Fármaco

Fármaco De Wikipedia, la enciclopedia libre Saltar a navegación, búsqueda Comprimidos, una forma farmacéutica. Fármaco (del griego φάρμακον) es toda sustancia química purificada utilizada en la prevención, diagnóstico, tratamiento, mitigación y cura de una enfermedad; para evitar la aparición de un proceso fisiológico no deseado; o para modificar condiciones fisiológicas con fines específicos. Contenido[ocultar]1 Definición2 Etimología3 Historia4 Nomenclatura5 Medicamentos6 Características de los fármacos 6.1 Fármacos naturales7 Categorías terapéuticas8 Referencias9 Véase también10 Enlaces externos Final del formulario [editar] Definición Un fármaco, de acuerdo con la farmacología, es cualquier sustancia que produce efectos medibles o sensibles en los organismos vivos y que se absorbe, puede transformarse, almacenarse o eliminarse.[1] Esta definición se acota a aquellas sustancias de interés clínico, es decir aquellas usadas para la prevención, diagnóstico, tratamiento, mitigación y cura de enfermedades[2] , y se prefiere el nombre de tóxico para aquellas sustancias no destinadas al uso clínico pero que pueden ser absorbidas accidental o intencionalmente; y droga para aquellas sustancias de uso social que se ocupan para modificar estados del ánimo. Los fármacos pueden ser sustancias creadas por el hombre o producidas por otros organismos y utilizadas por el hombre. De esta forma, hormonas, anticuerpos, interleucinas y vacunas son considerados fármacos al ser administrados en forma farmacéutica.[3] En resumen, para que una sustancia biológicamente activa se clasifique como fármaco, debe administrarse al cuerpo de manera exógena y con fines médicos. Los fármacos se expenden y utilizan principalmente en la forma de medicamentos, los cuales contienen el o los fármacos prescritos por un facultativo en conjunto con excipientes. [editar] Etimología La palabra fármaco procede del griego phármakon, que se utilizaba para nombrar tanto a las drogas como a los medicamentos. El término Phármakon tenía variados significados, que incluyen: quot;
remedioquot;
, quot;
curaquot;
, quot;
venenoquot;
, quot;
antídotoquot;
, quot;
drogaquot;
, quot;
recetaquot;
, quot;
colorante artificialquot;
, quot;
pinturaquot;
, etc. Los fármacos pueden ser sustancias idénticas a las producidas por el organismo (como, por ejemplo, las hormonas obtenidas por ingeniería genética) o sustancias químicas sintetizadas industrialmente que no existen en la naturaleza pero que tienen zonas análogas en su estructura molecular y que provocan un cambio en la actividad de las células. [editar] Historia Artículo principal: Historia de la Farmacia Históricamente, se ha entendido como sustancia medicinal, independiente de su origen o elaboración, a cualquier producto consumible al que se le atribuyen efectos beneficiosos en el ser humano. Estas sustancias medicinales, tal como los medicamentos actuales, estaban constituidos por uno o varios fármacos, que se denominan principio activo de dichas sustancias, para diferenciarlos de los elementos no medicinales que las componen. En el papiro Ebers, el año 1.500 a.C., encontramos una referencia del extenso uso de sustancias para uso medicinal en el antiguo Egipto. En el siglo I de nuestra era, Dioscórides escribió De Materia Medica, un tratado con más de 700 sustancias usadas médicamente. Hoy en día, los fármacos se expenden en forma de medicamentos, los cuales contienen uno o más principios activos, diferenciándose de excipientes y de solventes empleados en su fabricación. Las distintas industrias farmacéuticas utilizan nombres comerciales, ya que el principio activo tiene una denominación que es de dominio público. [editar] Nomenclatura Además de la denominación química de un fármaco, los fabricantes de productos farmacéuticos, en conjunto con instituciones científicas y académicas le asignan un nombre clave, llamado nombre genérico del fármaco. Sin embargo, muchas veces el fabricante lo comercializa con un nombre patentado, que puede variar entre distintas naciones, lo cual ha generado una gran confusión respecto de los nombres de los fármacos y medicamentos. Para resolver esto, las distintas legislaciones han provisto de diversos sistemas de control de los nombres de los fármacos y los medicamentos que se expenden. [editar] Medicamentos Artículo principal: Medicamento Se entiende por medicamento al estado final bajo el cual se presenta un fármaco para su uso práctico, para la consideración del máximo beneficio terapéutico para el individuo y minimizando los efectos secundarios indeseables. Líquidas: Solución, jarabe, tintura, infusiones, aerosoles, colirio, inyectables- e infusión parenteral, extracto, emulsión, enema y gargarismos Sólidas: Polvos, granulados, tabletas, grageas, cápsula, píldoras o glóbulo homeopático. Semisólidas: Suspensión, emulsión, pasta, crema o pomada, ungüento, geles, lociones, supositorios, óvulos, jaleas y cremas anticonceptivos y linimentos. Otras: Nanosuspensión, emplasto, dispositivos transdérmicos, aspersores, inhaladores e implantes. Los nombres comerciales de los medicamentos varían en muchos países aun cuando posean el mismo fármaco; es por eso que se recurre a utilizar el nombre del medicamento acompañado del nombre del fármaco. [editar] Características de los fármacos Los fármacos pueden ser sintetizados o extraídos de un organismo vivo, en este último caso, debe ser purificado y/o modificada químicamente, antes de ser considerado como tal. La actividad de un fármaco varia debido a la naturaleza de estos, pero siempre está relacionado con la cantidad ingerida o absorbida. Por ejemplo, los medicamentos oncológicos, que curan el cáncer, son conocidos como ingredientes activos altamente potentes (high potent active ingredients) y se usan en concentraciones muy pequeñas para curar un tipo especial de cáncer. Cada uno de estos causa muchos efectos secundarios y la sobredosis puede afectar negativamente a células sanas, tal es el caso del oxaliplatino, letrozol, cisplatino, anaztrazole, etc. [editar] Fármacos naturales En fitosanitarios a base de hierbas o medicina, el ingrediente activo puede ser el resultado de la interacción de una variedad de componentes que actúan tanto sobre un agente patógeno y en una variedad de sistemas del cuerpo que participan en la inmunidad. La API puede ser desconocido o cofactores podrá exigir, a fin de lograr los objetivos terapéuticos. Una manera los fabricantes han tratado de indicar es la fuerza para participar en la normalización de un marcador compuesto. Sin embargo la normalización no se ha normalizado aún: las diferentes empresas utilizan diferentes marcadores, o diferentes niveles de los marcadores de la misma, o diferentes métodos de ensayo para los compuestos marcador. Por ejemplo, la Hierba de San Juan es a menudo normalizada a la hipericina que ahora se sabe que no es el quot;
ingrediente activoquot;
para el uso de antidepresivos. Otras empresas a normalizar hyperforin o ambos, aunque puede haber unos 24 conocidos activos posible. Muchos herbolarios creen que el ingrediente activo en una planta es la planta en sí [1]. El herborista y fabricante David Winston señala que cuando los diferentes compuestos elegidos son como quot;
ingredientes activosquot;
