Este documento discute los andrógenos como diana terapéutica en el cáncer de próstata resistente a castración (CPRC). El CPRC a menudo depende de la activación del receptor de andrógenos a pesar de los bajos niveles de testosterona como resultado de la producción intratumoral de andrógenos. Los mecanismos de resistencia incluyen la amplificación y mutación del receptor de andrógenos, así como el aumento de la síntesis de andrógenos en el tumor. Los andrógenos persisten en

1. Los andrógenos como diana
terapéutica en el cáncer de próstata
resistente a castración
-CPRC-
Dr. Martín Lázaro
Complexo Hospitalario Universitario de Vigo
Baiona, 9 de marzo de 2012

3. 90% 90%
35%
20%
Elevación Metástasis Dolor Mets gangl/
PSA óseas intenso p. blandas

4. JOHN HUNTER
1756-1832
castration in young male
animals prevented further
growth of the prostate,
whereas in the adult it
caused atrophy

5. Las
células
de
cáncer
de
próstata
son
muy
sensibles
a
andrógenos
Premio
Nobel
1966
5
años
más
tarde
se
desarrollaron
los
análogos
de
LHRH
Charles
Huggins
1901-­‐1997
Huggins C, Hodges CV. Cancer Research 1941;1(4):293–297.

6. Nacusi et al Nature Publishing Group 2011;8:378–384

7. Fuente
de
andrógenos

8. Feldman
Nature reviews
2001;1:34–45

9. ¿Qué
significa
Resistencia
a
la
Castración?
Progresión
de
la
enfermedad
a
pesar
de
niveles
de
castración
(testosterona
<
50ng/dl)
500
ng/dl
Testosterona
Resistencia
a
la
castración
50
ng/dl
PSA
TDA

10. De
hormonosensible
a
resistente
a
la
castración
CPRC
muy
frecuentemente
es
dependiente
de
la
AcLvación
ligando-­‐RA
de Bono; ESMO educational program 2010

11. Progresión
mediada
por
andrógenos
CANCER
DE
PRÓSTATA
RESISTENTE
A
CASTRACIÓN
Terapia deprivación Exitus
Tamaño
y
acIvidad
del
tumor
(medido
según
nivel
de
PSA)
andrógenos Quimioterapia
Tratamiento
de soporte
Tratamiento
local
11,5
Tiempo
Pre
metastásico
Metastásico
(años)
AsintomáIco
SintomáIco
NO
resistente
a
castración
Resistente
a
castración
National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prostate Cancer. Version I. 2011.

12. Saraon et al. Clinical Chemistry 2011;57(10):1366–1375.

13. Definición
Cáncer
de
Próstata
Resistente
a
la
Castración
Asociación
Europea
de
Urología
(EAU)
ü Niveles
séricos
de
testosterona
<
50
ng/dl.
ü Tres
aumentos
consecuLvos
de
PSA,
separados
una
semana,
resultando
en
un
incremento
del
50%
sobre
el
nadir,
con
un
PSA
>
2ng/ml
ü AnLandrógenos
interrumpido
en
las
4
semanas
previas
o
una
segunda
manipulación
hormonal
hecha,
con
progresión
del
PSA
(a
pesar
de
manipulaciones
hormonales
xonsecuLvas)
ü Progresión
ósea
por
gammagraVa
ósea
(2
lesiones
o
más)
o
progresión
de
las
lesiones
de
tejidos
blandos
según
RECIST
Mottet et al. Eur Urol 2011

14. Mecanismos de resistencia
Feldman. Nature rev 2001;1:34–45.

15. Feldman. Nature rev 2001;1:34–45.

16. A. Gene B. Selection of mutations in
amplification and the AR that confer broader
increased ligand specificity
expression of the
AR mRNA and
protein
C. Changes in the
ratios or expression E. Up-regulation of
between the AR cross-talk signal
and its coregulators transduction
(GTF, general pathways that can
transcription factor) activate the AR in a
ligand-independent
manner.
D. Increased expression
of steroidogenic enzymes
Attar R M et al. Clin Cancer Res 2009;15:3251-3255

17. Cáncer
de
próstata
resistente
a
la
castración
Saraon et al. Clinical Chemistry 2011;57(10):1366–1375.

18. Hormonally
Driven
Resistance
Pre-­‐Receptor
(Ligand)
and
Receptor
Events
Pre-­‐Receptor
Events:
Adrenal
Receptor
events:
Androgen
ProducLon
AR
AmplificaLon
And
and
MutaLon
Polymorphisms
AR
Splice
Variants
Intracrine
Androgen
ProducLon
Ryan et al. Journal of Clinical Oncology 2011;29(27):3651–3658.

