1. Association Mapping
Through local genealogies
Thomas Mailund
Bioinformatics Research Center
http://www.birc.au.dk/

2. Gunshot wounds
Car accidents
Smoking induced
lung cancer “Genetic” Diseases
Cardiovascular
disease
Obesity
Diabetes 2
Alzheimer
Schizophrenia
BRCA1
breast cancer
Cystic fibrosis
Haemophilia

3. Disease Mapping...
Locate disease-affecting polymorphism
Cases (affected)
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------G--------A----G---X----C---C---A----
--A--------G--------G----G---X----C---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----T---X----T---A---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---G----
--T--------C--------A----T---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------G----T---X----C---A---A----
--A--------C--------A----G---X----C---C---G----
Controls (unaffected)

4. Disease Mapping...
Markers are locally correlated
Cases (affected)
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------G--------A----G---X----C---C---A----
--A--------G--------G----G---X----C---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----T---X----T---A---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---G----
--T--------C--------A----T---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------G----T---X----C---A---A----
--A--------C--------A----G---X----C---C---G----
Controls (unaffected)

5. Disease Mapping...
Search for indirect signals
Cases (affected)
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------G--------A----G---X----C---C---A----
--A--------G--------G----G---X----C---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----T---X----T---A---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---G----
--T--------C--------A----T---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------G----T---X----C---A---A----
--A--------C--------A----G---X----C---C---G----
Controls (unaffected)

6. Indirect Association
“Tag” markers Unobserved marker
Cases (affected)
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------G--------A----G---X----C---C---A----
--A--------G--------G----G---X----C---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----T---X----T---A---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---G----
--T--------C--------A----T---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------G----T---X----C---A---A----
--A--------C--------A----G---X----C---C---G----
Controls (unaffected)

7. Indirect Association
Cases (affected)
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------G--------A----G---X----C---C---A----
--A--------G--------G----G---X----C---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----T---X----T---A---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---G----
--T--------C--------A----T---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------G----T---X----C---A---A----
--A--------C--------A----G---X----C---C---G----
Controls (unaffected)

8. Indirect Association
Cases (affected)
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------G--------A----G---X----C---C---A----
--A--------G--------G----G---X----C---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----T---X----T---A---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---G----
--T--------C--------A----T---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------G----T---X----C---A---A----
--A--------C--------A----G---X----C---C---G----
Controls (unaffected)

9. Indirect Association
Cases (affected)
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------G--------A----G---X----C---C---A----
--A--------G--------G----G---X----C---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----T---X----T---A---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---G----
--T--------C--------A----T---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------G----T---X----C---A---A----
--A--------C--------A----G---X----C---C---G----
Controls (unaffected)

10. Indirect Association
Cases (affected)
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------G--------A----G---X----C---C---A----
--A--------G--------G----G---X----C---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----T---X----T---A---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---G----
--T--------C--------A----T---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------G----T---X----C---A---A----
--A--------C--------A----G---X----C---C---G----
Controls (unaffected)

11. Indirect
Multi-Marker
Association
Cases (affected)
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------G--------A----G---X----C---C---A----
--A--------G--------G----G---X----C---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----T---X----T---A---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---G----
--T--------C--------A----T---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------G----T---X----C---A---A----
--A--------C--------A----G---X----C---C---G----
Controls (unaffected)

12. The Ancestral
Recombination Graph
Hudson 1990, Griffith and Marjoram 1996

13. Local Phylogenies
For each “point” on the chromosome, the ARG
determines a (local) tree:

14. Local Phylogenies
For each “point” on the chromosome, the ARG
determines a (local) tree:

15. Local Phylogenies
For each “point” on the chromosome, the ARG
determines a (local) tree:

16. Local Phylogenies
For each “point” on the chromosome, the ARG
determines a (local) tree:

17. Clustering on a Tree
Disease affecting mutation

18. Clustering on a Tree
Complete penetrance
Incomplete penetrance
Spurious disease

19. Clustering on a Tree
25%
Case/control clustering
is not random on the tree...
75%
40%
60%

20. Using “Perfect Phylogenies”
Use the four-gamete test to find regions that
can be explained by a tree with no recurrent mutations
Mailund, Besenbacher & Schierup 2006

21. Using “Perfect Phylogenies”
Build trees for each such region
Mailund, Besenbacher & Schierup 2006

22. Using “Perfect Phylogenies”
Each marker splits a sub-tree in two
Mailund, Besenbacher & Schierup 2006

23. Using “Perfect Phylogenies”
Each marker splits a sub-tree in two
Mailund, Besenbacher & Schierup 2006

24. Using “Perfect Phylogenies”
Each marker splits a sub-tree in two
Mailund, Besenbacher & Schierup 2006

25. Scoring the Clustering
Red=cases
Green=controls
Are the case chromosomes significantly
over-represented in some clusters?

27. Wild-types
Mutation
Mutants
We can place “mutations” on the tree edges
and partition chromosomes into “mutants”
and “wild-types” and test for different
distributions of cases and controls

28. Wild-types
Mutation
Mutants
Use average or maximum to score the tree
Average is kosher Bayesian stats; maximum
needs to be corrected for over-fitting.

31. Whole genome breast cancer

32. Localisation Accuracy
A single causal mutation
Max BF / min p-value used as point estimate

33. Localisation Accuracy
Two causal mutations
Max BF / min p-value used as point estimate

34. Power to detect
association
power
100
80
Percentage
60
40
20
QBlossoc
Student's t−test
0
0.05 0.10 0.15
Susceptibility allelle frequency

35. Blossoc
(BLOck aSSOCiation)
Homepage: www.birc.au.dk/~mailund/Blossoc
Command line and
graphical user interface
(with limited functionality)

36. Blossoc
(BLOck aSSOCiation)
Homepage: www.birc.au.dk/~mailund/Blossoc
Fast enough to analyse
tens of thousands of
individuals in hundred of
thousands of markers in a
few days on a desktop
computer...

37. Thank you!
More information at
http://www.birc.au.dk/~mailund/association-mapping/