para las diferentes hierbas, existe la posibilidad de que los proveedores recibirán un lote inferior (baja de la composición química de marcadores) y mezclar con un lote superior en el deseado marcador para compensar la diferencia. [2] Esto podría resultar en un producto que no tiene toda la gama de bienes que provendría de un bien seleccionadas y cosechadas a base de hierbas fuente. [editar] Categorías terapéuticas Molde para supositorios. Analgésico (contra el dolor) Anestésico (para adormecer a los pacientes en cirugía) Ansiolítico (contra la ansiedad) Antibiótico (contra las infecciones bacterianas) Anticolinérgico (con efectos sobre el sistema nervioso) Anticonceptivo (para prevenir el embarazo) Anticonvulsivo (contra las convulsiones y otros síntomas de la epilepsia) Antidepresivo (contra la depresión) Antihelmíntico (contra las infecciones intestinales provocadas por gusanos y lombrices (helmintiasis)) Antihistamínico (contra las alergias) Antineoplásico (contra los tumores (neoplasias)) Antiparkinsoniano (contra los síntomas de la enfermedad de Parkinson) Antimicótico (contra los hongos) Antipirético (contra la fiebre) Antipsicótico (contra los síntomas de diferentes tipos de psicosis y de otros padecimientos mentales/emocionales) Antídoto (contra los efectos de los venenos) Broncodilatador (para dilatar los bronquios; útiles en el tratamiento del asma y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)) Cardiotónico (para fortalecer el músculo cardíaco) Citostático (o citotóxico o quimioterápico) (para interrumpir la división celular; de utilidad en el tratamiento del cáncer) Hipnótico (para obtener relajación, sedación, tranquilidad o sueño en pacientes con ansiedad o con problemas para dormir) Hormonoterápico (para resolver desequilibrios en el funcionamiento hormonal) Quimioterápico (para el tratamiento de tumores cancerosos) Relajante muscular (para la relajación y el alivio de dolores musculares) etc. [editar] Referencias ↑ Goodman & Gilman, Bases Farmacológicas de la terapéutica ↑ FDA U.S.food and drug administration. «Definitions» (en inglés). Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act). Consultado el 16 de junio de 2010. ↑ Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute). «Fármaco biológico» (en español). Diccionario de cáncer. Consultado el 1 de marzo de 2008. «Sustancia producida con un organismo vivo o sus productos; se usa para prevenir, diagnosticar o tratar el cáncer y otras enfermedades. Entre los fármacos biológicos se incluyen los anticuerpos, las interleucinas y las vacunas. También se llama sustancia biológica.». Medicamento De Wikipedia, la enciclopedia libre Saltar a navegación, búsqueda Medicamento en comprimidos. Un medicamento es uno o mas fármacos, integrados en una forma farmacéutica, presentado para expendio y uso industrial o clínico, y destinado para su utilización en las personas o en los animales, dotado de propiedades que permitan el mejor efecto farmacológico de sus componentes con el fin de prevenir, aliviar o mejorar enfermedades, o para modificar estados fisiológicos. Contenido[ocultar]1 Historia2 Forma farmacéutica3 Clasificación 3.1 Según la prescripción médica3.2 Según derecho de explotación3.3 Según la vía de administración 3.3.1 Oral 3.3.1.1 Gotas3.3.1.2 Jarabes3.3.1.3 Tisanas3.3.1.4 Elixires3.3.1.5 Suspensiones3.3.1.6 Suspensión extemporánea3.3.1.7 Viales bebibles3.3.1.8 Comprimidos3.3.1.9 Cápsulas3.3.1.10 Granulados3.3.1.11 Sellos3.3.1.12 Píldoras3.3.1.13 Tabletas3.3.1.14 Pastillas oficinales o trociscos3.3.1.15 Liofilizados3.3.2 Sublingual3.3.3 Parenteral 3.3.3.1 Vía intravenosa3.3.3.2 Vía intraarterial3.3.3.3 Vía intramuscular3.3.3.4 Vía subcutánea3.3.3.5 Otras vías parenterales3.3.4 Rectal 3.3.4.1 Supositorios3.3.4.2 Cápsulas rectales3.3.4.3 Soluciones y dispersiones rectales3.3.4.4 Pomadas rectales3.3.5 Tópica 3.3.5.1 Baños3.3.5.2 Lociones3.3.5.3 Toques o pincelaciones3.3.5.4 Tinturas3.3.5.5 Linimentos3.3.5.6 Polvos3.3.5.7 Pastas3.3.5.8 Pomadas o ungüentos3.3.5.9 Emulsiones3.3.5.10 Geles3.3.5.11 Champús3.3.5.12 Colirios3.3.5.13 Gotas óticas y nasales3.3.5.14 Apósitos3.3.6 Percutánea o transdérmica 3.3.6.1 Parches transdérmicos3.3.6.2 La iontoforesis3.3.7 Inhalada4 Innovaciones galénicas5 Producción6 Estudios de estabilidad 6.1 Fechas de expiración7 Reciclado 7.1 Iniciativa SIGRE (España)8 Normativa 8.1 España8.2 República Dominicana9 Véase también10 Referencias11 Enlaces externos [editar] Historia Artículo principal: Historia de la farmacia Desde las más antiguas civilizaciones el hombre ha utilizado como forma de alcanzar mejoría en distintas enfermedades productos de origen vegetal, mineral, animal o en los últimos tiempos sintéticos.[1] El cuidado de la salud estaba en manos de personas que ejercen la doble función de médicos y farmacéuticos. Son en realidad médicos que preparan sus propios remedios curativos, llegando alguno de ellos a alcanzar un gran renombre en su época, como es el caso del griego Galeno (130-200). De él proviene el nombre de la Galénica, como la forma adecuada de preparar, dosificar y administrar los fármacos. En la cultura romana existían numerosas formas de administrar las sustancias utilizadas para curar enfermedades. Así, se utilizaban los electuarios como una mezcla de varios polvos de hierbas y raíces medicinales a los que se les añadía una porción de miel fresca. La miel además de ser la sustancia que sirve como vehículo de los principios activos, daba mejor sabor al preparado. En ocasiones se usaba azúcar. También se utilizaba un jarabe, el cual ya contenía azúcar disuelta, en vez de agua y el conjunto se preparaba formando una masa pastosa. Precisamente Galeno hizo famosa la gran triaca a la que dedicó una obra completa, y que consistía en un electuario que llegaba a contener más de 60 principios activos diferentes. Por la importancia de Galeno en la Edad Media, se hizo muy popular durante esta época dejando de estar autorizada para su uso en España en pleno siglo XX.[2] Es precisamente en la Edad Media donde comienza su actividad el farmacéutico separado del médico. En su botica realiza sus preparaciones magistrales, entendidas como la preparación individualizada para cada paciente de los remedios prescritos, y se agrupan en gremios junto a los médicos. En el renacimiento se va produciendo una separación más clara de la actividad farmacéutica frente a médicos , cirujanos y especieros, mientras que se va produciendo una revolución en el conocimiento farmacéutico que se consolida como ciencia en la edad moderna. La formulación magistral es la base de la actividad farmacéutica conjuntamente con la formulación oficinal, debido al nacimiento y proliferación de farmacopeas y formularios, y esta situación continua hasta la segunda mitad del siglo XIX.[3] A partir de este momento empiezan a aparecer los específicos, que consistían en medicamentos preparados industrialmente por laboratorios farmacéuticos. Es así, que las formas galénicas no adquirirán verdadero protagonismo hasta alrededor de 1940, cuando la industria farmacéutica se desarrolla y éstas comienzan a fabricarse en grandes cantidades. Desde entonces hasta hoy en día las maneras en que se presentan los medicamentos han evolucionado y la diversidad que encontramos en el mercado es muy amplia.[4] [editar] Forma farmacéutica Forma galénica o forma farmacéutica es la disposición individualizada a que se adaptan los fármacos (principios activos) y excipientes (materia farmacológicamente inactiva) para constituir un medicamento.[5] O dicho de otra forma, la disposición externa que se da a las sustancias medicamentosas para facilitar su administración. El primer objetivo de las formas galénicas es normalizar la dosis de un medicamento, por ello también se las conoce como unidades posológicas. Al principio se elaboraron para poder establecer unidades que tuvieran una dosis fija de un fármaco con el que se pudiera tratar una determinada patologíaquot;
