1. CEREBELUM I BOLESTICEREBELUM I BOLESTI
CEREBELUMACEREBELUMA
ODELJENJE ZA NEVOLJNE POKRETE IODELJENJE ZA NEVOLJNE POKRETE I
DEGENERATIVNE BOLESTI CENTRALNOG NERVNOGDEGENERATIVNE BOLESTI CENTRALNOG NERVNOG
SISTEMASISTEMA

2. SNABDEVENOST KRVLJUSNABDEVENOST KRVLJU
Gornja cerebelarna (a. cerebelarisGornja cerebelarna (a. cerebelaris
sup.)sup.)
prednja donja cerebelarna arterijaprednja donja cerebelarna arterija
(a. cerebelaris inf. ant)(a. cerebelaris inf. ant)
zadnja donja cerebelarna arterijazadnja donja cerebelarna arterija
(a. cerebelaris inf. post.)(a. cerebelaris inf. post.)

3. GDE JE CEREBELLUM?GDE JE CEREBELLUM?
Sastoji se odSastoji se od dve hemisferedve hemisfere
povezanepovezane vermisvermisom.om.
Vezan je sa ostalimVezan je sa ostalim
strukturama prekostrukturama preko brahijumbrahijum
konjuktivumkonjuktivum

4. KAKO IZGLEDA CEREBELLUM?KAKO IZGLEDA CEREBELLUM?
STRUKTURNA PODELA: PODELJEN JESTRUKTURNA PODELA: PODELJEN JE
ANTERIOPOSTERIORNO NA TRIANTERIOPOSTERIORNO NA TRI
LOBUSA:LOBUSA:
prednji (vprednji (vermis anteriornog lobusa, piramis, uvula I
paraflokulus),
veliki posteriorni deo (cveliki posteriorni deo (cerebelarne hemisfere, srednja porcija
vermisa)
flokulonodularni lobusflokulonodularni lobus

5. ANATOMSKA I FILOGENETSKAANATOMSKA I FILOGENETSKA
ORGANIZACIJA CEREBELUMAORGANIZACIJA CEREBELUMA
Strukture Filogenetska
oznaka
Aferentne
projekcije
Sadašnji naziv
Flokulonodularni
lobus
Arhicerebelum Vestibularn
i receptori
I jedra
Vestibulocerebellum
Vermis
anteriornog
lobusa, piramis,
uvula I
paraflokulus
Paleocerebelum Kičmena
moždina
Spinocerebelum
Cerebelarne
hemisfere,
srednja porcija
vermisa
Neocerebelum Pons Pontocerebelum

6. SAGITALNA ORGANIZACIJASAGITALNA ORGANIZACIJA
CEREBELUMACEREBELUMA
Zona Aferentne
projekcije
Asocijativni
nukleusi
Eferentne
projekcije
cerebelarnih jedara
Vermalna Kičmena moždina,
retikularna I
vestibularna jedra
N. fastigii T. vestibulospinalis
T. reticulospinalis
Intermediatna
(paravermalna)
Kičmena moždina,
moždano stablo I
cerebralni korteks
N. interpositus Crveno jetro, talamus
Lateralna Pons, cerebralni
korteks
N. dentatus Talamus, cerebralni
korteks

7. GLAVNI KLINIČKI ZNACI VEZANI ZAGLAVNI KLINIČKI ZNACI VEZANI ZA
SAGITALNU ORGANIZACIJUSAGITALNU ORGANIZACIJU
CEREBELUMACEREBELUMA
Zona Klinički znaci
Vermalna Izmenjeni hod I stajanje, trunkalna titubacija, rotatorna
posturalnost glave, poremećaji ekstraokularnih pokreta
Lateralna Patološki hod I stajanje, poremećaj ekstraokularnih
pokreta, dekompozicija pokreta, dizmetrija,
dizdijadohokineza, ataksina, poremećaj kontrole I povratne
kontrole, kinetički I statički tremor, dizartrija, hipotonija

8. FUNKCIONALNE KOMPONENTEFUNKCIONALNE KOMPONENTE
CEREBELARNOG KORTEKSACEREBELARNOG KORTEKSA
TRI CELULARNA SLOJATRI CELULARNA SLOJA
najbliže beloj masi nalazi senajbliže beloj masi nalazi se granularni slojgranularni sloj
na granularnom sloju je slojna granularnom sloju je sloj Purkinje ćelijaPurkinje ćelija
(jedine autput neurone malog mozga)(jedine autput neurone malog mozga)
molekularni slojmolekularni sloj (sadrži dve glavne klase(sadrži dve glavne klase
inhibitornih neurona): velike I arborizovaneinhibitornih neurona): velike I arborizovane
dendrite Purkinje ćelija I duge aksonedendrite Purkinje ćelija I duge aksone
granularnih ćelijagranularnih ćelija

9. PURKINJE ĆELIJEPURKINJE ĆELIJE
Inhibitorni neuroni za cerebelarna IInhibitorni neuroni za cerebelarna I
vestibularna jedravestibularna jedra
informacija iz cerebelarnih nukleusainformacija iz cerebelarnih nukleusa
je uglavnom ekscitatorna osim zaje uglavnom ekscitatorna osim za
olivarna inferiorna jedra (izolivarna inferiorna jedra (iz
dentatnog nukleusa) I nekedentatnog nukleusa) I neke
intracerebelarne struktureintracerebelarne strukture

10. FUNKCIJE CEREBELUMAFUNKCIJE CEREBELUMA
kontrola položaja I pokretakontrola položaja I pokreta
motorno učenjemotorno učenje
kognitivne funkcijekognitivne funkcije
učešće u kontroli psihičkihučešće u kontroli psihičkih
funcijafuncija

