Serotonina ed effetti sui propri recettori

Serotonina
Distribuzione, biosintesi e degradazione

martedì 19 giugno 12

Disribuzione
Le più alte concentrazioni di serotonina si
trovano in tre diversi siti corporei:
 Parete intestinale;

 Sangue;

 Sistema nervoso centrale.


•Nella parete intestinale:
Le cellule enterocromaffini contengono il 90% di
serotonina presente nell’organismo.

•Nel sangue:
E’ presente nelle piastrine

Si accumula nel plasma attraverso un sistema di
trasporto attivo

Rilasciata in seguito all’aggregazione che si
veriﬁca nei siti di danno tissutale


•Nel sistema nervoso centrale:

E’ un importante trasmettitore

Presente in elevate concentrazioni in speciﬁche
aree del mesencefalo


Biosintesi
Segue una via simile a quella della
noradrenalina

Ma l’amminoacido precursore è l’ L- triptofano,
assunto con la dieta, anziché la serotonina


 La deplezione del triptofano, ottenuta con la
riduzione o eliminazione di questo
amminoacido dalla dieta, può ridurre la
biosintesi di serotonina.

 Al contrario, un’abbondante assunzione di
triptofano attraverso la dieta, può portare ad
una sovrapproduzione di serotonina.


I neuroni
serotoninergici
contengono
l’enzima triptofano
idrossilasi (L-
triptofano-5-
monoossigenasi). Il
triptofano viene
convertito in 5-
idrossitriptofano
grazie all'azione
della triptofano-
idrossilasi. Il 5-
idrossitriptofano(5
-HTP) così
prodotto viene
decarbossilato a 5-
HT, a opera
dell'aminoacido
decarbossilasi.


Triptofano Questa reazione
avviene sia nel
tessuto nervoso,
sia nello stomaco.

idrossilasi
L'azione del 5-HTP
aumenta la
produzione di
serotonina, per
questo è stato

5-idrossitriptofano usato per curare
malattie come
depressione e
insonnia.

decarbossilasi

Serotonina


Fase della neurotrasmissione
serotoninergica.
 La serotonina sintetizzata viene
immagazzinata nelle vescicole
sinaptiche.
 Le vescicole sinaptiche migrano
verso la membrana cellulare e si
fondono con essa.
 Rilascio serotonina
immagazzinata al loro interno.
 Il neurotrasmettitore interagisce
con i recettori postsinaptici.
 Nel caso di recettori accoppiati a
proteine G, il neurotrasmettitore
attiva i sistemi che producono il
secondo messaggero.


 La sua azione viene conclusa sia attraverso la
sua diffusione all’esterno della sinapsi, con
conseguente metabolismo…

 …..sia mediante ricaptazione all’interno del
neurone presinaptico, tramite il trasportatore
della 5-HT, dove può essere immagazzinata o
metabolizzata.


 Le piastrine accumulano serotonina durante il
loro passaggio attraverso la circolazione
intestinale;

 Viene spesso immagazzinata nei neuroni e nelle
cellule enterocromaffini come co-trasmettitore


Degradazione
Deaminazione ossidativa
Serotonina

Monoamminossidasi(MAO)

5-idossiindol-3-acetaldeide (intermedio
instabile)


5-idrossiindol-3-acetaldeide

ridotto a ossidato a
5-idrossitriptofolo 5-idrossiindol-3-
acetico
(15%) (85%)


Nella ghiandola pineale: la serotonina viene
acetilata dalla 5-HT-N-acetiltransferasi

N-acetilserotonina

idrossiindolo-O-
metiltiltransferasi
(O-metilazione)

Melatonina


Applicazioni terapeutiche.
 Gli inibitori della triptofano idrossilasi, come la
p-clorofenilalanina , sono utilizzati come
strumento della ricerca farmacologica ma non
in terapia.
 Gli inibitori delle MAO interferiscono con la
deaminazione ossidativa della 5-HT,
aumentandone la concentrazione sinaptica. Es.
tranilcipromina, usato come antidepressivo.