.[4] La importancia de la forma farmacéutica reside en que determina la eficacia del medicamento, ya sea liberando el principio activo de manera lenta, o en su lugar de mayor eficiencia en el tejido blanco, evitar daños al paciente por interacción química, solubilizar sustancias insolubles, mejorar sabores, mejorar aspecto, etc. [editar] Clasificación Los medicamentos se dividen en 5 Forma farmacéutica: Es el medicamento de composición e información definidas, de forma farmacéutica y dosificación determinadas, preparado para su uso medicinal inmediato, dispuesto y acondicionado para su dispensación al público, con denominación, embalaje, envase y etiquetado uniformes según lo dispongan las autoridades sanitarias. Fórmula magistral: Es el medicamento destinado a un paciente individualizado, preparado por el farmacéutico, o bajo su dirección, para cumplimentar expresamente una prescripción facultativa detallada de las sustancias medicinales que incluye, según las normas técnicas y científicas del arte farmacéutico, dispensado en su farmacia o servicio farmacéutico y con la debida información al usuario. Preparado o fórmula oficinal: Es aquel medicamento elaborado y garantizado por un farmacéutico o bajo su dirección, dispensado en su oficina de farmacia o servicio farmacéutico, enumerado y descrito por el Formulario, destinado a la entrega directa a los enfermos a los que abastece dicha farmacia o servicio farmacéutico. Medicamento prefabricado: Es el medicamento que no se ajusta a la definición de especialidad farmacéutica y que se comercializa en una forma farmacéutica que puede utilizarse sin necesidad de tratamiento industrial y al que la autoridad farmacéutica otorgue autorización e inscriba en el registro correspondiente. Medicamento en investigación: Forma farmacéutica de una sustancia activa o placebo, que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clínico, incluidos los productos con autorización de comercialización cuando se utilicen o combinen, en la formulación o en el envase, de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicación no autorizada, o para obtener más información sobre un uso autorizado. [editar] Según la prescripción médica En España y algunos países latinoamericanos, los medicamentos se dispensan, distribuyen o venden exclusivamente en las farmacias. Existen dos tipos de medicamentos según la prescripción médica: Medicamento de venta libre: Son aquellos medicamentos que se distribuyen libremente en las farmacias, sin necesidad de receta o prescripción médica. Se dividen en dos categorías: Las Especialidades farmacológicas publicitarias (EFP) se corresponden con medicamentos publicitados en los medios de comunicación de masas como, por ejemplo, la televisión.[cita requerida] Los productos OTC (quot;
Over the Counterquot;
) son fármacos destinados al alivio, tratamiento o prevención de afecciones menores, con los que se posee una amplia experiencia de uso y han sido expresamente autorizados como tales. Medicamento con receta médica: Son aquellos medicamentos recetados por un médico para el tratamiento de una enfermedad o síntoma en concreto. [editar] Según derecho de explotación Medicamentos con patente: Aquellos medicamentos de investigación propia del laboratorio que los comercializa, sujetos a la protección comercial que brindan las agencias internacionales de patentes. La patente no se limita a la molécula, sino también a la formulación, mecanismo de producción, o asociación con otras moléculas. Mediante sucesión de patentes las casas farmacéuticas consiguen prolongar el periodo de exclusividad de sus presentaciones comerciales, aun cuando presentaciones anteriores de la misma molécula hayan quedado libres. Medicamentos genéricos: Aquellas presentaciones de moléculas que ya no están protegidas por la patente de su investigador. Pueden ser libremente producidas por otros laboratorios y suelen conllevar un menor precio. Las distintas Agencias del medicamento y organizaciones reguladores nacionales aseguran las similares bioequivalencia y biodisponibilidad de los medicamentos genéricos frente a aquellos que les son referencia. [editar] Según la vía de administración Existen numerosas formas de clasificar las formas galénicas, según el factor que tengamos en cuenta: su estado físico, la vía de administración, el origen de sus componentes, etcétera. No obstante la más utilizada y la más útil desde el punto de vista de la medicina es la clasificación según la vía de administración que usen. [editar] Oral La mayor parte de los fármacos administrados vía oral buscan una acción sistémica, tras un proceso previo de absorción entérica. En la absorción oral intervienen factores dependientes del individuo y otros dependientes de los fármacos que van a influir en la mayor o menor eficacia del fármaco administrado. Así mismo, la vía oral es motivo frecuente de interacciones farmacológicas, artículo éste que aconsejamos consultar para conocer la importancia de factores como el pH, toma o no de alimentos, tipo de éstos, velocidad del tránsito intestinal, u otros muchos que pueden influir en la absorción de un fármaco. La vía oral constituye la vía más utilizada de administración de fármacos, subdividiéndose a su vez, en formas líquidas y formas sólidas. A. Formas orales líquidas. No plantean problemas de disgregación o de disolución en el tubo digestivo, lo que condiciona una acción terapéutica más rápida. Por el contrario no están protegidas, en caso de reactividad, frente a los jugos digestivos. Resultan de elección particularmente en niños. Los líquidos para administración oral son habitualmente soluciones, emulsiones o suspensiones que contienen uno o más principios activos disueltos en un vehículo apropiado. Los vehículos pueden ser: Acuosos: sirven para disolver principios activos hidrosolubles. Los más comunes son los jarabes (que contienen una alta concentración de azúcar, hasta un 64% en peso). Mucílagos: líquidos viscosos resultantes de la dispersión de sustancias gomosas (goma arábiga, tragacanto, agar, metilcelulosa) en agua. Se usan, sobre todo, para preparar suspensiones y emulsiones. Hidroalcohólicos: los elixires son soluciones hidroalcohólicas (25% alcohol) edulcoradas utilizadas para disolver sustancias solubles en agua y alcohol. Estas formas líquidas pueden contener también sustancias auxiliares para la conservación, estabilidad o el enmascaramiento del sabor del preparado farmacéutico (conservantes, antimicrobianos, antioxidantes, tampones, solubilizantes, estabilizantes, aromatizantes, edulcorantes y colorantes autorizados). Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral más usuales son: [editar] Gotas Son soluciones en las que el principio activo está concentrado. [editar] Jarabes Forma farmacéutica que consiste en una solución acuosa con alta concentración de carbohidratos tales como sacarosa, sorbitol, dextrosa, etc.; de consistencia viscosa, en la que se encuentra disuelto el o los principios activos y aditivos.