11. FUNKCIJE CEREBELUMAFUNKCIJE CEREBELUMA
KONTROLA POLOŽAJA I POKRETAKONTROLA POLOŽAJA I POKRETA
cerebelum kontrolišecerebelum kontroliše POSTURALNOST I HODPOSTURALNOST I HOD, kao I, kao I
KOORDINACIJU PROSTIH I SLOŽENIH POKRETAKOORDINACIJU PROSTIH I SLOŽENIH POKRETA
poremećaji cerebelarne funckijeporemećaji cerebelarne funckije
– remete pokrete koji zahtevaju precizno dostizanje cilja uremete pokrete koji zahtevaju precizno dostizanje cilja u
vremenu I prostoruvremenu I prostoru
– odlažu započinjanje pokreta I dovode doodlažu započinjanje pokreta I dovode do NESPRETNOSTINESPRETNOSTI
PRI POKRETIMAPRI POKRETIMA
– ne remeta izvršenje motorne akcijene remeta izvršenje motorne akcije

12. FUNKCIJE CEREBELUMAFUNKCIJE CEREBELUMA
MOTORNO UČENJEMOTORNO UČENJE
cerebelum uzima učešće u motornim zadacimacerebelum uzima učešće u motornim zadacima
UČENJEM NOVIH POKRETA I INKORPORACIJOMUČENJEM NOVIH POKRETA I INKORPORACIJOM
VEĆ NAUČENIH U NOVE ZADATKEVEĆ NAUČENIH U NOVE ZADATKE
učenje spretnih motornih radnji započinje svesno podučenje spretnih motornih radnji započinje svesno pod
kontrolom cerebralne korekontrolom cerebralne kore
od samog početka motornog učenja cerebelum utičeod samog početka motornog učenja cerebelum utiče
na na kontrolu motornog pokreta, da bina na kontrolu motornog pokreta, da bi SASA
MOTORNIM UČENJEM ODGOVORNOSTMOTORNIM UČENJEM ODGOVORNOST
CEREBELUMA POSTAJALA SVE VEĆA DOK ON NECEREBELUMA POSTAJALA SVE VEĆA DOK ON NE
PREUZME OVAJ ZADATAK SKORO U POTPUNOSTIPREUZME OVAJ ZADATAK SKORO U POTPUNOSTI

13. FUNKCIJE CEREBELUMAFUNKCIJE CEREBELUMA
KOGNITIVNE FUNKCIJE IKOGNITIVNE FUNKCIJE I
pamćenje I inteligencija ostaju očuvane u ljudi, sapamćenje I inteligencija ostaju očuvane u ljudi, sa
opsežnim cerebelarnim destrukcijama-cerebelumopsežnim cerebelarnim destrukcijama-cerebelum
nije uključen u kognitivne funkcije?nije uključen u kognitivne funkcije?
veze cerebeluma sa asocijativnim poljima motornogveze cerebeluma sa asocijativnim poljima motornog
korteksa (premotorna kora, primarno I sekundarnokorteksa (premotorna kora, primarno I sekundarno
očno polje I polja 44,45 I 46) koji učestavuje uočno polje I polja 44,45 I 46) koji učestavuje u
motornom planiranjumotornom planiranju
motorne asocijativne zone primaju projekcije izmotorne asocijativne zone primaju projekcije iz
delova mozga uključenih u percepciju I svesnostdelova mozga uključenih u percepciju I svesnost

14. FUNKCIJE CEREBELUMAFUNKCIJE CEREBELUMA
KOGNITIVNE FUNKCIJE IIKOGNITIVNE FUNKCIJE II
opisana asocijativna polja I cerebelarne struktureopisana asocijativna polja I cerebelarne strukture
povezane sa njim postaju aktivne već pri nameri dapovezane sa njim postaju aktivne već pri nameri da
pokret bude izvedenpokret bude izveden
I levi frontalni lobus, kao i desna cerebelarnaI levi frontalni lobus, kao i desna cerebelarna
hemisfera aktivne su pri nalaženju reči u zadatkuhemisfera aktivne su pri nalaženju reči u zadatku
asocijacijaasocijacija
SA PONAVLJANJEM ZADATAKA ASOCIJACIJESA PONAVLJANJEM ZADATAKA ASOCIJACIJE
FRONTALNI KORKETS POSTAJE MANJEFRONTALNI KORKETS POSTAJE MANJE
AKTIVAN, DOK AKTIVNOST CEREBELUMA RASTEAKTIVAN, DOK AKTIVNOST CEREBELUMA RASTE
SUGERIŠUČI DA CEREBELUM POSTAJESUGERIŠUČI DA CEREBELUM POSTAJE
ODGOVORAN ZA EKZEKUCIJU NAVEDENOGODGOVORAN ZA EKZEKUCIJU NAVEDENOG
ZADATKAZADATKA

15. FUNKCIJE CEREBELUMAFUNKCIJE CEREBELUMA
UČEŠĆE U KONTROLI PSIHIČKIH FUNCIJAUČEŠĆE U KONTROLI PSIHIČKIH FUNCIJA
AUTIZAM I SHIZOFRENIJAAUTIZAM I SHIZOFRENIJA
Anatomske abnormalnosti suAnatomske abnormalnosti su
nadjene u cerebelumu bolesnika sanadjene u cerebelumu bolesnika sa
autizmom I shizofrenijomautizmom I shizofrenijom
ovi nalazi nisu dovoljno konzistentniovi nalazi nisu dovoljno konzistentni
da bi iz njih moga da bude izvedenda bi iz njih moga da bude izveden
bilo kakav zaključakbilo kakav zaključak

