Gastrolearning II modulo/9a lezione La terapia del cancro del pancreas Prof. Massimo Falconi - Università di Ancona

1. La terapia del cancro del pancreas
m.falconi@univpm.it
Università Politecnica delle Marche
Ancona, Italy
Da Ancona, lì 12 maggio 2014
Gastrolearning 2014

2. Tra evidenza, ricerca, arte e fantasia (I)
Chemioterapia
1, 2, 3, 4 farmaci
 adiuvante, neoadiuvante, palliativa
 sistemicalocoregionaleipertermia
Radioterapia
± chemioterapia
adiuvante, neoadiuvante, palliativa
conformazionale, stereotassica, True®
beam

3. Chirurgia
radicale con resezioni venose, arteriose, M1
palliativa sempre o solo in caso di distrurbi TA
laparoscopia sino; robotica sino
up-frontdopo neoadiuvante
Altro
 nuovi farmaci
 RFTAelettroporazione
 targeted therapiesvaccini
 “veleni” e sieri variDi Bella
Tra evidenza, ricerca, arte e fantasia (II)

4. In era di EBM un mondo che sembra
ancora troppo influenzato dalle mode

5. e nonostante tutto questo ri-cercare …
“il cancro del pancreas è la 4a
-5a
causa di morte nel
mondo e la sua prognosi è sconfortante dal momento
che incidenza e prevalenza sono quasi sovrapponibili”
Ragioni
biologiche
Ragioni non
biologiche

6. Le ragioni biologiche
Diagnosi tardiva
Difficile accessibilità alla ghiandola
La reazione desmoplasica
 12 pathways coinvolte
Assenza di popolazione a rischio
screenabile in modo utile
Ricerca

7. Le ragioni non biologiche
Non lavoriamo insieme
Siamo talvolta autoreferenziali
Assenza di veri MDTs (chi prima arriva
prima alloggia!)
Non sfruttiamo la 2nd
opinion
Volontà

8. Le ragioni non biologiche
Assenza di controlli su:
 Adesione alle linee guida
 Outcome clinici
Assenza di Authorities societarie/nazionali
Assenza di associazioni pazienti
Scarsa propensione all’ approccio scientifico
Istituzionale

9. Tuttavia qualcosa è cambiato e
qualcosa sta cambiando

10. Non è vero che non abbiamo migliorato la
prognosi!
Survival rate at year
Median
(months)
1 3 5
1990-1999 16 65% 17% 11%
Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.

11. Survival rate at year
Median
(months)
1 3 5
1990-1999 16 65% 17% 11%
2000-2009 29 85% 43% 24%
Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.
Non è vero che non abbiamo migliorato la
prognosi!

12. Dobbiamo senz’altro ringraziare i colleghi
oncologi!
1990-1999 2000-2009 Total P value
Patients 114 430 544 -
No therapy 103 (64%) 52 (12%) 155 (28%)
> 0.0001
Adjuvant 41 (36%) 336 (78%) 377 (69%)
Variable Hazard Ratio CI 95% P
No adjuvant therapy 1.602 1.264 2.030 <0.0001
Multivariable analisys
Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.

13. Ma c’è anche qualcos’altro …….
Variable Hazard Ratio CI 95% P
No adjuvant therapy 1.602 1.264 2.030 <0.0001
Grading
G1 1 - - -
G2 2.153 1.171 3.956 <0.0001
G3 3.170 1.705 5.894 <0.0001
N+ 1.959 1.500 2.559 <0.0001
R0 1 - - -
R1 1.730 1.374 2.179 <0.0001
R2 3.285 2.377 4.540 <0.0001
Date of operation
2000-2009 1 - - -
1990-1999 2.184 1.688 2.825 <0.0001
Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.