[6] [editar] Tisanas Las tisanas son infusiones con baja concentración de principios activos. [editar] Elixires Elixires de principios de siglo. Forma farmacéutica que consiste en una solución hidroalcohólica, que contiene el o los principios activos y aditivos; contiene generalmente sustancias saborizantes, así como aromatizantes. El contenido de alcohol puede ser del 5 al 18 por ciento.[6] [editar] Suspensiones Son mezclas heterogéneas formadas por un sólido en polvo (soluto) o pequeñas partículas no solubles (fase dispersa) que se dispersan en un medio líquido (dispersante o dispersora). Sólido en líquido que no es soluble en este. [editar] Suspensión extemporánea Aquella que, por su poca estabilidad, se prepara en el momento de ser administrada. [editar] Viales bebibles Comprimidos. B.Formas orales sólidas. Las formas sólidas, presentan una mayor estabilidad química debido a la ausencia de agua, lo que les confiere tiempos de reposición más largos. Además, estas formas galénicas permiten resolver posibles problemas de incompatibilidades, enmascarar sabores desagradables e incluso regular la liberación de los principios activos. Las formas farmacéuticas sólidas más frecuentes para administración oral son: [editar] Comprimidos Formas farmacéuticas sólidas que contienen, en cada unidad, uno o varios principios activos. Se obtienen aglomerando, por compresión, un volumen constante de partículas. Se administran generalmente por deglución, aunque se pueden dar otras posibilidades. Forma farmacéutica Cápsulas. [editar] Cápsulas Las cápsulas son preparaciones de consistencia sólida formadas por un receptáculo duro o blando, de forma y capacidad variable, que contienen una unidad posológica de medicamento. Este contenido puede ser de consistencia sólida, líquida o pastosa y estár constituido por uno o más principios activos, acompañados o nó de excipientes. El receptáculo se deshará por la acción de los jugos gástricos o entéricos, según la formulación, liberando entonces el principio activo. [editar] Granulados Agregados de partículas de polvos que incluyen principios activos, azucares y coadyuvantes diversos. Se presentan en forma de pequeños granos de grosor uniforme, forma irregular y más o menos porosidad. Existen granulados de distintos tipos: efervescentes, recubiertos, gastrorresistentes y de liberación modificada. [editar] Sellos Son cápsulas con un receptáculo de almidón. Prácticamente, han sido desplazados por las cápsulas duras. [editar] Píldoras Preparaciones sólidas y esféricas, destinadas a ser deglutidas íntegramente. Cada unidad contiene uno o más principios activos interpuestos en una masa plástica. Se encuentran en franco desuso habiendo sido desplazadas por los comprimidos y cápsulas. [editar] Tabletas Son pastillas para desleir en la cavidad bucal. Se diferencian de las píldoras por el tamaño y de los comprimidos por la técnica de elaboración. Sus constituyentes principales son la sacarosa, un aglutinante y uno o más principios activos. [editar] Pastillas oficinales o trociscos Presentan una consistencia semisólida y están constituidas primordialmente por los principios activos y goma arábiga como aglutinante. Suelen recubrirse, para su mejor conservación, con parafina o azúcar en polvo (escarchado). Se emplean para la vehiculización de antitusígenos y antisépticos pulmonares. [editar] Liofilizados Son preparaciones farmacéuticas que se acondicionan en forma de dosis unitarias y se liofilizan a continuación. Son formas muy porosas e hidrófilas y fácilmente dispersables en agua. [editar] Sublingual Una forma especial de administración oral es la vía sublingual. En esta vía normalmente, se utilizan comprimidos que se disuelven debajo de la lengua absorbiéndose directamente. Tiene el inconveniente de ser exclusivamente permeable al paso de sustancias no iónicas, muy liposolubles. Esto hace que sólo puedan administrarse por esta vía fármacos de gran potencia terapéutica como la nitroglicerina o el isosorbide. Se utiliza para conseguir una acción terapéutica rápida o para fármacos que posean un alto grado de metabolización hepática, se degraden por el jugo gástrico o no sean absorbidos por vía oral. No obstante también se encuentran en el mercado presentaciones por comodidad del usuario. (Véase la formulación Flas en el epígrafe de innovaciones galénicas). [editar] Parenteral La biodisponibilidad de un fármaco administrado vía parenteral depende de sus características fisicoquímicas, de la forma farmacéutica y de las características anatomofisiológicas de la zona de inyección: [editar] Vía intravenosa Proporciona un efecto rápido del fármaco y una dosificación precisa, sin problemas de biodisponibilidad. Puede presentar, no obstante, graves inconvenientes, como la aparición de tromboflebitis, así como problemas de incompatibilidades entre dos principios activos administrados conjuntamente en la misma vía. Tiene el inconveniente de que no permite la administración de preparados oleosos debido a la posibilidad de originar una embolia grasa. Tampoco podrán usarse productos que contengan componentes capaces de precipitar algún componente sanguíneo o hemolizar los hematíes. [editar] Vía intraarterial Utilizada en el tratamiento quimioterápico de determinados cánceres; permite obtener una máxima concentración del fármaco en la zona tumoral, con unos mínimos efectos sistémicos. [editar] Vía intramuscular Se utiliza para fármacos no absorbibles por vía oral o ante la imposibilidad de administración del fármaco al paciente por otra vía ya que admite el ser utilizada para sustancias irritantes. Numerosos factores van a influir en la biodisponibilidad del fármaco por vía IM (vascularización de la zona de inyección, grado de ionización y liposolubilidad del fármaco, volumen de inyección, etc.). Esta vía es muy utilizada para la administración de preparados de absorción lenta y prolongada (preparados “depot”). [editar] Vía subcutánea De características similares a la anterior pero al ser la piel una zona menos vascularizada, la velocidad de absorción es mucho menor. Sin embargo, dicha velocidad puede ser incrementada o disminuida por distintos medios. No puede utilizarse para sustancias irritantes ya que podría producir necrosis del tejido. [editar] Otras vías parenterales De uso menos frecuente son la intradérmica, la intraaracnoidea o intratecal, epidural, intradural, intraósea, intraarticular, peritoneal o la intracardiaca. Los preparados para administración parenteral son formulaciones estériles destinadas a ser inyectadas o implantadas en el cuerpo humano. A continuación se enumeran cinco de las más representativas: Preparaciones inyectables. Son preparaciones del principio activo disuelto (solución), emulsionado (emulsión) o disperso (dispersión) en agua o en un líquido no acuoso apropiado. Preparaciones para diluir previamente a la administración parenteral. Soluciones concentradas y estériles destinadas a ser inyectadas o administradas por perfusión tras ser diluidas en un líquido apropiado antes de su administración. Preparaciones inyectables para perfusión. Son soluciones acuosas o emulsiones de fase externa acuosa, exentas