16. KLINIČKI ZNACIKLINIČKI ZNACI
kod cerebelarnih poremećajakod cerebelarnih poremećaja
poremećaj stajanja I hodaporemećaj stajanja I hoda
ataksična dizartrijaataksična dizartrija
dekompozicija pokretadekompozicija pokreta
dizmetrijadizmetrija
dizdijadohokineza Idizdijadohokineza I
dizritmokinezadizritmokineza
ataksijaataksija
tremortremor
titubacijatitubacija
rotirani položaj glave ili tiltrotirani položaj glave ili tilt
glaveglave
poremećaj ekstraokularnihporemećaj ekstraokularnih
pokretapokreta
poremećaji mišićnog tonusaporemećaji mišićnog tonusa
poremećaj kontrole Iporemećaj kontrole I
povratne kontrolepovratne kontrole

17. ETIOLOGIJA CEREBELARNIH
ATAKSIJA
Akutni (sati ili dani)
Intoksikacije: alkohol, litijum,
difenilhidantoin, barbiturati (pozitivna
anamneza I toksikološki nalaz)
Akutni virusni cerebelitis (nalaz u likvoru
govori o akutnoj virusnoj infekciji
Postinfektivni sindrom

18. ETIOLOGIJA CEREBELARNIH
ATAKSIJA
Subakutni (dani I nedelje)
Intoksikacije: olovo, rastvarači, lepak,
citotoksični hemioterapijski lekovi
Alkohol-nutritivni faktori (nedostakat
vitamina B1 iB12)
Lyme-ska bolest

19. ETIOLOGIJA CEREBELARNIH
ATAKSIJA
Hronični (meseci I godine)
Paraneoplastični sindromi
Hipotireoidizam
Nasledne bolesti
Tabes dorsalis (tercijarni sifilis)

20. CEREBELARNI SINDROMCEREBELARNI SINDROM
subakutna cerebelarna paraneoplastičnasubakutna cerebelarna paraneoplastična
degeneracijadegeneracija
najčešće vezana za tumore plućanajčešće vezana za tumore pluća
odlikuje se brzima razvojem cerebelarnihodlikuje se brzima razvojem cerebelarnih
simptoma I znakova, subakutnimsimptoma I znakova, subakutnim
vezane za ukrštenu imunološku reakcijuvezane za ukrštenu imunološku reakciju
(detekcija anti HU, anto Ro I anti Jo(detekcija anti HU, anto Ro I anti Jo
antitela)antitela)
lečenje imunoglobulinima, KSTlečenje imunoglobulinima, KST

21. ETIOLOGIJA CEREBELARNIH
ATAKSIJA
Akutni (sati I dani)
Vaskulni: cerebelarni infarkti, hemoragije I
subduralni hematomi
Infekcije: cerebelarni abscesi
pozitivna ekspanzivna lezija

22. DIFERENCIJALNA DIJAGNOZADIFERENCIJALNA DIJAGNOZA
CEREBELARNIH POREMEĆAJACEREBELARNIH POREMEĆAJA
DEGENERATIVNEDEGENERATIVNE
BOLESTIBOLESTI (OPCA, MSA, FA,(OPCA, MSA, FA,
alkoholna cerebelarnaalkoholna cerebelarna
degeneracijadegeneracija
demijelinizacione bolestidemijelinizacione bolesti
neoplazme (primarne,neoplazme (primarne,
sekundarne, von Hippel-sekundarne, von Hippel-
Lindau sindrom)Lindau sindrom)
Paraneoplastični poremećajiParaneoplastični poremećaji
vaskulni poremećaji (AVvaskulni poremećaji (AV
malformacije, infarkti,malformacije, infarkti,
hemoragije)hemoragije)
infekcije (apscesi,infekcije (apscesi,
Creutzfeld-JacobovaCreutzfeld-Jacobova
bolest, akutna cerebelarnabolest, akutna cerebelarna
ataksija dece)ataksija dece)
efekat lekova (antikonvlzivi,efekat lekova (antikonvlzivi,
psihotropne supstance,psihotropne supstance,
litijum)litijum)
teški metali (talijum, olovo)teški metali (talijum, olovo)
malformacije (Dandy-malformacije (Dandy-
Walker, Arnold-Chiari)Walker, Arnold-Chiari)
nasledne ataksijenasledne ataksije
endokrini poremećajuendokrini poremećaju
(miksedem)(miksedem)

23. DEGENERATIVNE CEREBELARNE IDEGENERATIVNE CEREBELARNE I
SPINOCEREBELARNE ATAKSIJESPINOCEREBELARNE ATAKSIJE
hereditarne autosomalnohereditarne autosomalno dominantnedominantne
autosomalneautosomalne recesivnerecesivne
x vezanex vezane
idiopatskeidiopatske sporadičnesporadične cerebelarnecerebelarne
ataksijeataksije

24. DEGENERATIVNE CEREBELARNE IDEGENERATIVNE CEREBELARNE I
SPINOCEREBELARNE ATAKSIJESPINOCEREBELARNE ATAKSIJE
SCA1 (autosomalno dominantna tip 1)
SCA2 (autosomalno dominantna tip 2)
Machado-Josephova bolest (autosomalno dominantna tip 3)
SCA4 (autosomalno dominantna tip 4)
SCA5 (autosomalno dominantna tip 5)
SCA6 (autosomalno dominantna tip 6)
SCA7 (autosomalno dominantna tip 7)
SCA8 (autosomalno dominantna tip 8)
SCA10 (autosomalno dominantna tip 10)
SCA11 (autosomalno dominantna tip 11)
SCA12 (autosomalno dominantna tip 12)
SCA13 (pojedeinačni slučajevi)
Dentatorubropallidoluysianska atrofija (autosomalno dominantna)
Friedreichova ataksija (autosomalno recesivna)
Friedreichova ataksija (autosomalno recsivna)
Kearns-Sayreov sindrom
Mioklonička epilepsija I bolest crvenih krpičastih vlakana (MERRF) (maternalno nasledjivanje)
Mitohondrijska encefalopatija, laktična acidoza I “stroke” epizode (MELAS) (maternalno nasledjivanje)
Leighova bolest; subakutna nekrotizirajuća encefalopatija (maternalno nasledjivanje ili autosomalno recesivno)
Epizodična ataksija-tip 1(EA-1) (autosomalno dominantna)
Epizodična ataksija, tip 2 (EA-2) (autosomalno dominatna)
Ataksija teleangiektazija (autosomalno recesivna)
Spinocerebelarna ataksija sa infantilnim početkom Nikolija I saradnika, Nikoli I sar. (autosomalno recesivna)