14. Il vero risultato è una migliore selezione
Una cosa brutta a dirsi

15. Valutazione della malattia
Valutazione dei criteri di resecabilità

16. Un moderno approccio per la valutazione
della malttia
Massa pancreatica in un paziente all’eco
Imaging
(MDCT/MRI ev CEUS)
e EUS±FNA/B

17. Ed un primo warning!
Pawlik TM, at al. Ann Surg Oncol. 2008

18. Inquadramento all’imaging:
stadio vs morfologia
Stadio Morfologia
Stadio 4 metastatico
Stadio 3 localmente avanzato
Stadio 2B borderline resectable
Stadio 1-2A resecabile

19. Lo standard: il gioco delle tre carte
Chirurgia
Chemioterapia
chemioradioterapia

20. Stadio vs terapia (I)
Stadio Morfologia Terapia
Stadio 4 metastatico chemioterapia

21. Stadio vs terapia (I)
Stadio Morfologia Terapia
Stadio 4 metastatico chemioterapia
sempre necessaria tipizzazione
se buon PFS regimi polichemio meglio di Gem
mai chirurgia se non per disturbi del transito alto

22. Risultati scoraggianti di una chirurgia
inappropriata
Hartwig W, et al. Ann Surg 2011;254:311–319

23. E fuori dai centri di riferimento ancora
peggio!
Mc Kenzie S, JOP 2010, 11(4): 341-7
30-daysm
ortality:
18%
!

24. Una pietra tombale sulla chirurgia in
questo stadio

25. Dati che non si possono ignorare (1)!
Median survival
months
Gem 6.8
FOLFIRINOX 11.1
Conroy, T, et al. N Engl J Med 2011: 364: 1817-25

26. Dati che non si possono ignorare (2)!
Median
survival
months
Gem 6.7
Gem +
Nab
Pachitaxel
8.5
Von Hof, D et al. N Engl J Med 2013: 369: 1691-703

27. Ma forse quello che rende più l’idea
Von Hof, D et al. N Engl J Med 2013: 369: 1691-703

28. Stadio vs terapia (II)
Stadio Morfologia Terapia
Stadio 3 Localmente avanzato CHT → CRT

29. La definizione di localmente avanzato

30. Stadio vs terapia (II)
Stadio Morfologia Terapia
Stadio 3 Localmente avanzato CHT → CRT
sempre necessaria tipizzazione
se buon PFS regimi polichemio meglio di Gem
Ristadiazione dopo 2-3 mesi di CHT
Se non progressione CRT
Ristadiazione dopo 4-6 sett. dalla fine della RCT
Chirurgia solo se disturbi di transito alto o a risposta

31. I risultati
Heinemann V et al, Ann Oncol 2013, 24, 2484-92

32. E cosa fanno gli inquieti chirurghi italiani?
Dati AISP ongoing
FOLFIRINOX
Italia anni 2010-2012
Casi operati per palliazione ~ 35%
Morbilità ~ 40%
Mortalità ~ 15%
Balzano GP. Congresso AISP Bologna 2013

33. Le paure da sfatare
Una protesi metallica non impedisce la chirurgia
La CRT non impedisce la chirurgia purchè
quest’ultima sia pianificata nel range terapeutico
tra la 6a
e le 8-10a
sett. dalla fine della CHT

34. Stadio vs terapia (III)
Stadio Morfologia Terapia
Stadio 1-2A Resecabile Chirurgia res → CHT

35. Stadio vs terapia (III)
Stadio Morfologia Terapia
Stadio 1-2A Resecabile Chirurgia res → CHT
Sempre linfadenectomia standard
in caso di PD la res. della lamina deve esporre l’AMS
In caso di LP deve essere asportata la milza
L’R della resezione deve essere riportato dal chirurgo
Tutti i fattori prognostici devono essere riportati dal patologo
[TN(numeroLNR)G]
Sempre terapia adiuvante a base di Gem x 6 mesi

36. Stadio vs terapia (IV)
Stadio Morfologia Terapia
Stadio 2B Borderline resectable
Chirurgia res → CHT
Neoadj → Chirurgia

37. Un campo di battaglia tra due
comportamenti chirurgici
Il chirurgo “brave heart”
Chirurgia
Il chirurgo «pavido»
Aprroccio neoadiuvante