de pirógenos, estériles y, en la medida de lo posible, isotónicas con respecto a la sangre. Polvo para preparaciones inyectables extemporáneas. Sustancias sólidas estériles, dosificadas y acondicionadas en recipientes definidos que, rápidamente tras agitación, en presencia de un volumen prescrito de líquido estéril apropiado, dan lugar a soluciones prácticamente límpidas, exentas de partículas, o bien a suspensiones uniformes. Implantes o pellet. Pequeños comprimidos estériles de forma y tamaño adecuados que garantizan la liberación del principio activo a lo largo de un tiempo prolongado. Por vía parenteral es posible la liberación retardada o prolongada de los principios activos a partir del punto de inyección. Esto se puede conseguir realizando diversas manipulaciones galénicas. Una de ellas consiste en sustituir una solución acuosa por una oleosa, en el caso de que el principio activo sea liposoluble. El método más clásico consiste en inyectar derivados poco hidrosolubles del principio activo, en forma de suspensiones amorfas o cristalinas (p. e., preparaciones retard de insulina). A veces, el principio activo puede también adsorberse sobre un soporte inerte desde el que será liberado, o bien fijarse en forma de microcápsulas, o incorporarse en liposomas para vectorizar algunos fármacos e, incluso ser tratado químicamente (profármaco) a fin de modificar sus propiedades fisicoquímicas. [editar] Rectal [editar] Supositorios Supositorios y antíguos moldes de fabricación. Son preparados de consistencia sólida y forma cónica y redondeada en un extremo. Tienen una longitud de 3-4 cm y un peso de entre 1-3 g. Cada unidad incluye uno o varios principios activos, incorporados en un excipiente que no debe ser irritante, el cual debe tener un punto de fusión inferior a 37 °C. Los excipientes de los supositorios pueden ser: Liposolubles: Son los más utilizados; entre ellos se encuentran la manteca de cacao, los glicéridos semisintéticos y los aceites polioxietilenados saturados. Hidrosolubles: polietilenglicoles (PEG). [editar] Cápsulas rectales Bolsa para aplicación de enema. [editar] Soluciones y dispersiones rectales Enemas: Son formas galénicas líquidas, de composición variable, destinadas a ser administradas por vía rectal, empleando para ello dispositivos especiales. Pueden tener como objetivo la vehiculización de un principio activo (enemas medicamentosos), el vaciado de la ampolla rectal (enemas evacuantes) o el administrar una sustancia radio-opaca para la realización de estudios radiológicos (enemas opacos). Colutorios. [editar] Pomadas rectales La vía rectal puede utilizarse para conseguir efectos locales o sistémicos. En este último caso, sólo se debe considerar como una alternativa a la vía oral cuando ésta no pueda utilizarse, ya que la absorción por el recto es irregular, incompleta y además muchos fármacos producen irritación de la mucosa rectal. Uno de los pocos ejemplos en los que esta forma farmacéutica tiene una indicación preferente es el tratamiento de las crisis convulsivas en niños pequeños (diacepam).También existen pomadas rectales para el tratamiento de las hemorroides externas. [editar] Tópica La vía tópica utiliza la piel y las mucosas para la administración de fármaco. Así pues, esto incluye mucosa ocular y genital. La mucosa oral ya ha sido vista dentro del epígrafe de la vía oral. La característica de esta vía es que se busca fundamentalmente el efecto a nivel local, no interesando la absorción de los principios activos. Los excipientes fundamentales para las formulaciones galénicas de uso tópico son tres: líquidos, polvos y grasas. Estos pueden combinarse entre sí de numerosas formas para adaptarse a las características del sitio en donde se van a aplicar, de ahí la variedad de formas galénicas para uso tópico.[7] POLVOSLoción agitable(Líquido + Polvo)LÍQUIDOPasta al agua(Líquido+Polvo+Grasa)Pasta (Grasa+Polvo)GRASACrema (Grasa+Líquido)Tabla de tres entradas, con las posibles combinaciones entre Grasas, líquidos y polvos.[7] [editar] Baños Consisten en la inmersión de todo o parte del cuerpo en una solución acuosa a la que se añaden determinados productos. Los más utilizados son los baños coloidales, que tanto tibios como calientes actúan como sedantes y antipruriginosos. En su preparación se mezcla una taza de almidón en un litro de agua y posteriormente esta preparación se hecha al agua del baño. En los baños oleosos se sustituye el almidón por aceites fácilmente dispersables, produciendo una suspensión homogénea. Actualmente se utilizan sobre todo los baños de sales, potenciados por el mundo de la cosmética. [editar] Lociones También conocidas en dermatología como curas húmedas abiertas son muy útiles en inflamaciones superficiales como el eccema. Se colocan compresas empapadas en ciertos líquidos en las zonas secretantes y se cambian cada 5-10 minutos, o bien se añade de forma periódica líquido, de tal manera que se evite la desecación por efecto del calor de la piel. Esto se suele mantener durante 2 horas tres veces al día. El objetivo es el enfriamiento que consigue la evaporación del líquido, que actúa como antiinflamatorio. Además tienen propiedades antipruriginosas y vasoconstrictoras. Jamás irritan y no tienen riesgos en su uso. Los líquidos utilizados pueden ser el suero fisiológico, etanol al 10%, el permanganato potásico al 0.01% o la solución de Burow, compuesta por agua, subacetato de plomo y sulfato alumínico potásico. Una loción clásica de la farmacopea española sería el Agua de Dalibour, compuesta por una solución hidroalcohólica al 1% y sulfato de cobre, sulfato de cinc y alcanfor e indicada en el tratamiento del impétigo, dermatitis sobreinfectadas y dermatosis exudativas.[8] [editar] Toques o pincelaciones Se suelen utilizar para descostrar heridas o lesiones dérmicas. Se utiliza el etanol al 10% al que se le puede añadir glicerina al 5%. El etanol puede causar quemazón, por lo que se desaconseja en región genital y cara. Una forma especial serían las pincelaciones secantes de la farmacopea alemana, que son en realidad lociones agitables, constituidas a partes iguales en peso de polvos y liquido, aunque son algo más cosméticas con una proporción algo inferior de polvos. A estas lociones se les puede añadir principos activos en forma de líquido o de polvo. Las indicaciones son las mismas que las de los polvos (ver después), ya que en realidad lo que se busca es el depósito de éstos sobre la piel al evaporarse el líquido de la formulación.