EFFETTI FARMACOLOGICI


La serotonina - nota anche come "ormone del
buonumore", 5-idrossitriptamina o 5-HT - è un
neurotrasmettitore sintetizzato nel cervello e in
altri tessuti a partire dall'amminoacido
essenziale triptofano. La serotonina è coinvolta
in numerose e importanti funzioni biologiche,
molte delle quali ancora da chiarire; infatti,
come tutti i mediatori chimici, agisce
interagendo con vari e speciﬁci recettori,
espletando
un effetto diverso in base
alla regione corporea
considerata.


SITI D’AZIONE DELLA 5-HT

 Cellule enterocromaffini

 Piastrine

 Sistema cardiovascolare

 Tratto gastrointestinale

 Sistema nervoso centrale


CELLULE ENTEROCROMAFFINI


Cellule enterocromaffini
Sono localizzate nella mucosa gastrointestinale,
soprattutto nel duodeno. Queste cellule furono
identiﬁcate in base a colorazioni istologiche.
Sintetizzano 5-HT dal triptofano e
immagazzinano 5-HT e altri autoacoidi, tra i
quali la sostanza P, un peptide vasodilatatore e
altre chinine. Il rilascio enterico basale di 5-HT
viene aumentato in seguito a stiramento
meccanico, come quello causato dal cibo o dalla
somministrazione vagale efferente. La 5-HT ,
probabilmente, presenta un ruolo addizionale
nella stimolazione della motilità attraverso la
rete dei neuroni mioenterici localizzati tra gli
strati dei muscoli lisci.


PIASTRINE


PIASTRINE
Le piastrine differiscono dagli altri elementi
figurati del sangue poiché possiedono
meccanismi di captazione, deposito e di rilascio
endocitotico di 5-HT. La 5-HT non viene
sintetizzata dalle piastrine, ma viene captata
dalla circolazione e depositata in granuli
secretori attraverso un trasporto attivo. La 5-HT
causa aggregazione piastrinica attraverso i
recettori, e le piastrine che si raccolgono nei
vasi rilasciano altra 5-HT. Se l'endotelio è
intatto, la liberazione di 5-HT dalle piastrine
adese causa vasodilatazione, che permette lo
scorrimento del flusso sanguigno; se esso è
danneggiato, la 5-HT causa costrizione e
ostacola ulteriormente il flusso ematico.


SISTEMA CARDIOVASCOLARE


Sistema cardiovascolare
La risposta classica dei vasi sanguigni alla 5-HT
consiste nella contrazione, in particolare dei
sistemi vascolari splancnico, renale, polmonare
e cerebrale. La 5-HT presenta azione inotropa e
cronotropa positive sul cuore che possono
essere azzerate dalla stimolazione simultanea
dei nervi afferenti dai barocettori e
chemocettori. L'attivazione dei recettori dà
origine alla vasocostrizione dei grandi vasi
intracranici, la cui dilatazione contribuisce
all'emicrania.


TRATTO GASTRONINTESTINALE


TRATTO GASTROINTESTINALE
La 5-HT determina l’aumento della motilità intestinale
in parte per effetto diretto sulle cellule lisce e in
parte per effetto indiretto di tipo eccitatorio sui
neuroni enterici. La 5-HT stimola anche la
secrezione di ﬂuidi; inoltre provoca nausea e vomito
mediante la stimolazione del muscolo liscio e dei
nervi sensoriali nello stomaco. Il riﬂesso peristaltico,
provocato da un aumento di pressione in un
segmento d’intestino è mediato, almeno in parte,
dalla secrezione di serotonina da parte delle cellule
enterocromaffini, in risposta allo stimolo meccanico.
Le cellule cromaffini rispondono anche alla
stimolazione vagale determinando la secrezione di
5-HT.


SISTEMA NERVOSO CENTRALE


SISTEMA NERVOSO CENTRALE
La 5-HT inﬂuenza numerose funzioni cerebrali,
tra cui il sonno, l’apprendimento, la percezione
sensoriale, l’attività motoria, la regolazione
della temperatura, la percezione del dolore,
l’appetito, il comportamento sessuale e la
secrezione ormonale, l’aggressività, l’umore. I
corpi dei principali neuroni serotonergici sono
localizzati nel nucleo del rafe del midollo
allungato e proiettano a diverse aree cerebrali e
del midollo spinale.
Sembra probabile che diversi sottotipi di
recettori 5-HT con azioni simili o opposte siano
espressi negli stessi neuroni, contribuendo
all’ottenimento di effetti ﬁsiologici molto
differenti.