25. ADCA tip ataksijaADCA tip ataksija
(A. Harding, 1982)(A. Harding, 1982)
ADCA tip IADCA tip I: ataksija udružena sa dodatnim: ataksija udružena sa dodatnim
znacima (poremećaj vida, piramidni,znacima (poremećaj vida, piramidni,
ekstrapiramidni znaci, poremećaj cerebralnogekstrapiramidni znaci, poremećaj cerebralnog
korteksa I poremećaj perifernih nerava)korteksa I poremećaj perifernih nerava)
ADCA tip IIADCA tip II: udružen sa pigmentnom: udružen sa pigmentnom
makularnom distrofijommakularnom distrofijom
ADCA tip IIIADCA tip III: čisto cerebelarni sindrom: čisto cerebelarni sindrom
ADCA tip IVADCA tip IV: praćen mioklonusom I gluvoćom: praćen mioklonusom I gluvoćom
(kasnijom modifikcijom tip IV biva izbačen iz(kasnijom modifikcijom tip IV biva izbačen iz
klasifikacije)klasifikacije)

26. GENETSKA OSNOVA ATAKSIJAGENETSKA OSNOVA ATAKSIJA
Otkriveno 10 dominantnih I dva recesivnaOtkriveno 10 dominantnih I dva recesivna
lokusalokusa
SCA 1SCA 1 /6p22-p23/, SCA 2/12q24.1/,/6p22-p23/, SCA 2/12q24.1/, SCASCA
3/MJD3/MJD /14q32.1,/14q32.1, SCA 6SCA 6/19p13/,/19p13/, SCASCA
77/3p12-q13/,/3p12-q13/, SCA 8SCA 8/13q21/,/13q21/, DRPLADRPLA /12p/,/12p/,
SCA 12SCA 12 /5q/,/5q/, SCA4, SCA 5, SCA10,SCA 11,SCA4, SCA 5, SCA10,SCA 11,
SCA 17SCA 17
10-20% Japanaca I 30% belaca nosi10-20% Japanaca I 30% belaca nosi
nepoznate mutacijenepoznate mutacije

27. GENETSKA ANALIZAGENETSKA ANALIZA
Izolovanje genomskeIzolovanje genomske
DNK iz limfocitaDNK iz limfocita
periferne krviperiferne krvi
KvantifikacijaKvantifikacija
izolovane genomskeizolovane genomske
DNKDNK
PCR analiza SCA1,PCR analiza SCA1,
SCA2, SCA3, SCA6,SCA2, SCA3, SCA6,
SCA7, SCA8, SCA12,SCA7, SCA8, SCA12,
SCA17, DRPLA i FRDASCA17, DRPLA i FRDA
genagena

28. Vizuelizacija PCRVizuelizacija PCR
produkata naprodukata na
agaroznom gelu iagaroznom gelu i
analiza PCRanaliza PCR
produkata naprodukata na
denaturišućemdenaturišućem
poliakrilamidnompoliakrilamidnom
gelu (PAGE)gelu (PAGE)

29. ADCA tipoviADCA tipovi:: poznate genetske mutacijepoznate genetske mutacije
ADCA IADCA I: SCA 1, SCA 2, SCA 3/MJD,: SCA 1, SCA 2, SCA 3/MJD,
SCA 4, SCA 8SCA 4, SCA 8
ADCA IIADCA II: SCA 7: SCA 7
ADCA III: SCA 5, SCA 6, SCA 10,ADCA III: SCA 5, SCA 6, SCA 10,
SCA 11SCA 11
klinička slika u korelaciji sa brojemklinička slika u korelaciji sa brojem
CAG ponovaka (veći broj- ranijiCAG ponovaka (veći broj- raniji
početak, brža progresija)početak, brža progresija)

30. UČESTALOST POJEDINIHUČESTALOST POJEDINIH
MUTACIJAMUTACIJA
ADCA IADCA I
SCA1-SCA1- 5-40%5-40%
SCA2-SCA2- 10-40%10-40%
SCA3-SCA3- 11-84%11-84%
SCA4-SCA4- 11
porodicaporodica
SCA12-SCA12- 11
porodicaporodica
drugo-drugo- ??
ADCA IIIADCA III
SCA5-SCA5- 2 porodice2 porodice
SCA6-SCA6- 1-16%1-16%
SCA8-SCA8- oko 5%oko 5%
SCA11-SCA11- 1 porodica1 porodica
SCA10-SCA10- 2 porodice2 porodice
ADCA II
 SCA7- 5-8%
 drugo- ?