[7] [editar] Tinturas Son preparaciones líquidas, coloreadas (de donde su nombre), resultado de la mezcla de hidroalcoholes con drogas secas a temperatura ambiente. Sus propiedades dependen del fármaco añadido, aunque en lineas generales son antisépticas y antipruriginosas. Lo más habitual suele ser el uso de soluciones de etanol, éter o cloroformo con productos como el mentol, fenol, fucsina, eosina, violeta de genciana o breas. Si resecan demasiado se puede añadir aceite de ricino al 1%. Se suelen administrar una vez al día y se retiran los restos al día siguiente antes de la nueva aplicación. [editar] Linimentos Forma farmacéutica que consiste en una presentación líquida, solución o emulsión que contiene el o los principios activos y aditivos cuyo vehículo es acuoso, alcohólico u oleoso, y se aplica exteriormente en fricciones. [editar] Polvos Los polvos se obtienen por división sucesiva de productos sólidos y secos hasta partículas homogéneas de tamaño variable. Tras su fabricación son pasados por tamices que oscilan entre los 0.1 mm de apertura del enrejado (polvos muy finos) hasta 1 mm. (polvos gruesos). Aplicados sobre la piel forman una capa finísima de propiedades refrescantes, vasoconstrictoras, antiinflamatorias y antipruriginosas. También protegen del roce entre superficies (pliegues) y ejercen protección mecánica. Los más famosos son los polvos de talco, que en dermatología se pueden asociar a otras sustancias como el óxido de zinc. También se cuenta con polvos de origen vegetal (almidón, licopodio), y en la industria cosmética se han utilizado ampliamente añadiendo pigmentos inócuos, del tipo del cinabrio, eosina, bentonita, óxido de hierro o ictiol para pieles oscuras. Aunque se pueden fabricar polvos directamente con las propias sustancias activas, no es esto lo más recomendable, siendo mejor su incorporación a los polvos inertes citados anteriormente. Así, se pueden añadir sustancias del tipo de las sulfamidas, fungicidas (ciclopirox olamina, miconazol), anhidróticos (cloruro de aluminio), etc. Como inconveniente importante tiene el que no se deben de utilizar ante presencia de secreciones, pues la mezcla con el exudado o el pus forma una especie de cemento que favorece la infección, es irritante y dificulta la cicatrización.[9] Es especialmente desaconsejable la extendida utilización de polvos asociados a productos antipruriginosos en la varicela, donde pueden dejar cicatrices más intensas de lo habitual o la utilización de polvos de boro y ácido salicílico, muy extendidos por parte de la industria farmacéutica y de efectos no demostrados.[10] [editar] Pastas Están compuestas por polvos y grasas a partes iguales, aunque si son demasiado espesas se puede reducir la parte correspondiente a los polvos, aumentando la cantidad correspodiente de grasa. En líneas generales las pastas son secantes, pero mantienen la piel suave y plegable, protegiendo de traumas mecánicos y permitiendo la transpiración. Están indicadas en procesos secos (dermatitis crónicas) o muy poco secretantes y en la prevención de las úlceras de decúbito, por su efecto protector. Pueden incorporar principios activos tanto en forma líquida como sólida. Sus contraindicaciónes principales son las lesiones secretantes, infecciones y regiones pilosas. Se aplican extendiéndolas con una espátula de madera y se retiran con aceite de oliva o vaselina líquida. En lugar de grasas sólidas se pueden usar aceites, dando lugar a pastas oleosas. Si a una pasta se le añaden líquidos (agua), nos encontramos ante la pasta acuosa o pasta refrescante. [editar] Pomadas o ungüentos Son grasas o sustancias de parecidas características que presenten aspecto semisólido a 25 °C. Es esta propiedad física lo que realmente las define ya que la composición química es enormemente variada.[7] El término pomada es habitualmente usado en la literatura hispánica, mientras que el término ungüento es de uso preferente en el ámbito anglosajón, aunque por efecto de la preponderancia científica, éste se va extendiendo como forma principal de uso. Entre no entendidos se aplica el término pomada a cualquier presentación sólida de aplicación en la piel, sea crema, gel o pomada, de la misma forma que llaman pastilla a la mayoría de las formas galénicas de administración oral. Sus indicaciones son amplias: mejoran la piel seca y agrietada, son excelentes para retirar costras o escamas y son medianamente toleradas en zonas pilosas. Admiten multitud de principios activos bien en solución, los principios activos liposolubles, bien en forma de polvo o en dispersión coloidal para los insolubles en grasas. Su contraindicación más importante son los procesos inflamatorios agudos, tanto más contraindicada cuanto más húmedo sea el proceso. [editar] Emulsiones Gel para el cabello. Una emulsión es una mezcla más o menos homogénea de dos liquidos inmiscibles. Un líquido (la fase dispersa) es dispersado en otro (la fase continua o fase dispersante). Muchas emulsiones son emulsiones de aceite y agua. [editar] Geles Respecto a los anteriores es de creación mucho posterior. Son emulsiones semisólidas de polímeros orgánicos (metilcelulosa, agar, gelatina, propilenglicol, galato de propilo, edetato disódico, carboxipolímero) en un líquido (agua).[11] Se suele añadir hidróxido sódico o ácido clorhídrico para ajustar el pH. Son, pues, bases incoloras, claras, no grasas, miscibles con agua. Se pueden considerar como un sistema coloidal donde la fase continua es sólida y la dispersa es líquida. En esta fase líquida puede incorporar principios activos en solución. A temperatura ambiente son sólidos o semisólidos, fluidificándose al ser calentadas. Por su aspecto cosmético se suelen utilizar en zonas pilosas o estrechas (conducto auditivo externo, fosas nasales). Tras su aplicación desaparecen rápida y completamente. [editar] Champús Botellas de champú y lociones faciales de principios del siglo XX. Forma galénica utilizada para el cuidado del cabello y del cuero cabelludo. [editar] Colirios Forma farmacéutica que consiste en una solución que contiene el o los principios activos y aditivos, aplicable únicamente a la conjuntiva ocular. Debe ser totalmente transparente, estéril, isotónica y con un pH neutro o cercano a la neutralidad.[12] [editar] Gotas óticas y nasales Las gotas óticas y nasales son una forma galénica para uso tópico consistente en un líquido acuoso u oleoso en el que van incorporados los principios activos y que se utilizan en el conducto auditivo externo o las fosas nasales respectivamente. Sus propiedades son similares a las de los colirios, salvo la exigencia de la esterilidad.[12] Acorde a la gran cantidad de principios activos que tolera esta forma galénica, las indicaciones también son amplias: Procesos infecciosos: Otitis externa, otitis de las piscinas, ectima nasal, etc. Procesos alérgicos, para el caso de las gotas nasales. La rinitis alérgica es una patología de alta prevalencia que en muchas ocasiones no es controlable con tratamiento sistémico. Procesos inflamatorios nasales (polipos nasales) u óticos. Patologías dermatológicas que afectan la piel del oido, como el psoriasis. Respecto a las contraindicaciones habrá que tener en cuenta las siguientes consideraciones: Gotas nasales: Evitar sustancias que alteren la actividad de los cilios de las células de la mucosa nasal, como las sustancias boricadas. Gotas óticas: En lo posible evitar las soluciones oleosas y tener presente la posibilidad de que la membrana timpánica no esté indemne. [editar] Apósitos Cualquiera de los diferentes productos sanitarios empleados para cubrir y proteger una herida.[13] Su finalidad última es la de promover la cicatrización de la herida. En función a ello, las características que ha de reunir un buen apósito son:[14] Impermeabilidad a los gérmenes, partículas y agua. Capacidad de absorción. Favorecimiento del pH ácido. Esterilidad. Permeabilidad a los gases. Proporcionar aislamiento térmico.