38. Stessa tecnica ma drivers diversi
Morfologia
Imaging
Tecniche
 resezioni vascolari

39. La definizione anatomica di borderline
resectable

40. Situazioni anatomiche sulla arteria
Al-Hawary MM. el al. Radiology. 2014 Jan;270(1):248-60.

41. La definizione anatomica di borderline
resectable

42. Situazioni anatomiche sulla vena
Al-Hawary MM. el al. Radiology. 2014 Jan;270(1):248-60.

43. Ma non funziona: morfologia, stessa
terapia, risultati diversi
Uomo di 50 anni dopo DCP
Example T size
# +ve
Nodes
Uncinate
Margin
Differentiation
Predicted Survival
1 yr 2 yrs 3yrs
1 2 cm 0/10 R0 well 86% 66% 53%
2 4cm 0/10 R0 well 76% 47% 32%
3 4cm 0/10 R1 well 69% 36% 21%
4 4cm 0/10 R1 moderate 63% 28% 15%
5 4cm 0/10 R1 poor 53% 18% 7%
6 4cm 4/10 R1 poor 36% 6% 1%
Brennan MF, et al. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):293-8.

44. Example T size
# +ve
Nodes
Uncinate
Margin
Differentiation
Predicted Survival
1 yr 2 yrs 3yrs
1 2 cm 0/10 R0 well 86% 66% 53%
2 4cm 0/10 R0 well 76% 47% 32%
3 4cm 0/10 R1 well 69% 36% 21%
4 4cm 0/10 R1 moderate 63% 28% 15%
5 4cm 0/10 R1 poor 53% 18% 7%
6 4cm 4/10 R1 poor 36% 6% 1%
Brennan MF, et al. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):293-8.
Ma non funziona: morfologia, stessa
terapia, risultati diversi
Uomo di 50 anni dopo DCP

45. Example T size
# +ve
Nodes
Uncinate
Margin
Differentiation
Predicted Survival
1 yr 2 yrs 3yrs
1 2 cm 0/10 R0 well 86% 66% 53%
2 4cm 0/10 R0 well 76% 47% 32%
3 4cm 0/10 R1 well 69% 36% 21%
4 4cm 0/10 R1 moderate 63% 28% 15%
5 4cm 0/10 R1 poor 53% 18% 7%
6 4cm 4/10 R1 poor 36% 6% 1%
Brennan MF, et al. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):293-8.
Ma non funziona: morfologia, stessa
terapia, risultati diversi
Uomo di 50 anni dopo DCP

46. Example T size
# +ve
Nodes
Uncinate
Margin
Differentiation
Predicted Survival
1 yr 2 yrs 3yrs
1 2 cm 0/10 R0 well 86% 66% 53%
2 4cm 0/10 R0 well 76% 47% 32%
3 4cm 0/10 R1 well 69% 36% 21%
4 4cm 0/10 R1 moderate 63% 28% 15%
5 4cm 0/10 R1 poor 53% 18% 7%
6 4cm 4/10 R1 poor 36% 6% 1%
Brennan MF, et al. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):293-8.
Ma non funziona: morfologia, stessa
terapia, risultati diversi
Uomo di 50 anni dopo DCP

47. Dimenticando il benedetto FOLFIRINOX!
Median survival
months
Gem 6.8
FOLFIRINOX 11.1
Conroy, T, et al. N Engl J Med 2011: 364: 1817-25

48. Un campo di battaglia tra due
comportamenti chirurgici
Il chirurgo “brave heart”
Chirurgia
Il chirurgo «pensante»
Aprroccio neoadiuvante

49. Un moderno approccio per la valutazione
pre-operatoria una volta stabilita
l’operabilità
Massa pancreatica in un paziente all’eco
Segni e
sintomi clinici
Laboratorio
(CA19.9 & CEA)
Imaging
(MDCT/MRI ev CEUS)
e EUS±FNA/B

50. Stessa tecnica ma cambia il driver
Biologia:
Sintomi
Markers
Imaging

51. Un salto concettuale sulla definizione di
borderline: A(natomy), B(iology),C(ondition)
Katz MH. et al. J Am Coll Surg. 2008 May;206(5):833-46.

52. Un salto concettuale sulla definizione di
borderline: A(natomy), B(iology),C(ondition)
Katz MH. et al. J Am Coll Surg. 2008 May;206(5):833-46.