31. MUTACIONI MEHANIZMIMUTACIONI MEHANIZMI
NASTANKA ADCANASTANKA ADCA
translirajući CAG ponovci (SCAtranslirajući CAG ponovci (SCA
1,2,3,6,7- formiraju se ekspandirani1,2,3,6,7- formiraju se ekspandirani
poliglutaminski nizovi, koji stičupoliglutaminski nizovi, koji stiču
patološku funkciju)patološku funkciju)
tačkaste mutacije koji kodiraju zatačkaste mutacije koji kodiraju za
jonske kanale- kanalopatije (SCA 6,jonske kanale- kanalopatije (SCA 6,
EA1, EA2)EA1, EA2)
netranslirajući CTG ponovci (SCA 8)netranslirajući CTG ponovci (SCA 8)

32. BOLESTI TRINUKLEOTIDNIHBOLESTI TRINUKLEOTIDNIH
PONOVAKAPONOVAKA
ponovci uponovci u nekodirajućem regionunekodirajućem regionu (varijabilne(varijabilne
ekspanzije koje rezultiraju u disfunkciji višeekspanzije koje rezultiraju u disfunkciji više
tkiva)-tkiva)- Fridreichova ataksija, miotonička distrofija, fragilni X hromozom,Fridreichova ataksija, miotonička distrofija, fragilni X hromozom,
SCA 8, SCA 12)SCA 8, SCA 12)
ponovci uponovci u kodirajućem regionukodirajućem regionu imaju ekspanzijuimaju ekspanziju
ponovaka koja je manja po veličini i manjeponovaka koja je manja po veličini i manje
varijabilna (više bolesti, ali slična kliničkavarijabilna (više bolesti, ali slična klinička
prezentacija, koja se odlikuje progresivnomprezentacija, koja se odlikuje progresivnom
neuronalnom disfunkcijom, koja počinje u srednjemneuronalnom disfunkcijom, koja počinje u srednjem
životnom dobu i rezultira u ozbiljnojživotnom dobu i rezultira u ozbiljnoj
neurodegeneraciji)-neurodegeneraciji)-SCA 1, SCA 2, SCA 3, SCA 6, SCA 7, HD,SCA 1, SCA 2, SCA 3, SCA 6, SCA 7, HD,
DRPLA, spinalna I bulbarna mišićna atrofija)DRPLA, spinalna I bulbarna mišićna atrofija)

33. BOLESTI TRINUKLEOTIDNIHBOLESTI TRINUKLEOTIDNIH
PONOVAKAPONOVAKA
normalni ponovci su stabilni I broj im se nenormalni ponovci su stabilni I broj im se ne
menja iz generacije u generacijumenja iz generacije u generaciju
patološki ponovci su nestabilni I uvećavajupatološki ponovci su nestabilni I uvećavaju
se tokom vertikalne transmisijese tokom vertikalne transmisije
postoje različiti ponovci: CCG ponovci upostoje različiti ponovci: CCG ponovci u
fragilnom X hromozomu, CTG ponovci kodfragilnom X hromozomu, CTG ponovci kod
miotoničke distrofije, GAA ponovci kodmiotoničke distrofije, GAA ponovci kod
Fridreichove ataksije, CAG ponovci kodFridreichove ataksije, CAG ponovci kod
Huntingtonova horejaHuntingtonova horeja

34. ATAKSINI-GENSKI PRODUKTI UATAKSINI-GENSKI PRODUKTI U
SCA I MOGUĆI MEHANIZMISCA I MOGUĆI MEHANIZMI
NEURODEGENERACIJENEURODEGENERACIJE
Ataksini-funkcija nejasna izuzev u slučajuAtaksini-funkcija nejasna izuzev u slučaju
subjedinice za voltažno zavisni kalcijumskisubjedinice za voltažno zavisni kalcijumski
kanalkanal
ekspremiraju se u neuralnim tikivimaekspremiraju se u neuralnim tikivima
kako veličina ekspanzije korelira sakako veličina ekspanzije korelira sa
težinom kliničke slike najverovatnije jetežinom kliničke slike najverovatnije je
opisani poliglutaminski niz sam aktivan uopisani poliglutaminski niz sam aktivan u
procesu neurodegeneracijeprocesu neurodegeneracije
protein dobija toksičnu uloguprotein dobija toksičnu ulogu

35. ATAKSINI-GENSKI PRODUKTI UATAKSINI-GENSKI PRODUKTI U
SCA I MOGUĆI MEHANIZMISCA I MOGUĆI MEHANIZMI
NEURODEGENERACIJENEURODEGENERACIJE
lokalizacija ataksina u ćelijskom jedrulokalizacija ataksina u ćelijskom jedru
uklanjanje mutiranog ataksina iz jedrauklanjanje mutiranog ataksina iz jedra
(ubikvitinacija)(ubikvitinacija)
rezultat je protozomska degradacija ilirezultat je protozomska degradacija ili
formiranje agregataformiranje agregata
u jednom broju ataksija ataksini seu jednom broju ataksija ataksini se
redistribuiraju u jedru I formirajuredistribuiraju u jedru I formiraju
intranuklearne neuronalne inkluzije, koje nisuintranuklearne neuronalne inkluzije, koje nisu
nužne za pokretanje neurodegeneracijenužne za pokretanje neurodegeneracije
agregati poliglutaminskih proteinaagregati poliglutaminskih proteina
sekvestriraju jednu ili više prokaspaza, kojesekvestriraju jednu ili više prokaspaza, koje
aktiviraju proces apoptozeaktiviraju proces apoptoze
remete transkripcione procese I remeteremete transkripcione procese I remete
regulatirne proteineregulatirne proteine

36. BOLESTI TRINUKLEOTIDNIHBOLESTI TRINUKLEOTIDNIH
PONOVAKAPONOVAKA (kliničke karakteristike svih(kliničke karakteristike svih
poliglutamatskih bolesti)poliglutamatskih bolesti)
početak u odraslom životnom dobu, ali se opisuju Ipočetak u odraslom životnom dobu, ali se opisuju I
juvenilni slučajevijuvenilni slučajevi
tok bolesti je progresivan, neremitentan Itok bolesti je progresivan, neremitentan I
najčešće se završava fatalno posle 10-30 godinanajčešće se završava fatalno posle 10-30 godina
evolucijeevolucije
klinički simptomi se pojavljuju iznad praga brojaklinički simptomi se pojavljuju iznad praga broja
ponovaka od 20 u SCA 6 do 54 u SCA 3.ponovaka od 20 u SCA 6 do 54 u SCA 3.
gen se eksprimira ubikvitarnogen se eksprimira ubikvitarno

