Este documento resume los resultados de varios ensayos clínicos que evaluaron el uso de bevacizumab en combinación con quimioterapia para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico avanzado. Los estudios mostraron una mejora en la supervivencia libre de progresión y en la supervivencia global con la adición de bevacizumab comparado con quimioterapia sola. No se observaron mayores riesgos de hemorragia pulmonar u otros eventos adversos graves en pacientes ancianos o con tumores centrales o

3. Trial N Schema Results
Johnson et al 99 Carboplatin/paclitaxel PFS: 7.4 m (15 arm)
phase II; random Carbo/paclitaxel/beva 15/7.5 PFS: 4.2 m
JCO 2004
Niho et al 180 Carbo/paclitaxel PFS : 5.9 m
phase II; random OS: 22.8 m
Lung ca. 2012 Carbo/pacl/beva 15 PFS: 6.9 m
OS: 23.4 m
ECOG 4599 878 Carboplatin/paclitaxel PFS: 4.5 m
phase III; OS: 10.3 m
randomized
NEJM 2006 Carbo/paclitaxel/beva 15 mg/kg PFS: 6.2 m
OS: 12.3 m
AVAiL 1043 Cisplatin/gemcitabine PFS: 6 m
phase III, OS: 13 m
randomized
JCO 2009 Cisplatin/gemc/bevacizumab 7.5 PFS: 6.7 m
OS: 13.6 m
Cisplatin/gemc/bevacizumab 15 PFS: 6.5 m
OS: 13.4 m

4. Hemorragia pulmonar grado > 3
ECOG AVAiL
1,9% 1,5 %

5. Estudio SAiL y ARIES:
resultados de la práctica clínica
SAiL (Safety of Avastin in Lung)
Avastin (7.5mg/kg Avastin
Primera línea de CPCNP no
or 15mg/kg) cada 3 semanas
epidermoides avanzados
+ quimioterapia estándar hasta PE
(n=2,172) progresión
(hasta 6 ciclos)
ARIES (Avastin Registry: Investigation
of Effectiveness and Safety)
Avastin
Primera línea de CPCNP
no epidermoides
Avastin + quimioterapia hasta PE
avanzados (n≈2,000) progresion

6. 13 m
6.5 m

7. SAiL: Perfil de seguridad manejable
Grade ≥3 AEs of special interest
in E4599, AVAiL and SAiL
30
E4599 Bevacizumab 15mg/kg + CP
AVAiL Bevacizumab 15mg/kg + CG
20 AVAiL Bevacizumab 7.5mg/kg + CG
Patients (%)
SAiL Bevacizumab 7.5 or 15mg/kg + chemotherapy
10 9,0
7,0
6,0 5,7
4,4 4,0 4,0 3,6
3,0 3,1
1,9
0,9 1,5 0,7 1,0 1,0
0
Sangrados Hemorragia pulmonar* Hipertensión Proteinuria
(all types)
Sandler, et al. NEJM 2006; Reck, et al. JCO 2009
*Incluye hemoptisis
Dansin, et al. ECCO ESMO 2009

8. ARIES: Eficacia bevacizumab
Wozniak, et al. ASCO 2010

9. Pacientes ancianos

10. E4599: Efficacy in Elderly Subgroup
Efficacy Elderly (≥ 70 Yrs of Age) Nonelderly (< 70 Yrs of Age)
Outcome
Paclitaxel/ Paclitaxel/ Paclitaxel/ Paclitaxel/
Carboplatin Carboplatin Carboplatin + Carboplatin
+ Beva (n = 113) Beva (n = 320)
(n = 111) (n = 306)
Median OS, m 11.3 12.1 12.8 9.6
1-yr OS, % 46 50 53 42
Median PFS,
m 5.9 4.9 6.2 4.4
T-R mortality 6.3 % 2.6 %
Ramalingam SS, et al. J Clin Oncol. 2008;26:60-65.

11. SAiL y ARIES: similar SG y SLP en
pacientes ancianos y no ancianos
ARIES1 SAiL2
<70 years ≤65 years
(n=1,320) (n=1,562)
18 18
≥70 years >65 years
(n=647) 14,6 14,6 (n=610)
14,2
12,2
Time (months)
Time (months)
12 12
8,3
7,6
6,6 6,7
6 6
0 0
Median OS Median PFS Median OS Median TTP
1. Wozniak, et al. ASCO 2010; 2. Reck, et al. ELCC 2010

12. SAiL: similar tasa de control de la
enfermedad (DCR)
DCR=88.6% DCR=89.5%
100
CR=3.4% CR=2.6%
CR
PR
SD
DCR (%)
49.0 46.8
50
36.2 40.1
0 Patients ≤65 years Patients >65 years
(n=1,562) (n=610)
DCR = complete response (CR) + partial response (PR) + stable disease (SD)
(according to RECIST criteria) Reck, et al. ELCC 2010