19. Intrinsic
Resistance
to
Androgen
DeprivaLon
Therapy
OS
by
prostate-­‐specific
anLgen
(PSA,
ng/mL)
status
at
end
of
inducLon
of
Androgen
Hussain et al. J Clin Oncol 2006; 24:3984-3990

20. RelaLve
Resistance
to
Androgen
DeprivaLon
Therapy:
Polymorphisms
in
CriLcal
Androgen
Synthesis
Enzymes
predict
TTP
on
iniLal
ADT
Aromatase
3-­‐beta
hydroxysteroid
17-­‐beta
hydroxysteroid
dehydrogenase
dehydrogenase
(A) genotype at rs1870050 (CYP19A1)
(B) genotype at rs1856888 (HSD3B1)
(C) genotype at rs7737181 (HSD17B4)
Ross
RW,
et
al;
JCO
Feb
20
2008:
842-­‐847

21. RelaLve
Resistance
to
Androgen
DeprivaLon
Therapy:
Polymorphisms
in
CriLcal
Androgen
Synthesis
Enzymes
predict
TTP
on
iniLal
ADT
Ross
RW,
et
al;
JCO
Feb
20
2008:
842-­‐847

22. Model
of
AR
AmplificaLon
as
Mechanism
of
Resistance
to
Androgen
DeprivaLon
Therapy
Chen et al., 2004 Nature Medicine

23. Higher
AR
levels
in
CRPC
tumors
CRPC samples have robust At autopsy 73% of 15 samples
AR expression exhibit AR amplification.
Mohler et al; Clin Cancer Res 2004;10:440-448
Friedlander/Paris et al

24. AR
AmplificaLon
is
“Acquired”
Prostate
Biopsy
06/09/2004
Discordance
of
AR
amplificaLon
(not
present
in
‘04,
present
in
‘09)
Blood
for
CTC
08/06/2009
Mark
Magbanua,
John
Park
UCSF

25. Ryan; Journal of Clinical Oncology 2011;29:3651–3658

26. Síntesis
de
andrógenos
en
la
castración
La producción de andrógenos
intratumoral aumenta con la progresión
al estado resistente a la castración

27. Persistencia
de
andrógenos
a
pesar
de
la
DEPRIVACIÓN
ANDROGÉNICA
Síntesis
de
andrógenos
intratumoral
Las
células
tumorales
prostáLcas
convierten
los
precursores
androgénicos
adrenales
(DHEA
y
androstendiona)
en
testosterona
y
DHT
para
nutrir
su
propio
crecimiento.
También
pueden
producir
de
novo
andrógenos
para
moLvar
su
crecimiento
y
proliferación.
1. Hofland
J
et
al.
Cancer
Res.
2010;70(3):1256-­‐1264.
2. Leon
CG
et
al.
Prostate.
2010;70:390-­‐400.
3. Montgomery
BR
et
al.
Cancer
Res.
2008;68(11):4447-­‐4454.
4. Stanbrough
M
et
al.
Cancer
Res.
2006;66(5):2815-­‐2825.