37. BOLESTI TRINUKLEOTIDNIHBOLESTI TRINUKLEOTIDNIH
PONOVAKAPONOVAKA (kliničke karakteristike svih(kliničke karakteristike svih
poliglutamatskih bolesti)poliglutamatskih bolesti)
visoko varijabilan fenotip u okviru iste porodicevisoko varijabilan fenotip u okviru iste porodice
duži ponovci daju težu kliničku slikuduži ponovci daju težu kliničku sliku
klinička anticipacijaklinička anticipacija
dominantno nasledne bolestidominantno nasledne bolesti
ekspanzija poliglutaminskih nizova dovodi do noveekspanzija poliglutaminskih nizova dovodi do nove
toksične uloge proteinatoksične uloge proteina
neurodegenerativni proces je sličan u svimneurodegenerativni proces je sličan u svim
bolestima poliglutaminskih nizovabolestima poliglutaminskih nizova

38. DIFERENCIJALNA DIJAGNOZADIFERENCIJALNA DIJAGNOZA
CEREBELARNIH POREMEĆAJACEREBELARNIH POREMEĆAJA
DEGENERATIVNEDEGENERATIVNE
BOLESTIBOLESTI (OPCA, MSA, FA,(OPCA, MSA, FA,
alkoholna cerebelarnaalkoholna cerebelarna
degeneracijadegeneracija
demijelinizacione bolestidemijelinizacione bolesti
neoplazme (primarne,neoplazme (primarne,
sekundarne, von Hippel-sekundarne, von Hippel-
Lindau sindrom)Lindau sindrom)
Paraneoplastični poremećajiParaneoplastični poremećaji
vaskulni poremećaji (AVvaskulni poremećaji (AV
malformacije, infarkti,malformacije, infarkti,
hemoragije)hemoragije)
infekcije (apscesi,infekcije (apscesi,
Creutzfeld-JacobovaCreutzfeld-Jacobova
bolest, akutna cerebelarnabolest, akutna cerebelarna
ataksija dece)ataksija dece)
efekat lekova (antikonvlzivi,efekat lekova (antikonvlzivi,
psihotropne supstance,psihotropne supstance,
litijum)litijum)
teški metali (talijum, olovo)teški metali (talijum, olovo)
malformacije (Dandy-malformacije (Dandy-
Walker, Arnold-Chiari)Walker, Arnold-Chiari)
nasledne ataksijenasledne ataksije
endokrini poremećajuendokrini poremećaju
(miksedem)(miksedem)

39. DEGENERATIVNE CEREBELARNE IDEGENERATIVNE CEREBELARNE I
SPINOCEREBELARNE ATAKSIJESPINOCEREBELARNE ATAKSIJE
hereditarne autosomalnohereditarne autosomalno dominantnedominantne
autosomalneautosomalne recesivnerecesivne
x vezanex vezane
idiopatskeidiopatske sporadičnesporadične cerebelarnecerebelarne
ataksijeataksije

40. ADCA tipoviADCA tipovi:: poznate genetske mutacijepoznate genetske mutacije
ADCA IADCA I: SCA 1, SCA 2, SCA 3/MJD,: SCA 1, SCA 2, SCA 3/MJD,
SCA 4, SCA 8SCA 4, SCA 8
ADCA IIADCA II: SCA 7: SCA 7
ADCA III: SCA 5, SCA 6, SCA 10,ADCA III: SCA 5, SCA 6, SCA 10,
SCA 11SCA 11
klinička slika u korelaciji sa brojemklinička slika u korelaciji sa brojem
CAG ponovaka (veći broj- ranijiCAG ponovaka (veći broj- raniji
početak, brža progresija)početak, brža progresija)

41. BOLESTI TRINUKLEOTIDNIHBOLESTI TRINUKLEOTIDNIH
PONOVAKA-PONOVAKA- SCA 1SCA 1
Neuropatološki: neuronski gubitak u PurkinjeovimNeuropatološki: neuronski gubitak u Purkinjeovim
ćelijama cerebeluma I u moždanom stablu, uzćelijama cerebeluma I u moždanom stablu, uz
oštećenje spinocerebelarnih putevaoštećenje spinocerebelarnih puteva
počinje kao ataksija hoda na koju se nadovezujupočinje kao ataksija hoda na koju se nadovezuju
ataksija ekstremiteta I govoraataksija ekstremiteta I govora
osećaj vrtoglavice I smetnje u pisanjuosećaj vrtoglavice I smetnje u pisanju
vezanost za kolica posle 15 godina od početkavezanost za kolica posle 15 godina od početka
bolestibolesti
fenotip SCA 1 je priličnol uniforman, evolucijafenotip SCA 1 je priličnol uniforman, evolucija
bolesti je predvidljivabolesti je predvidljiva

42. BOLESTI TRINUKLEOTIDNIHBOLESTI TRINUKLEOTIDNIH
PONOVAKA-PONOVAKA- SCA 1SCA 1
blage smetnje sa gutanjemblage smetnje sa gutanjem
gubitak telesne težine pre razvoja disfagijegubitak telesne težine pre razvoja disfagije
stepen progresije je u korelaciji sa brojemstepen progresije je u korelaciji sa brojem
ponovakaponovaka
oftalmoparezaoftalmopareza
MRI: olivopontocerebelarna atrofijaMRI: olivopontocerebelarna atrofija
SCA 1 ponovcu su u protein kodirajućem regionu ISCA 1 ponovcu su u protein kodirajućem regionu I
kodiraju za poliglutaminski niz od 6-39 ponovaka ukodiraju za poliglutaminski niz od 6-39 ponovaka u
normalnih I 40-83 u obolelihnormalnih I 40-83 u obolelih