13. SAiL: AEs grado ≥3 de especial interés en
pacientes ancianos y no ancianos
Patients ≤65 years Patients >65 years
(n=1,562) (n=610)
Patients (%) Grade ≥3 Grade 5 Grade ≥3 Grade 5
Overall bleeding 2.9 0.8 5.5 0.7
Epistaxis 0.8 0.0 2.6 0.0
Pulmonary haem 0.6 0.4 0.7 0.2
CNS bleeding 0.1 0.0 0.2 0.2
Hypertension 5.7 0.0 5.7 0.0
Proteinuria 3.0 0.0 3.3 0.0
Thromboembolism 8.0 1.2 7.5 1.3
Gastrointestinal perforation 1.2 0.3 1.5 0.7
Congestive heart failure 0.4 0.3 0.8 0.3
Reck, et al. ELCC 2010

14. ARIES: SG y SLP por subgrupos de edad
Wozniak, et al. ESMO 2011

15. ARIES: baja incidencia de AEs de especial
interés en pacientes ancianos
30 <70 years (n=1,320)
≥70 years (n=647)
Overall population (n=1,967)
20
Patients (%)
10
3.6 3.4 3.6 3.2
1.1 1.2 1.9
0.3 0.9
0
Grade 3–5 bleeding Grade 3–5 pulmonary Grade 3–5 ATEs
haemorrhage
Wozniak, et al. ASCO 2010

16. Bevacizumab en pacientes ancianos
(Medicare)
N=4168 (Medicare)
Esquema Mediana SG
Carbo-paclitaxel-bevacizumab (n=318) 9.7 m
Carbo-paclitaxel 2006-2007 (n=1182) 8.9 m
Carbo-paclitaxel 2002-2005 (n=2664) 8.0 m
Zhu et al; JAMA 2012;307:1593-1601

17. Bevacizumab en pacientes ancianos
(ECOG)
N=4168 (Medicare)
Wakelee et al; Lung Cancer 2012;76:410-415

18. Bevacizumab en pacientes ancianos
(ECOG)
N=4168 (Medicare)
Wakelee et al; Lung Cancer 2012;76:410-415

19. Tumores centrales/cavitados

20. Centralidad: variabilidad entre
observadores
55 %
Barlesi F et al. Annals of Oncology 2010;21(8):1682–6.

21. Sandler et al; J Clin Oncol 2009;27:1405-12

22. No aumento de riesgo de sangrado en pacientes
tratados con bevacizumab y con tumores centrales
fase II+III
Pts who
Baseline risk factor developed Matched
for pulmonary Total PH control pts Odds ratio
haemorrage pts (n=13) (n=42) (95% CI)
Central tumour loc
Yes 26 8 18 2.3
No 29 5 24 (0.64–7.96)
La localización central no está
asociada a un aumento del riesgo de
sangrado con bevacizumab
Sandler et al; J Clin Oncol 2009;27:1405-12

23. No aumento de riesgo de sangrado en pacientes
tratados con bevacizumab y con tumores centrales
solo fase III
Pts who
Baseline risk factor developed Matched
for pulmonary Total PH control pts Odds ratio
haemorrage pts (n=6) (n=29) (95% CI)
Central tumour loc
Yes 16 3 13 1.2
No 19 3 16 (0.22-615)
La localización central no está
asociada a un aumento del riesgo de
sangrado con bevacizumab
Sandler et al; J Clin Oncol 2009;27:1405-12

24. SAiL y ARIES: no existe un aumento del riesgo de
sangrado en pacientes con tumores centrales
SAiL ARIES
10 10
5 5
0.7% 0.7% 1.1%
0.5%
sy po m a h 3≥ e dar G
o m a h yr a no mup
0 0
No central tumour Central tumour No central tumour Central tumour
l
(n=1,633) (n=578) (n=758) (n=731)
e
e
Griesinger, et al. ESMO 2010; Kumar, et al. ASCO 2010
t

25. Aná
lisis retrospectivo de estudio ECOG y fase II:
tumores cavitados
fase II y III
Pts who
developed Matched
Baseline risk factor for Total PH control pts Odds ratio
pulmonary haemorrage pts (n=13) (n=42) (95% CI)
Cavitation
Yes 6 4 2 4.5
No 43 9 34 (0.73–28.33)
Sandler et al; J Clin Oncol 2009;27:1405-12

26. Aná
lisis retrospectivo de estudio ECOG y fase II:
tumores cavitados
fase III
Pts who
developed Matched
Baseline risk factor for Total PH control pts Odds ratio
pulmonary haemorrage pts (n=13) (n=42) (95% CI)
Cavitation
Yes 3 2 1 9.6
No 28 4 24 (0.86–107.64)
Sandler et al; J Clin Oncol 2009;27:1405-12

27. SAiL: no existe un aumento del riesgo de sangrado
severo en pacientes con tumores cavitados
12.5% Hemorragia
pulmonar
10
7.9%
>3:
5
0
i sy po m a h e dar y n A
o m a h yr a no mup
0
l
Cavitación No cavitación
(n=1,633) (n=578)
e
e
Griesinger, et al. ESMO 2010; Kumar, et al. ASCO 2010
t

