatty liver disease." Diabetes,
Obesity and Metabolism 11 (2009): 188-95.

Tratamiento
Ahmed, Mohamed H., and Christopher D. Byrne. "Current treatment of non-alcoholic fatty liver disease." Diabetes,
Obesity and Metabolism 11 (2009): 188-95.

Bibliografía
1.  Ahmed, Mohamed H., and Christopher D. Byrne. "Current treatment of non-alcoholic
fatty liver disease." Diabetes, Obesity and Metabolism 11 (2009): 188-95.
2.  Brunt, Elizabeth M., and Dina G. Tiniakos. "Pathology of Steatohepatitis." Best
Practice and Research Clinical Gastroenterology 16 (2002): 691-707.
3.  Cortez-Pinto, Helena, and Maria Ermelinda Camilo. "Non-alcoholic fatty liver disease/
non-alcoholic steatohepatits (NAFLD/NASH): diagnosis and clinical course." Best
Practice and Research Clinical Gastroenterology 18 (2004): 1089-104.
4.  Idrovo Cubides, Victor. "Enfermedad Hepatica Grasa No Alcoholica:NAFLD (NAFLD:
Nonalcoholic fatty liver disease)." Asociacion Colombiana de Hepatologia. 3 Mar.
2009 <http://www.higadocolombia.org/>.
5.  Idrovo, Victor, and Gonzalo Guevara. "Enfermedad Hepatica No Alcoholica: NAFLD."
Revista colombiano de Gastroenterologia 19 (2004): 44-49.
6.  McCullough, Arthur J. "Pathophysiology of Nonalcoholic Steatohepatitis." Journal of
Clinical Gastroenterology 40 (2006): S17-29.
7.  Neuschwander - Tetri, Brent A., and Stephen H. Caldwell. "Nonalcohlic
Steatohepatitis: Summary of an AASLD Single Topic Conference." Hepatology 37
(2003): 1202-219.
8.  Salt II, William B. "Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD): A Comprehensive
Review." Journal of Insurance Medicine 36 (2004): 27-41.
9.  Sumida, Yoshio, Toshikazu Yoshikawa, and Takeshi Okanoue. "Role of hepatic iron
in non-alcoholic steatohepatitis." Hepatology research 39 (2009): 213-22.

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