43. Univarijantna logistička regresionaUnivarijantna logistička regresiona
analiza SCA1 u odnosu na ostale ADCAanaliza SCA1 u odnosu na ostale ADCA
Odsustvo
Ny
Pareza
pogleda
Disfagija
Spasticitet
“Buljave
Oči”
>10 god.
Pojačani
refleksi
SCA1
p=0,029*
p=0,006*
p=0,0034*
p=0,0032*
p=0,0006*
p=0,006*
p=0,038*

44. BOLESTI TRINUKLEOTIDNIHBOLESTI TRINUKLEOTIDNIH
PONOVAKA-PONOVAKA- SCA 2SCA 2
Sporo progresivna forma cerebelarneSporo progresivna forma cerebelarne
ataksije, usporene sakade I sniženi mišićniataksije, usporene sakade I sniženi mišićni
refelksirefelksi
neuropatološki nalaz: zahvaćenostneuropatološki nalaz: zahvaćenost
multisistemskih strukturamultisistemskih struktura
(olivopontocerebelarna degneracija sa(olivopontocerebelarna degneracija sa
zahvaćenošću nigralnih struktura)zahvaćenošću nigralnih struktura)
nekada slika levodopa reaktivnognekada slika levodopa reaktivnog
parkinsonizmaparkinsonizma

45. BOLESTI TRINUKLEOTIDNIHBOLESTI TRINUKLEOTIDNIH
PONOVAKA-PONOVAKA- SCA 3SCA 3
ataksija hodaataksija hoda
parkinsoni znaciparkinsoni znaci
ograničenost pogleda (supranuklearnaograničenost pogleda (supranuklearna
oftalmoplegija)oftalmoplegija)
retrakcija kapaka, slika “izbuljenih” očijuretrakcija kapaka, slika “izbuljenih” očiju
široko rasprostranjeme fascikulaciješiroko rasprostranjeme fascikulacije
gubitak refleksa na nogama ili hiperrefleksijagubitak refleksa na nogama ili hiperrefleksija
nistagmusnistagmus
ekstenzioni plantarni ogdovorekstenzioni plantarni ogdovor
dizartrija, disfagija I disfonijadizartrija, disfagija I disfonija
facijalna paraliza, ptoza I lingvalna atrofijafacijalna paraliza, ptoza I lingvalna atrofija

46. BOLESTI TRINUKLEOTIDNIHBOLESTI TRINUKLEOTIDNIH
PONOVAKA-PONOVAKA- SCA 3SCA 3
klinička heterogenostklinička heterogenost
bolest napreduje 10-20 godinabolest napreduje 10-20 godina
početak u 3. I 4. deceniji, ali se može javiti I prepočetak u 3. I 4. deceniji, ali se može javiti I pre
20 I posle 60 godina20 I posle 60 godina
MRI: uvećanje IV komore do spinopontine atrofijeMRI: uvećanje IV komore do spinopontine atrofije
očuvanost olivaočuvanost oliva
patoanatomski: gubitak neurona I glioza upatoanatomski: gubitak neurona I glioza u
supstanciji nigri, putamenu, vestibularnim Isupstanciji nigri, putamenu, vestibularnim I
kranijalnim nervima, prednjim rogovimakranijalnim nervima, prednjim rogovima

47. BOLESTI TRINUKLEOTIDNIHBOLESTI TRINUKLEOTIDNIH
PONOVAKA-PONOVAKA- SCA 6SCA 6
Ekspanzija u genu zaEkspanzija u genu za αα-1A voltažno zavisnni-1A voltažno zavisnni
kalcijumski kanalkalcijumski kanal
sporo progresivna ataksija trupa I ekstremiteta,sporo progresivna ataksija trupa I ekstremiteta,
dizartrija, nistagmus I laki gubitak vibracijskogdizartrija, nistagmus I laki gubitak vibracijskog
senzibilitetasenzibiliteta
početak bolesti podmukaopočetak bolesti podmukao
često se javljaju kao naizgled sporadične bolestičesto se javljaju kao naizgled sporadične bolesti
životni vek nije skraćenživotni vek nije skraćen
kasnije se javljaju hiperrefleksija I spasticitetkasnije se javljaju hiperrefleksija I spasticitet
neuropatološki nalaz u cerebelarnom korteksu Ineuropatološki nalaz u cerebelarnom korteksu I
olivarnom kompleksuolivarnom kompleksu

48. BOLESTI TRINUKLEOTIDNIHBOLESTI TRINUKLEOTIDNIH
PONOVAKA-PONOVAKA- SCA 8SCA 8
Početak u odraslom dobuPočetak u odraslom dobu
znaci oštećenja moždanog stablaznaci oštećenja moždanog stabla
značajna varijabilnost kliničke slikeznačajna varijabilnost kliničke slike
dužina ekspanzije se smanjuje koddužina ekspanzije se smanjuje kod
paternalne, a produžava kodpaternalne, a produžava kod
maternalne transmisijematernalne transmisije

49. BOLESTI TRINUKLEOTIDNIHBOLESTI TRINUKLEOTIDNIH
PONOVAKA-PONOVAKA- SCA 7SCA 7
spinocerebelarna degenercijaspinocerebelarna degenercija
degeneracija retine (snižena oštrina vidadegeneracija retine (snižena oštrina vida
kod 83%, slepilo u 28% I pigmentnakod 83%, slepilo u 28% I pigmentna
retinopatija u 43% zahvaćenih)retinopatija u 43% zahvaćenih)
ponekad postoji hiperrefleksija naponekad postoji hiperrefleksija na
nogama, snižen vibracijski senzibilitet,nogama, snižen vibracijski senzibilitet,
disfacija, usporene sakade, demencija Idisfacija, usporene sakade, demencija I
retko ekstrapiramidni znaciretko ekstrapiramidni znaci
izražena anticipacijaizražena anticipacija