53. Un salto concettuale sulla definizione di
borderline: A(natomy), B(iology),C(ondition)
Katz MH. et al. J Am Coll Surg. 2008 May;206(5):833-46.

54. Razionale per pensare neoadiuvante
 Una malattia aggressiva probabilmente sistemica ab-initio

55. Le ragioni …..
Verona, 1996 - 2006
Definition of early death: pts who died for the disease within 12 months
224 patients %
survival
(months)
ED (# 43) 19.2 9
LS (# 181) 80.8 28.1
Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.

56. Fattori associati a “early death”
Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.

57. Probabilità di una “early death”
Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.

58. Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.
Probabilità di una “early death”

59. Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.
Probabilità di una “early death”

60. Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.
Probabilità di una “early death”

61. La nascita di una love story non ortodossa
Ecoendoscopista ClinicoPatologo

62. Con l’aiuto di “una mano artificiale”
 Studia
 Stadia
 Tipizza
 «Grada»

63. Razionale per pensare neoadiuvante
 Una malattia aggressiva probabilmente sistemica ab-initio
 Miglioriamo la nostra capacità stadiativa, almeno locale
 Una chirurgia difficile può impedire l’approccio ad una terapia adiuvante
per interferenza delle complicanze

64. Una chirurgia difficile
25% dei pazienti non faranno mai una terapia adiuvante
o
avranno una pessima tollerabilità

65. Il capitolo dei G3 (I) (n= 502)
Crippa S, et al. Surgery 2012; Sep;152(3 Suppl 1):S112-9

66. Survival rate at year Median (months) 1 2 5
G1 77 100% 82.6% 56%
G2 26 86% 54% 19%
G3 20 67% 40% 18%
Crippa S, et al. Surgery 2012; Sep;152(3 Suppl 1):S112-9
Il capitolo dei G3 (I) (n= 502)

67. G3 & no aduvante: perdiamo un braccio
(n= 502)
HR 95% CI P
G1
Adjuvant
No 1
Yes 2.115 0.588 7.601 0.251
G2
Adjuvant
No 1
Yes 1.334 1.014 1.754 0.039
G3
Adjuvant
No 1
Yes 2.116 1.456 3.077 <0.0001
Crippa S, et al. Surgery 2012; Sep;152(3 Suppl 1):S112-9

68. Razionale per pensare neoadiuvante
 Una malattia aggressiva probabilmente sistemica ab-initio
 Miglioriamo la nostra capacità stadiativa, almeno locale
 Una chirurgia difficile può impedire l’approccio ad una terapia adiuvante
per interferenza delle complicanze
Linfonodi spesso positivi

69. Effetto della terapia neoadiuvante sul
fattore N
Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.

70. Razionale per pensare neoadiuvante
 Una malattia aggressiva probabilmente sistemica ab-initio
 Miglioriamo la nostra capacità stadiativa, almeno locale
 Una chirurgia difficile può impedire l’approccio ad una terapia adiuvante
per interferenza delle complicanze
Linfonodi spesso positivi
T↑ e margini di resezione spesso positivi

71. Effetto della terapia neoadiuvante sul
fattore T
Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.

72. Margini di resezione spesso positivi
Multivariable analysis
Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.

73. Borderline resectable PC
Borderline
Tumor
Positive
surgical
margin
SMA
SMV
CHRT
Margin well
vascularized and
hypoxic core

74. After preoperative
chemo & chemoradiotherapy
Vital tumor
Negative
surgical
margin!
Non-vital
tumor
SMA
SMV

75. Una frase spesso riportata monca
Margin-negative surgical resection is the only
potentially curative technique for pancreatic
cancer.
Patients with margin-positive resections; with
visceral, peritoneal, or pleural metastases; or
with metastases to nodes beyond the field of
resection derive no benefit from resection.

76. Una frase spesso riportata monca
Margin-negative surgical resection is the only
potentially curative technique for pancreatic
cancer.
Patients with margin-positive resections; with
visceral, peritoneal, or pleural metastases; or
with metastases to nodes beyond the field of
resection derive no benefit from resection.

77. Una frase spesso riportata monca
Margin-negative surgical resection is the only
potentially curative technique for pancreatic
cancer.
Patients with margin-positive resections; with
visceral, peritoneal, or pleural metastases; or
with metastases to nodes beyond the field of
resection derive no benefit from resection.