La serotonina è numerosi coinvolta in
disturbi neuropsichiatrici, come l'emicrania,
il disturbo bipolare, la depressione e l'ansia.
Non a caso alcune droghe che aumentano il rilascio
di serotonina e/o l'attività dei suoi recettori, come
l'ecstasy, inducono euforia, senso di aumentata
socialità ed autostima. Molti antidepressivi (come il
prozac) agiscono bloccando il riassorbimento di
serotonina, quindi ripristinando e potenziando il suo
segnale, che nelle persone depresse è
particolarmente scarso; la stessa azione è ricoperta
dall'iperico. Alcuni di questi farmaci aumentano
contemporaneamente il segnale della serotonina e
quello della noradrenalina (tipico della duloxetina e
della venlafaxina). Anche alcuni farmaci con
proprietà antiemicraniche aumentano il segnale della
serotonina (agonisti dei recettori serotinonergici,
come il sumatriptan), mentre altri medicinali assunti
con le medesime ﬁnalità hanno un effetto opposto
(pizotifene e metisergide).


Le terminazione nervose
serotoninergiche contengono
tutti i componenti per la
Sintesi di 5-HT a partire
dall’L-triptofano. La 5-HT
di neosintesi viene
rapidamente
accumulata nelle vescicole sinaptiche,
dove viene protetta dall’azione delle MAO. La 5-HT
rilasciata in seguito all’impulso nervoso viene
nuovamente accumulata a livello della terminazione
Presinaptica per l’effetto del trasportatore
Na+-dipendente della 5-HT.


Recettori 5-HT


Recettori 5-HT
5-HT4 5-HT1


Recettori 5-HT
5-HT4 5-HT1

 Sono tutti recettori accoppiati a proteina G (tranne il 5-
HT3) composti da un’unica catena polipeptidica di circa
700 amminoacidi che attraversa sette volte la
membrana cellulare. Il terminale N è extracellulare e
quello C intracellulare, quest’ultimo, insieme con il
terzo loop tra gli attraversamenti, interagiscono con la
proteina G, che potrà essere eccitatoria/inibitoria per
l’adenilato ciclasi o andare a stimolare la fosfolipasi C.

Sottotipi del Recettore 5-HT


 5-HT1: è accoppiato ad una proteina Gi inibitoria per l’adenilato
ciclasi. La sua stimolazione fa abbassare i livelli intracellulari di cAMP.


ciclasi. La sua stimolazione fa abbassare i livelli intracellulari di cAMP.

5-HT1A: è un autorecettore sui neuroni dei nuclei del rafe del
midollo allungato che controlla la termoregolazione. E’ inoltre un
recettore postsinaptico nell’ippocampo e nell’amigdala, inoltre è
distribuito anche su alcuni vasi sanguigni. Attiva canali del K+
recettore-operato ed inibisce un canale del Ca2+ voltaggio-
operato. Regola l’aggressione, l’ansia, l’appetito, la pressione
sanguigna, la funzione cardiovascolare, l’emesi, la frequenza
cardiaca, l’impulsività, la memoria, lo stato d'animo, la nausea, la
nocicezione, l’erezione del pene, la dilatazione delle pupille, la
respirazione, il comportamento sessuale, il sonno, la socievolezza
e la vasocostrizione.
5-HT1B: è un autorecettore ed eterorecettore nella substantia nigra,
nel subiculum, nello striato, nei nuclei della base e nella corteccia
frontale. Inoltre è distribuito anche su alcuni vasi sanguigni.
Regola l’aggressione, l’ansia, l’apprendimento, la locomozione, la
memoria, lo stato d'animo, l’erezione del pene, il comportamento
sessuale e la vasocostrizione.

5-HT1D: è un autorecettore distribuito nei terminali assonici, nei
vasi sanguigni cranici, nella substantia nigra e nei gangli della
base. Regola l’ansia, la locomozione e la vasocostrizione.
5-HT1E: è distribuito in alcuni vasi sanguigni, nella corteccia
cerebrale e nello striato.
5-HT1F: è distribuito nel cervello, nel sistema nervoso periferico
e in alcuni vasi sanguigni. Regola principalmente la
vasocostrizione.