50. RANO NASTALE ATAKSIJERANO NASTALE ATAKSIJE
Fridreichova ataksijaFridreichova ataksija
autosomalno recesivna bolest (bolest trinukleotidnihautosomalno recesivna bolest (bolest trinukleotidnih
ponovaka)ponovaka)
izmenjen poliglutaminski niz kodira za frataksin (210 AK),izmenjen poliglutaminski niz kodira za frataksin (210 AK),
koji su najprisutniji u tkivima koja su bogata mitohondrijamakoji su najprisutniji u tkivima koja su bogata mitohondrijama
(srce, bubrezi, jetra, korenovi dorzalnih ganglija, granularni(srce, bubrezi, jetra, korenovi dorzalnih ganglija, granularni
ćelijski sloj cerebeluma)ćelijski sloj cerebeluma)
početak u kasnijem detinjstvupočetak u kasnijem detinjstvu
25-40% obolelih ima atipičan početak bolesti posle 25. God.25-40% obolelih ima atipičan početak bolesti posle 25. God.
posle 20-25 godina ne mogu da se krećuposle 20-25 godina ne mogu da se kreću
degeneracija dorzalnih kolumni, spinocerebelarnih Idegeneracija dorzalnih kolumni, spinocerebelarnih I
lateralnih kortikospinalnih puteva, dorzalnih ganglija I velikihlateralnih kortikospinalnih puteva, dorzalnih ganglija I velikih
mijelinizovanih aksona u perifernim nervimamijelinizovanih aksona u perifernim nervima

51. RANO NASTALE ATAKSIJERANO NASTALE ATAKSIJE
Fridreichova ataksijaFridreichova ataksija
progresivno oštećenje hodaprogresivno oštećenje hoda
ataksija ekstremitetaataksija ekstremiteta
arefleksijaarefleksija
senzorineuralno oštećenje sluha I optička atrofijasenzorineuralno oštećenje sluha I optička atrofija
kifoskoliozakifoskolioza
neuropatijeneuropatije
hipertrofična kardiomiopatija I aritmijehipertrofična kardiomiopatija I aritmije
diabetes mellitus kod 10-15% obolelihdiabetes mellitus kod 10-15% obolelih

52. OSTALE PROGRESIVNEOSTALE PROGRESIVNE
ATAKSIJEATAKSIJE
AbetalipoproteinemijaAbetalipoproteinemija
ceroidna lipofuscinozaceroidna lipofuscinoza
holestanolozaholestanoloza
defektna reparacija DNAdefektna reparacija DNA
(ataksija(ataksija
teleangiektazija,teleangiektazija,
xeroderma pigmentosum)xeroderma pigmentosum)
Kokainov sindromKokainov sindrom
Fridreischova ataksijaFridreischova ataksija
GM 2-gangliozidozaGM 2-gangliozidoza
LeukodistrofijeLeukodistrofije
(adrenoleukodistrofija,(adrenoleukodistrofija,
leukodistrofija globoidnihleukodistrofija globoidnih
ćelija, metahromatskaćelija, metahromatska
leukodistrofija)leukodistrofija)
mitohondrijske bolestimitohondrijske bolesti
sijaloidozasijaloidoza
bolest deponovanjabolest deponovanja
sfingomijelinasfingomijelina
Neimann-Pickova bolestNeimann-Pickova bolest
Vitamin E deficijencijaVitamin E deficijencija

53. NMR NALAZINMR NALAZI
Blaga olivopontocerebelarna atrofijaBlaga olivopontocerebelarna atrofija
kod SCA 1kod SCA 1
teža olivopontocerebelarna atrofijateža olivopontocerebelarna atrofija
kod SCA 2kod SCA 2
atrofija frontalnih, temporalnihatrofija frontalnih, temporalnih
režnjeva I globusa palidusa u SCA 3režnjeva I globusa palidusa u SCA 3

54. Kaplan Meier kriva preživljavanja “čistoKaplan Meier kriva preživljavanja “čisto
cerebelarnih bolesnika u odnosu na ostale grupecerebelarnih bolesnika u odnosu na ostale grupe
Vreme od pocetka bolesti do pomagala(god)
302520151050
Verovatnoca
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
Vreme od pocetka bolesti do pomagala(god)
302520151050
Verovatnoca
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
“Čisto
cerebelarni”
SCA1
“Čisto
cerebelarni”
FRDA
Vreme od pocetka bolesti do pomagala(god)
302520151050
Verovatnoca
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
“čisto
cerebelarni”
MSA

55. Vreme preživljavanja bez pomagala MSA uVreme preživljavanja bez pomagala MSA u
odnosu na ostale bolesnike sa ataksijomodnosu na ostale bolesnike sa ataksijom
Vreme od pocetka bolesti do pomagala(god)
20151050
Verovatnoca
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
Vreme od pocetka bolesti do pomagala(god)
1614121086420
Verovatnoca
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
vreme od pocetka bolesti do pomagala(god)
3020100
Verovatnoca
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
MSA
SCA1SCA2
MSA
Vreme od pocetka bolesti do pomagala(god)
14121086420
Verovatnoca
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
FRDA
MSA
Cerebelarni
plusMS
A

56. Vreme od pocetka bolesti do pomagala(god)
302520151050
Verovatnoca 1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
“cerebelarni
plus”SCA1
Vreme od pocetka bolesti do pomagala(god)
302520151050
Verovatnoca
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
“cerebelarni
plus”
FRDA
“Čisto cerebelarna”
grupa
“Cerebelarna plus”
SCA2
SCA1
FRDA
MSA

57. LEČENJE CEREBELARNIHLEČENJE CEREBELARNIH
POREMEĆAJAPOREMEĆAJA
isonijazidisonijazid
fizostigminfizostigmin
L-5-hidroksitriptofanL-5-hidroksitriptofan
TRHTRH
vitamin Evitamin E
amantadinamantadin
propranololpropranolol
clonazepamclonazepam