[15] A estas propiedades habría que añadirles otras derivadas de la interacción con el organismo:[16] Elasticidad y flexibilidad. Baja adherencia a la herida. Alto grado de cohesión. No tóxico. No alergizante. [editar] Percutánea o transdérmica A pesar de lo comentado respecto a la dificultad para la absorción de los principios activos, siempre existe la posibilidad de que se absorba una parte de los mismos a través de la piel. Este fenómeno se da con más intensidad en las zonas donde la piel está menos queratinizada (cara), donde se favorece la humedad (pliegues corporales) o en pieles más sensibles como la de los niños. Por otra parte, en ocasiones, sí que nos interesa que el principio activo sea absorbido para hacer su efecto a nivel sistémico. Esta vía, se conoce como vía percutánea o vía transdérmica y presenta unas características especiales. Parche transdérmico aplicado en el brazo. Los sistemas terapéuticos transdérmicos (STT) son formas de dosificación ideados para conseguir el aporte percutáneo de principios activos a una velocidad programada, o durante un periodo de tiempo establecido. Existen varios tipos de sistemas transdérmicos, entre los que se encuentran: [editar] Parches transdérmicos Forma galénica consistente en un reservorio con principio activo que se libera lentamente al aplicarlo sobre la piel. Se persigue que el fármaco pase a la circulación sistémica a través de la piel y no la actividad del fármaco en la propia piel. Estos parches proporcionan niveles plasmáticos terapéuticos constantes del fármaco, siempre que la piel permanezca intacta.[17] Aunque relativamente recientes,[18] tienen numerosas indicaciones y son objeto de continua investigación.[19] ,[20] ,[21] ,[17] [editar] La iontoforesis Técnica utilizada en fisioterapia que consiste en la introducción de un fármaco o principio activo (mediante la utilización de corriente galvánica u otras formas de corrientes derivadas de esta) a través de la piel. Consiste en la colocación sobre la piel de dos electrodos que, por su polaridad, hacen que un fármaco cargado iónicamente atraviese la piel. Se produce por la interacción de la polaridad del electrodo con la carga iónica de la sustancia elegida (mediante el rechazo de los iones en el polo del mismo signo). Las vías de introducción a través de la piel son sobre todo: folículos pilosos, glándulas sudoríparas y sebáceas, por interponer menor resistencia para el paso de sustancias. De esta manera son administrados por vía percutánea fármacos cargados eléctricamente, sin producir efectos generales en el organismo, ya que sus efectos son locales. [editar] Inhalada Presentación clásica de un aerosol. Aerosoles: son dispositivos que contienen soluciones o suspensiones de un principio activo, envasadas en un sistema a presión de manera que, al accionar la válvula, se produce la liberación del principio activo en forma de microgotas impulsado gracias a un agente propelente. Los principios activos que pueden ser vehiculizados en esta forma galénica son numerosos: Agonistas β2 adrenérgicos: De Acción corta: salbutamol, levalbuterol, terbutalina y bitolterol. De acción prolongada: salmeterol, formoterol, bambuterol. Anticolinérgicos, como el bromuro de ipratropio. Glucocorticoides: beclometasona o fluticasona. Su uso por via inhalada nos orienta hacia las patologías que se beneficiarían del tratamiento con los aerosoles:[22] Crisis asmática. Tratamiento de mantenimiento de la alergia respiratoria o asma extrínseca. En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tanto en el mantenimiento como en la profilaxis de las reagudizaciones. Sistema de nebulización por compresión. Inhaladores de polvo seco: a partir del medicamento en estado sólido, se liberan partículas suficientemente pequeñas de forma sincrónica con la inspiración; la fuerza de la inhalación arrastra el producto. Nebulizadores: son dispositivos que hacen pasar una corriente de aire sobre un líquido que lleva el principio activo en disolución. Se generan partículas uniformes y muy finas del principio activo (líquido) que son inspiradas junto con el aire que inyecta el nebulizador. Este sistema permite que el fármaco penetre más profundamente en las vías aéreas. Inhalaciones. Insuflaciones. [editar] Innovaciones galénicas La industria farmacéutica está continuamente desarrollando nuevas formas de hacer llegar el fármaco a su destino de la forma más rápida y eficaz. Al igual que el descubrimiento de nuevos fármacos, las nuevas galénicas están sujetas a patente de propiedad, pasando al cabo de un tiempo a dominio público. Así, por ejemplo, Norman Leo Henderson y Louis Nasir Elowe inventaron en 1969 las cápsulas de liberación prolongada con la patente 3427378.[23] De esta manera, continuamente se están inventando sistemas, que basados en las fórmulas galénicas clásicas, aportan un plus de efectividad al producto comercial. Algunos ejemplos serían: Sistema OROS o de Microbomba osmótica. Es un sistemas que permite la liberación temporal controlada del fármaco. Está constituido por un reservorio que contiene el fármaco, formado por un núcleo sólido con capacidad osmótica. Rodeando el reservorio existe una membrana semipermeable que permite el paso del agua procedente del exterior del sistema. Cuando el comprimido entra en contacto con el jugo gastrointestinal, la penetración del agua produce la disolución del núcleo osmótico y la salida del medicamento por un orificio o zona de liberación. El tamaño del poro de la membrana semipermeable va a condicionar la mayor o menor entrada de agua y, por tanto, la velocidad de liberación del principio activo.[24] Sistema Filmtab. Sistema MUPS : En 1998 AstraZéneca desarrolló el sistema MUPS (Multiple Unit Pellet System) o Sistema Multigranular. La formulación de los comprimidos MUPS permite una liberación rápida de 1.000 a 2.000 unidades de principio activo con protección frente al ácido en el estómago. Son más pequeñas que las unidades contenidas en una cápsula tradicional, se dispersan con facilidad y se disuelven en el intestino delgadoofreciendo una eficacia mas predecible.[25] Liposomas: Los liposomas son vesículas extraordinariamente pequeñas compuestas principalmente por fosfolípidos organizados en bicapas. Estas vesículas contienen una fase acuosa interna y están suspendidas en una fase acuosa externa. Se utilizan básicamente para transportar los principios activos de una manera lo más selectiva posible. Dependiendo de su naturaleza, el fármaco se puede incorporar dentro del liposoma (si es hidrofílico) o en la bicapa liposomal (caso de los lipofílicos).[26] Las ventajas de esta forma galénica serían: Aumento de la eficacia y disminución de la toxicidad del principio activo encapsulado. Prolongación del efecto. Mejor absorción, penetración y difusión. Posibilidad de vías de administración alternativas. Estabilización del principio activo. Sistema Flas: quot;
Es una forma sólida oral que tiene como propiedad que no hace falta deglutir el contenido, sino que se absorbe directamente en contacto con la cavidad bucalquot;