28. Testosterone and dihydrotestosterone occur in
recurrent prostate cancer tissue at levels sufficient to
activate androgen receptor
Próstata (benigna)
Cáncer de próstata
Mohler, Clin Cancer Research 2004;10:440–448

29. Persistencia
de
andrógenos
a
pesar
de
la
DEPRIVACIÓN
ANDROGÉNICA
MetastaLc
Lssue
samples
(3
sites
of
metastasis
from
4
paLents)
were
acquired
from
paLents
with
castrate
T
levels
Mostaghel
et
al.
Urol
Oncol
2009;
27(3):
251-­‐257

30. CYP17
enzima
clave
para
la
androgénesis
Clave
para
la
síntesis
de
andrógenos
a
3
niveles:
– TesLcular
– Glándula
suprarrenal
– Intratumoral

31. ¿Cómo
se
consigue
el
aumento
de
síntesis
de
andrógenos
intratumoral?
Fuente
de
andrógenos
intratumoral
Expresión
enzimáLca
de
las
principales
enzimas
esteroidogénicas
en
CPRC
frente
a
tumor
primario
CYP17

32. Los
bajos
niveles
de
andrógenos
tras
la
castración
Lenen
relevancia
clínica
Impacto
en
supervivencia.
A
menor
niveles
de
testosterona
sérica
mayor
supervivencia

33. CPRC
no
es
andrógeno-­‐independiente
Mecanismos
biológicos
- Sobrexpresión/amplificación
del
AR
- Mutaciones
de
AR
- Incremento
en
la
síntesis
de
ligandos
de
AR
- CoacIvadores
de
AR
y
chaperonas
- AcLvación
de
AR
por
vía
independiente
de
ligando
Sharifi N, et al. J Investig Med. 2010;58:938-944.
Dutt SS, et al. Future Oncol. 2009;5:1403-1413.

34. Progresión
mediada
por
andrógenos
La
señalización
dependiente
de
andrógenos
esLmula
el
crecimiento
tumoral
a
pesar
de
los
niveles
de
castración
de
testosterona.
Los
andrógenos
como
diana
terapéuIca
Visión
emergente:
Amplificación del RA Producción/conversión
Superposición
de
(30%)
Mutación del RA
de andrógenos
intratumoral
mecanismos
de
resistencia
Persistencia de niveles
séricos de andrógenos
(ej. andrenal)
1. Van Allen et al. Curr Opin Urol. 2009;19:315-321
2. Bonkoff et al. Berges R. Prostate. 2010;70:100-112.

35. CYP17
enzima
clave
para
la
androgénesis
• CYP17
como
diana
de
tratamiento
• Clave
para
la
síntesis
de
andrógenos
a
3
niveles:
- TesLcular
- Glándula
suprarrenal
- Intratumoral

36. Mecanismo
de
acción
Colesterol
Desmolasa
Renina
Deoxy-­‐
Pregnenolona
Progesterona
CorLcosterona
Aldosterona
corLcosterona
CYP17
17α-­‐hydroxylase
11β-­‐Hydroxylase
17α-­‐OH-­‐
17α
–OH-­‐ 11-­‐Deoxy-­‐
pregnenolona
CorIsol
progesterona
corLsol
CYP17
C17,20-­‐lyase
5α-­‐reductasa
DHEA
Androstenediona
Testosterona
DHT
CYP19:
aromatasa
Estradiol
1.
Ang
JE,
et
al.
Br
J
Cancer.
2009;100:671-­‐675.
2.
Award
G,
et
al.
J
Clin
Oncol.
2008;26:4563-­‐4571.

37. Acetato
de
abiraterona
inhibe
los
dos
puntos
clave
en
la
síntesis
de
andrógenos
Abiraterona
bloquea
la
producción
de
andrógenos,
incluyendo
la
testosterona
y
DHT,
a
través
de
la
inhibición
selecLva
y
potente
de
CYP17
enzimáLca
acLvidad1,2
1.
Ang
JE,
et
al.
Br
J
Cancer.
2009;100:671-­‐675.
2.
Award
G,
et
al.
J
Clin
Oncol.
2008;26:4563-­‐4571.

38. Biología del cáncer de próstata
resistente a la castración

39. En CPRC pequeñas cantidades de andrógenos (testosterona
<50ng/ml) pueden estimular la progresión tumoral
Existen distintos mecanismos adaptativos a la castración:
A
nivel
de
RA
Producción
de
andrógenos
a
nivel
intratumoral
La producción de andrógenos adrenales e intratumorales se
considera un objetivo terapéutico