5-HT1D: è un autorecettore distribuito nei terminali assonici, nei
vasi sanguigni cranici, nella substantia nigra e nei gangli della
base. Regola l’ansia, la locomozione e la vasocostrizione.
5-HT1E: è distribuito in alcuni vasi sanguigni, nella corteccia
cerebrale e nello striato.
5-HT1F: è distribuito nel cervello, nel sistema nervoso periferico
e in alcuni vasi sanguigni. Regola principalmente la
vasocostrizione.

 5-HT2: è accoppiato ad 5-HT2
una proteina Gq/11 che
attiva la fosfolipasi C. La
sua stimolazione fa alzare i
livelli di inositolo trifosfato
(IP3) nel citosol e di
diacilglicerolo (DAG) sulla
membrana.



5-HT2A: localizzato nella corteccia cerebrale prefrontale, nel
claustro, nel tubercolo olfattivo, nella muscolatura liscia, nelle
piastrine e in alcuni vasi sanguigni. Regola l’ansia, l’appetito, la
cognizione, l’immaginazione, l’apprendimento, la memoria, lo
stato d'animo, la percezione, il comportamento sessuale, il sonno,
la termoregolazione e la vasocostrizione.
5-HT2B: è localizzato soprattutto sul fondo dello stomaco ed è
poco espresso a livello del SNC. Regola l’ansia, l’appetito, la
funzione cardiovascolare, il sonno e la vasocostrizione.
5-HT2C: è localizzato nel plesso corioideo, e regola la produzione
di transferrina e del liquido cerebrospinale. Inoltre è implicato
nella regolazione dell’ansia, l’appetito, la locomozione, lo stato
d'animo, l’erezione del pene, il comportamento sessuale, il
sonno, la termoregolazione, la vasocostrizione e sembra essere
responsabile anche di certe forme di tossicodipendenza.


 5-HT3: è l’unico recettore
serotoninergico ad essere un
canale ionico attivato da
ligando che permette il ﬂusso
di ioni Na+, K+ e Ca2+.
Appartiene alla classe I
insieme al recettore
nicotinico, quello del GABA A
e al recettore glicinergico A.
E’ un pentamero dove ognuna
delle cinque unità attraversa
quattro volte la membrana
con entrambi i terminali N e
C extracellulari.
Sono localizzati sulle terminazioni parasimpatiche nel tratto
gastrointestinale e anche nelle afferenze vagali e splancniche.
Nel SNC ve n’è un’elevata densità nel nucleo del tratto solitario e
nell'area postrema (dove c’è il centro del vomito).
I recettori 5-HT3 sono coinvolti nella risposta emetica, oltre che
la nausea, l’apprendimento e la memoria, l’ansia e alcune forme
di dipendenza.


 5-HT4: è accoppiato ad una proteina Gs stimolatoria per
l’adenilato ciclasi. La sua stimolazione fa alzare i livelli
intracellulari di cAMP. E’ ampiamente distribuito in tutto il corpo,
soprattutto nei neuroni dei collicoli inferiori e superiori
dell’ippocampo, nello striato, nel muscolo cardiaco, nel plesso
mesenterico oltre che nella muscolatura liscia e nelle cellule
secretorie del sistema gastro-intestinale (dove stimola la
secrezione e i movimenti peristaltici). Regolano inoltre l’ansia,
l’appetito, l’apprendimento, la memoria, lo stato d'animo e la
respirazione.
ciclasi. La sua stimolazione fa abbassare i livelli intracellulari di
cAMP.
5-HT5A: è localizzato nell’ippocampo, nella corteccia e nel
cervelletto e regola la locomozione e il sonno.
5-HT5B: è localizzato nell’ippocampo, nell’abenula e nella corteccia.
E’ un recettore il cui studio è tuttora da approfondire, non si
conoscono le funzioni che esso regola e non si è nemmeno sicuri
che sia accoppiato a una proteina Gi.


intracellulari di cAMP. E’ distribuito nello striato, nel nucleo
accumbens, nel caudato e nel tubercolo olfattivo.
intracellulari di cAMP. E’ distribuito nei vasi sanguigni,
nell’intestino, nell’ippocampo e nell’ipotalamo. Sembra sia
coinvolto nell’alterazione dei ritmi circadiani.