28. ARIES: la cavitación tumoral no se asoció a mayor riesgo para
la hemorragia severa pulmonar
En el estudio ARIES, no hubo asociación estadísticamente significativa entre…
…cavitación basal y SPH (p>0.999) …cavitación desarrollada durante el
tratamiento y SPH (p>0.999)
10 10
5 5
) % HPS
) % HPS
1.4%
0.9%
(
(
0.8%
0%
0 No baseline Baseline 0 No on-study On-study
cavitation cavitation cavitation cavitation
(n=1,257) (n=213) (n=139) (n=59)
SPH = severe
pulmonary
haemorrhage Kumar, et al. ELCC 2010 #154O; Spigel, et al. ELCC 2010 #213O

29. Meta-análisis de 12000 pacientes
tratados con bevacizumab
1191 NSCLC
10.7% hemorragia severa vs 3% en
controles
Impacto de los criterios de elegibilidad
Hapani et al; Oncology 2010:79:27-38

30. Pacientes anticoagulados

31. SAiL y ARIES: no existe un aumento de riesgo de HP con el
uso concomitante de bevacizumab y anticoagulantes
SAiL: 4 + 14.8 %
10 ARIES: 9 %
5 SAiL ARIES SAiL ARIES
0.7% 0.9% 0.6%
sy po m a h 3≥ e dar G
0%
0
n=1,884 n=1,875 N=328 n=92
No therapeutic Therapeutic
anticoagulation anticoagulation*
e
Griesinger, et al. ASCO 2008; Wozniak, et al. ASCO 2010
t

32. Pooled placebo Pooled
group (n=71) bevacizumab group
(n=123)
All grades; n (%) 14 (34) 23 (33)
Epistaxis 8 (29) 21 (30)
Pulmonary haem/haemopt 1 (2) 2 (3)
Other AEs 10 (24) 7 (10)
Grades 3-4 3 (4) 5 (4)
Epistaxis 0 2 (2)
Pulmonary haem/haemopt 0 0
GI bleeding 1 (1) 0
CNS bleeding 1 (1) 1 (1)
Other 1 (1) 2 (2)
Rate of severe (grade >3) 10.5 9.0
blleding per 100
cases/years
Leighl NB. British J Cancer 2011;104(3):413–8.

33. Hipertensión

34. Baja incidencia hipertensión* gr ≥3 en pacientes
tratados con bevacizumab
30
Grade ≥3 hypertension (%)
20
10 8,5
7,0 6,4 5,7
0
E45991 AVAiL2 AVAiL2 SAiL3
(15mg/kg) (7.5mg/kg) (15mg/kg) (7.5 or
15mg/kg)
*CTC-AE v3.0 definition of
grade 3 hypertension: requiring more
than one drug or more intensive 1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009
therapy than previously 3. Crinò, et al. Lancet Oncol 2010

35. Hipertensión: manejable
En el SAiL, el 85% de los …y el tratamiento con
eventos de hipertensión bevacizumab se continuó
fueron resueltos o después en el 89% de los
mejorados… eventos con hipertensión
85% 89%
Crinò, et al. Lancet Oncol 2010

36. Pacientes con metástasis
cerebrales

37. Riesgo de progresión sintomática en SNC y
hemorragia secundaria
E4599 AVAiL
CP CP+Bv 15 CG CG+Bv 7.5 CG+Bv 15
N 441 427 327 330 329
Progression events in 14 (3.2) 13 (3) 12 (3.7) 7 (2.1) 4 (1.2)
CNS n (%)
CNS hem in treated 0 1 0 0 0
patients with
documented CNS
progression event
Archer et al; ASCO 2008 #8114

38. ARIES y SAiL: incidencia de sangrado
grado > 3
0.1 %

39. Brain Metastases on Bevacizumab
Clinical Trial Patients With CNS Events
Brain
Metastases
PASSPORT (phase II)1 n = 115 with No CNS
1st/2nd-line chemo+ bev N = 115 treated brain mts hemorrhage
ARIES (observational cohort
study)2 n = 101 with brain 1 CNS
Bevacizumab in 1st-line N = 1518 metastases hemorrhage
1. Fischbach NA, et al. 2009 ASCO. Abstract 8040.
2. Crino L, et al. Lancet Oncol. 2010;11:733-740.

40. Más de 13.000
pacientes
543 con mts SNC
1.3% experimentó sangrado
en el SNC
Ningún evento de grado 5
Besse, et al. Clin Cancer Res 2010;16:269-78

41. La adición de bevacizumab a la QT estándar no aumenta
la incidencia de sangrado a nivel de SNC
Rate of CNS bleeding (%)
No. of
enrolled No. of patients with Avastin Non-Avastin
Dataset 1
patients CNS metastases arm arm
A: 13 phase II/III trials 8,443 Avastin: n=91 3.29 1.04
Non-Avastin: n=96
B: 2 open-label trials 4,382 Avastin: n=321 0.93 –
(ATHENA and SAiL)
C: 2 prospective studies 845 Avastin: n=131 0.80 –
(ATLAS and PASSPORT)
Besse, et al. Clin Cancer Res 2010;16:269-78