Clase de Inmunoterapia antitumoral. Inmunología. Umsa 2008

1. INMUNOTERAPIA ANTITUMORAL Dr. Martin Villarroel Mareño Doctorando Inmunología Experto en Docencia Universitaria UAH - Alcalá de Henares, España Instituto Boliviano de Oncohematología Paolo Belli. Unidad de Biología Celular Facultad de Medicina. Universidad Mayor de San Andrés. La Paz – Bolivia Marzo de 2008 Contact me at: martin.vima@gmail.com

4. Evasión tumoral frente al sistema inmune

5. MECANISMOS DE EVASION INMUNE MEDIADAS POR LOS TUMORES J. N. Blattman, P. D. Greenberg. SCIENCE 135. 2004. Gilboa. The promise of cancer vaccines. Nature reviews. 2004.4. 401-11

6. POSIBLES MECANISMOS SUPRESORES DE T REG EN EL MICROAMBIENTE TUMORAL Weiping Zou. NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY. VOLUME 6. APRIL 2006.

7. Evasión tumoral frente al sistema inmune II

8. War on cancer (1971- ) Se declaro el 23 de diciembre de 1971 National Cancer Act Un centro de investigación en armas biológicas (Fort Detrick, Maryland) se convirtio en el Frederick Cancer Research Center Aumentaron 100.000.000$ ¿Por qué? Segunda causa de muerte en Estados Unidos Roosevelt war on polio Salk vaccine, Kenedy man on the moon, Nixon Cure of cancer Are we winning? No, without immunotherapy Dedicada a mi mentor Alfredo Prieto

23. Existe la autoinmunidad y la inmunidad antitumoral es una autoinmunidad benéfica: melanoma-vitíligo

24. DIFERENTES ESTRATEGIAS DE TERAPIA ANTITUMORAL Weiping Zou. NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY. VOLUME 6. APRIL 2006.

25. 5. Autoinmunidad secundaria a inmunoterapia eficaz Vitíligo concomitante en un paciente con melanoma sometido a inmunoterapia Reducción de metástasis en un paciente con melanoma sometido a inmunoterapia La autoinmunidad puede originarse en la inmunidad contra células tumorales

27. Asociación de péptidos antigénicos y moléculas de histocompatibilidad de clase I y II Vía cruzada Vía endógena Vía exógena Co+ Co- DC Hsp Exosoma CD8 CTL CD4 TH Co- Co+

40. Manipulación de inmunidad humoral J. N. Blattman, P. D. Greenberg. SCIENCE 135. 2004.

45. Papel de las proteínas de estrés en la defensa antitumoral Presentación antigénica a CTL CD8+ (restrictos por MHC I) activación y diferenciación en linfocitos citotóxicos efectores Los CTL reconocen los péptidos chaperonizados en otras células tumorales aunque no estén estresadas Muerte celular de células tumorales por reconocimiento antígeno-específico Inducción de expresión de hsp en células tumorales Fagocitosis por macrófagos célula tumoral célula tumoral CTL CTL CTL célula tumoral muerta célula tumoral estresada

47. Inmunidad antitumoral por CTLs Expresión del oncogen mutado o en cantidad alterada Reconocimineto de oncoproteína alterada o en cantidad anormal Procesamiento antigénico de oncoproteínas Presentación de péptidos procesados de la oncoproteína Lisis de la célula tumoral Linfocito T citotóxico Exocitosis de gránulos Inducción de apoptosis Célula tumoral Oncoproteína

49. hsp72 muerte celular de la célula tumoral Reconocimiento y liberación de gránulos con perforinas y granzimas célula NK CTL restricto MHC I célula tumoral muerta célula tumoral ausencia de expresión de moléculas de histocompatibilidadclase I célula tumoral CTL no restricto por MHC I MHCI expresión de péptidos alterados en moléculas de histocompatibilidadclase I

51. Terapia celular adoptiva Activación Celular y demostración de Actividad antileucémica in vitro Regresión esporádica del melanoma Dilucción de 10 9 en 10 12 1/1000 antitumoral No supera inmunoterapia con citocinas Extracción Celular TIL Administración Celular Mini auto trasplante IL-2 alta dosis

52. TERAPIA CELULAR ADOPTIVA Efectiva Supervivencia de clones celulares transferidos Buena respuesta al tratamiento

53. La IL-2 es la primera línea de tratamiento sistémica disponible para el cáncer metastásico de células renales (RCC). De 239 pacientes estudiados 23 con RC, 4 presentaron recurrencia y 19 con RC entre 2 y 18 años. Los pacientes deben ser informados que puede ser su única terapia a su enfermedad. Sorafenib y sunitinib podrían ser de segunda línea. UTILIDAD DE LA IL-2

54. TLR EN INMUNOTERAPIA TUMORAL Primeros logros en modelos murinos Éxito en pacientes resistentes a tratamiento quimio-radioterapia en melanoma Ventaja de los TLR en immunoterapia antitumoral 67 dias

55. TLR EN INMUNOTERAPIA TUMORAL DE TERAPIA CELULAR ADOPTIVA REDUCIDA RESPUESTA ANTITUMORAL BUENA RESPUESTA ANTITUMORAL

56. APROXIMACIONES DE LA TCA

58. TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA TRAS LINFODEPLECION

59. TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA TRAS LINFODEPLECION

60. TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA TRAS LINFODEPLECION Regresión de metástasis tras terapia celular adoptiva

61. TRANSFERENCIA CELULAR ADOPTIVA TRAS LINFODEPLECION

62. INMUNOTERAPIA ADOPTIVA PARA EL CANCER. Importancia de la quimioterapia previa a al transferencia celular

63. INMUNOTERAPIA ADOPTIVA PARA EL CANCER. Importancia de las células efectoras terminales y su desarrollo desde precursor näive

65. El futuro: Hasta donde puede llegar la inmunoterapia