78. Che cosa porta la terapia neoadiuvante nei
pazienti con malattia BL-R e NR?
% CI
Response
Complete 4.8 3.5 – 6.4
Partial 30.2 24.5 – 36.3
Stable 41.6 34.6 – 48.7
Progression 20.8 14.5 – 27.8
Gillen S et al. PLoS Medicine 2010; 7(4): 1-14

79. % CI
Response
Complete 4.8 3.5 – 6.4
Partial 30.2 24.5 – 36.3
Stable 41.6 34.6 – 48.7
Progression 20.8 14.5 – 27.8
Explored 46.9 36.9 – 57.1
Resected 69.9 61.2 – 77.9
Gillen S et al. PLoS Medicine 2010; 7(4): 1-14
Che cosa porta la terapia neoadiuvante nei
pazienti con malattia BL-R e NR?

80. % CI
Response
Complete 4.8 3,5 – 6.4
Partial 30.2 24.5 – 36.3
Stable 41.6 34.6 – 48.7
Progression 20.8 14.5 – 27.8
Explored 46.9 36.9 – 57.1
Resected 69.9 61.2 – 77.9
R0 79.2 72.4 – 85.2
Gillen S et al. PLoS Medicine 2010; 7(4): 1-14
Che cosa porta la terapia neoadiuvante nei
pazienti con malattia BL-R e NR?

81. Sopravvivenza
mesi
Gillen S et al. PLoS Medicine 2010; 7(4): 1-14

82. E la storia potrebbe finire qui!

83. Tuttavia devo confessare che …
 Eterogeneità degli studi
 Eterogeneità delle definizioni
 Mancanza di trials clinici randomizzati
 Eterogeneità delle terapie
Chemio
Chemioradio
Chemio + chemioradio
E alcune verità incontrovertibili….

84. Overall survival dalla chirurgia
Verona, 2000 - 2008
402 patients
Median survival
months
Neoadjuvant therapy (# 41) 35
Upfront surgery (# 361) 27
Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.

85. Overall survival dalla diagnosi
Verona, 2000 - 2008
402 patients
Median survival
months
Neoadjuvant therapy (# 41) 38
Upfront surgery (# 361) 27
Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.

86. Una seconda verità spiacevole
Durante la terapia circa il 20-25% dei pazienti mostra una progressione ed il
feeling è quello di avere perso l’opportunità terapeutica della finestra chirurgica

87. L’universo del carcinoma pancreatico
Cattiva malattia: cattiva biologia
Non possiamo aiutarli con la chirurgia

88. L’ingiustificata paura di una chirurgia
più difficile dopo terapia neoadiuvante
Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.

89. resectable pancreatic adenocarcinoma
Randomization
ARM A
Surgery  GEM x 6
ARM B
Surgery  PEXG x 6
ARM C
PEXG x3  Surgery
 PEXG x3
alla cortesia del dottor M Reni

90. Carcinoma duttale del pancreas:
la password è strategia

91. Il protagonista rimane il paziente
suo malgrado ma…
 Radiologo
 Gastroenterologo/endoscopista/ecoendoscopista
 Chirurgo
 Oncologo
 Radioterapista
 Anstesista/terapia del dolore
 Nutrizionista/palliativista

92. Cosa non è standard per i chirurghi?
 Una mortalità > 5% (certificazione dei centri!)
 La resezione in presenza di M1
 Le resezioni arteriose di tripode, AMS e AHE
 una % di pazienti > 20% che non accede a Tx adj
 la laparotomia in presenza di invasione vascolare evidente a
scopo diagnostico o palliativo in assenza di disturbi del
transito alto

93. E cosa non è standard per un
endoscopista ed ecoendoscopista?
 Posizionare una protesi in caso di ittero senza avere eseguito
prima una diagnostica per immagine (MDTC e/oMRI)
 Fare una EUS senza possibiltà di fare una citologia
 Posizionare una protesi se è pianificata una EUS
 Posizionare protesi non metalliche in pazienti con lunga
aspettativa di vita

94. e come nelle belle favole