Farmaci che agiscono sui recettori

Classiﬁcati in base al recettore sul quale agiscono:
- Agonisti del recettore 5-HT1D
- Antagonisti del recettore 5-HT3
- Antagonisti del recettore 5-HT2
- Agonisti del recettore 5-HT4

Esiste inoltre la classe degli Alcaloidi dell’ergot che hanno azione a livello
dei recettori serotonergici.


Agonisti del recettore 5-HT1D
Sumatriptan

Farmaco utilizzato per il trattamento di forme acute di emicranie e nelle cefalee a grappolo,
appartiene alla classe dei Triptani. Deve il suo meccanismo d’azione alla propria somiglianza
con la serotonina ed agisce andando a ridurre le infiammazioni vascolari presenti nelle vene
ed arterie craniali, spesso causa di emicranie.

Agendo con elevata specificità sui recettori 5-HT1D, prevede una contrazione delle arterie
intracraniali che permettono una ridistribuzione più agevole del sangue ed un miglioramento
del flusso sanguigno cerebrale.
Sui recettori 5-HT1 craniali invece provoca una mediazione della vasocostrizione che
comporta un’importante attenuazione della sensazione dolorifica correlata all’emicrania.


Agonisti del recettore 5-HT3
Ondasetron

Farmaco antiemetico utilizzato molto frequentemente per il trattamento di nausee gravi
provocate dalle chemioterapie antitumorali.
La serotonina rilasciata dalle cellule enterocromaffini, a causa dei farmaci antitumorali, va infatti a
stimolare i nervi vagali afferenti, i quali inducono la nausea.

L’azione di questi farmaci è quella di non permettere il legame della serotonina con i relativi
recettori 5-HT3, prevenendo l’azione serotonergica di attivare e sensitizzare i nervi terminali vagali
sensibili al rilascio di altre sostanze che inducono emesi.

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Metisergide

Farmaco utilizzato nella proﬁlassi per l’emicrania.
Essendo un antagonista della serotonina, agisce sul sistema nervoso centrale che controlla
direttamente i muscoli lisci responsabili della vasocostrizione. Vengono inoltre riportate alcune
proprietà bloccanti nei confronti dei recettori alfa-adrenergici.
In realtà non è stato deﬁnito chiaramente il meccanismo d’azione che questo farmaco utilizza,
ma è altamente probabile che sia correlato alla sua attività antiserotonergica.

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Metoclopramide

Farmaco antiemetico che stimola e coordina la motilità del tratto superiore dell’apparato digerente
permettendo lo svuotamento gastrico e diminuendo il reﬂusso dal duodeno nello stomaco e
nell’esofago.
Agisce legando i recettori dopaminergici D2 ed operando su di essi come antagonista e mediando
l’attività muscarinica. Inoltre agisce sui recettori 5-HT4 come agonista, permettendo il trattamento
di gravi problemi di motilità intestinale.

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Alcaloidi dell’ergot
Prodotti a partire da un fungo che infesta i raccolti di cereali (il Claviceps purpurea), sono
molecole complesse la cui struttura base è l’acido lisergico.

Le sostanze più comunemente utilizzate, l’ergotamina e la diidroergotamina, hanno applicazione
per il trattamento dell’emicrania grazie alla loro capacità di depressione del segnale eccitatorio
dei neuroni serotonergici centrali e vasocostrittrice a livello centrale.
Agendo infatti sui recettori 5-HT, sui recettori adrenergici e su quelli dopaminergici,
determinano una stimolazione della muscolatura liscia dei vasi che comporta un forte aumento
della pressione sanguigna.

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CURIOSITA’


L’imbrunimento delle banane
mature, passando dal giallo al
marrone ﬁno ad arrivare al nero,
è principalmente dovuto a grandi
quantità di serotonina, un
importante neurotrasmettitore,
prodotta dal triptofano delle
bucce di banana. Anche se
questa proprietà lascerebbe
supporre un naturale effetto
antidepressivo delle banane,
questo non si veriﬁca. Con
l’ingestione, la serotonina è
immediatamente spezzata dagli
enzimi dello stomaco (in
particolar modo la monoammina
ossidasi). Dato l’elevato punto di
fusione (213 °C), la serotonina
non è adatta per essere fumata e
si decompone in gas tossici
(ossidi di carbonio e azoto)
durante la combustione. Inoltre la
serotonina non può attraversare
la barriera ematoencefalica.


Alexander Neumeister, a capo
della ricerca, ha utilizzato la
PET (tomograﬁa a emissione
di positroni) per visualizzare
il cervello di 16 pazienti
affetti da attacchi di panico,
non sottoposti ad alcun
trattamento farmaceutico. Ed
è emerso che in tre strutture
situate al centro del cervello,
il recettore 5HT1A è ridotto
di circa un terzo. Esperimenti
animali hanno anche
mostrato che questo
recettore non solo risponde
alla serotonina, ma è anche
molto sensibile agli ormoni
dello stress, tra cui il
cortisolo. È per questo motivo
che il recettore 5HT1A
potrebbe fungere da segnale
dello stress in generale. (-
>depressione)


Secondo una ricerca dell’università
di Bristol, i neurotrasmettitori
inﬂuiscono sul gusto. In
particolare, la serotonina, che
potrebbe aumentare la
percezione del dolce e dell’amaro
e la noradrenalina, che ci rende
forse più sensibili ai sapori acidi.
Sottoporre le persone che
soffrono di depressione a un test
del gusto quindi, potrebbe essere
utile per scoprire quale delle due
componenti chimiche provoca la
malattia e trovare forse anche
una cura. Studi precedenti
avevano già mostrato un legame
tra i sapori e lo stato d'animo:
ansia e stress causerebbero una
minore percezione dei sapori.
Un’alterazione del gusto con cui
si potrebbe spiegare anche, in
certi casi, la diminuzione
dell’appetito.


Le scimmie affette da
depressione, non solo
si comportano come
le persone depresse,
ma il loro sistema
nervoso centrale
presenta le medesime
anomalie di quello dei
depressi.
L’esame della PET è
stato eseguito su
alcune scimmie
depresse con gli
stessi risultati: anche
nel loro caso il rilascio
di serotonina era
molto basso.


Uno studio condotto presso
il Centro Max Delbrueck di
Berlino ha dimostrato che
la Serotonina, già nota per
essere l’ormone della
felicità, è anche l’ormone
che regola la crescita e
l’aumentare dell’istinto
materno.
I ricercatori infatti hanno
condotto uno studio su
topi senza serotonina nel
cervello e il risultato ha
dimostrato, dai
comportamenti dei topi
esaminati, la loro assoluta
scarsa attenzione nei
confronti dei propri ﬁgli,
già pochi istanti dopo la
nascita.


Una ragione scientifica del letargo
del sorriso è stata individuata da
uno studio pubblicato sulla
rivista scientifica Archives of
General Psychiatry.
Sembrerebbe che in autunno
l’ormone serotonina, associato
all’umore, subisca delle
oscillazioni stagionali,
spegnendosi proprio con l’arrivo
dei giorni invernali.
Il fenomeno naturale che si verifica
in autunno nel nostro organismo
è provocato dal trasportatore
cerebrale della serotonina che, in
concomitanza dei mesi freddi, è
più abbondante e sequestra più
serotonina, privandoci del
sorriso. Una spiegazione che
fornirebbe una risposta
alla depressione stagionale.


Riguardo all'inﬂuenza della
serotonina sulla sfera
sessuale, uno studio
pubblicato sulla rivista
Nature nel 2011 ha
dimostrato che topi
maschi geneticamente
privati delle cellule
cerebrali adibite alla
sintesi della serotonina,
sviluppano un eguale
interesse sessuale nei
confronti di topi maschi e
femmine, tentando nel
50% dei casi di accoppiarsi
prima con i maschi e
successivamente con le
femmine. Se si inietta in
questi topi maschi un
precursore della
serotonina, dopo mezz'ora
ritornano ad accoppiarsi
con topi di sesso
femminile in via prioritaria


Tra gli alimenti che
contengono triptofano
ricordiamo in ordine di
quantità: uova e formaggi
freschi; carne bianca;
legumi secchi; semi
oleosi e frutta in guscio;
pesce di mare; cereali
integrali o semintegrali;
alcuni vegetali (indivia,
spinaci, patata, cavoli,
asparagi, funghi, bietola,
lattuga); tra la frutta
banana e ananas.
La Rhodiola è in grado di
aumentare del 30% circa i
livelli di serotonina nel
Sistema Nervoso Centrale,
sostanza in grado di
svolgere azione sedativa-
antiansia.


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