[4] Sistema Chronosphère. Gel Termoreversible: forma farmacéutica que permite que la preparación se mantenga en forma de solución líquida a temperaturas inferiores a 25 °C; en cambio a temperaturas próximas a 35 °C (cuando entra en contacto con el cuerpo humano) aumenta su viscosidad y la solución líquida se transforma en gel. Es ideal para uso en mucosas, ya que la forma líquida favorece la penetración pero al convertirse en sólido se evita el goteo y la deglución. Los laboratorios españoles SALVAT utilizan este sistema para algunos de sus productos de uso por vía nasal. [11] [editar] Producción Los medicamentos son producidos generalmente por la industria farmacéutica. Los nuevos medicamentos pueden ser patentados, cuando la empresa farmacéutica ha sido la que ha investigado y lanzado al mercado el nuevo fármaco. Los derechos de producción o licencia de cada nuevo medicamento está limitado a un lapso que oscila entre 10 y 20 años. Los medicamentos que no están patentados se llaman medicamentos copia; en cambio, aquellos que no están patentados pero tienen un estudio de bioequivalencia, aprobado por las autoridades locales, se llaman medicamentos genéricos. [editar] Estudios de estabilidad El objetivo de estos estudios es proveer evidencia documentada de como las características físicas, químicas, microbiológicas y biológica del medicamento varían con el tiempo bajo la influencia de factores como temperatura, humedad, luz y establecer las condiciones de almacenamiento adecuadas y el periodo de caducidad. La estabilidad de un fármaco se puede definie como la propiedad de éste envasasado en un determinado material para mantener durante el tiempo de almacenamiento y uso de las características físicas, químicas, fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas entre los límites especificados. Las formas de inestabilidad de un fármaco son: Química Solvólosis, oxidación, deshidratación, racemización, incompatibilidades de grupo. Física Polimorfismo, vaporización, adsorción. Biológica Fermentación y generación de toxinas [editar] Fechas de expiración En el año 1979, en Estados Unidos se establecio una ley que pedia a las empresas productoras de medicamentos que pusieran la fecha hasta la cual se garantizaba la maxima potencia del medicamento, en otras palabras, no indica el momento en que yo es seguro tomarlas ni cuando se vuelven dañinas. La mayoria de medicinas son muy durables y se degradan lentamente, por lo que la mayoria, mientras haya sido apropiadamente fabricada, mantienen su potencia en altos rangos muy despues de su fecha de caducación. Un ejecutivo de Bayer, Chris Allen, dijo que las aspirinas que fabrican llevan una fecha de caducidad a los tres años luego de su fabricación, pero esta podria ser de incluso más y esta aun estaria en su maxima potencia, el motivo detras de esto yace en que constantemente estan mejorando la formula de las aspirinas, y hacer pruebas de caducidad de más de 4 años por cada actualización seria irrazonable. Sin embargo, se han registrado problemas con medicamentos que incluyen tetraciclina; tambien se hay excepciones en la duración, como son nitroglicerina, insulina, y algunos antibioticos líquidos.[27] [28] [editar] Reciclado Una vez terminado el tratamiento para el que fueron prescritos, los medicamentos deben depositarse en un punto limpio, puesto que desecharlos indiscriminadamente junto con el resto de los residuos puede deteriorar gravemente el medio ambiente. [editar] Iniciativa SIGRE (España) Con el objetivo de cerrar correctamente el ciclo de vida de los medicamentos, la industria farmacéutica ha puesto en marcha SIGRE Medicamento y Medio Ambiente (Sistema Integrado de Gestión y Recogida de Envases), en colaboración con la farmacias y la distribución del sector, facilitando que los ciudadanos puedan desprenderse cómodamente, pero con todas la garantías sanitarias y medioambientales, de los restos de medicamentos y de sus envases a través del Punto SIGRE situado en las oficinas de farmacia. SIGRE Medicamento y Medio Ambiente ofrece un tratamiento adecuado tanto a los residuos de los medicamentosos como a sus envases, atendiendo a sus especiales características y evitando el posible daño medioambiental que estos causarían si entraran en contacto con otros residuos, con el agua de los ríos o los acuíferos o, en definitiva, con el entorno. SIGRE cuenta con el control y apoyo de las Consejerías de Medio Ambiente, así como con la colaboración de las Consejerías Sanidad de las distintas Comunidades. [editar] Normativa [editar] España La información que aparece en el etiquetado de los medicamentos, tanto del embalaje exterior como del acondicionamiento primario, así como los símbolos, siglas y leyendas que deben contener, se define en los anexos III y IV del Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente.[29] [30] [31] [editar] República Dominicana Todo medicamento debe contar, antes de ser distribuido en este país, con un registro sanitario. Para obtener el registro sanitario en República Dominicana es necesario obtener permiso o autorización ante la Secretaría de Estado de Salud Pública del el ministerio de Salud. En República Dominicana, para iniciar la comercialización de alimentos, productos farmacéuticos, de uso doméstico y productos de cuidado personal. De acuerdo a lo anterior, el fabricante debe reunir ciertos requisitos, para obtener el Registro Sanitario, antes de proceder con el registro de productos, incluyendo: Registrar ante el Ministerio de Salud una compañía autorizada de la distribución (compañía dominicana o una subsidiara de un fabricante incorporado bajo leyes dominicanas). En todo caso, para la obtención del Registro Sanitario, el fabricante puede decidir incorporar una compañía bajo leyes de República Dominicana para representarlo y distribuir los productos en el país y así evitar todas las obligaciones que establecen las leyes 173 sobre la comercialización y distribución de productos la cual otorga indemnizaciones altas a los distribuidores dominicanos en caso de rescisión (terminación) del contrato de distribución por parte del fabricante. Bioequivalencia De Wikipedia, la enciclopedia libre Saltar a navegación, búsqueda Bioequivalencia es un término usado en farmacocinética para describir la equivalencia biológica in vivo que se espera de dos preparaciones de una misma droga por parte de laboratorios diferentes. Cuando se dice que dos productos son bioequivalentes, se espera que ambos sean, para todos los propósitos, iguales. Estos medicamentos deben tener el mismo principio activo, la misma pureza, el mismo tamaño de partícula y ser administrados por la misma vía, para denominarse bioequivalentes. Este artículo versa sobre las condiciones experimentales que debe cumplir un buen estudio de equivalencia, y sobre los problemas clínicos que ha planteado, y que puede plantear la sustitución de medicamentos bioequivalentes. Ahora que irrumpen con fuerza los genéricos, nos parece importante analizar los problemas de bioequivalencia que su uso indiscriminado puede plantear. La biodisponibilidad de un fármaco da idea de su velocidad de absorción y de la cantidad del mismo que llega a la biofase de los receptores tisulares, en los que debe ejercer su acción. Si el valor de su biodisponibilidad oral se acerca a la unidad, el fármaco se absorbe bien y sufre escaso metabolismo (poco efecto de primer paso de la barrera hepática). Por el contrario, si su biodisponibilidad es sólo una fracción pequeña de 1, indica que el fármaco se absorbe peor, o que sufre un metabolismo hepático acusado. Un ensayo clínico cuyo objetivo sea la comparación de la biodisponibilidad de dos formulaciones farmacéuticas de un mismo principio activo, se denomina estudio de bioequivalencia. Si se concluye que las dos formulaciones son bioequivalentes, asumimos que producirán el mismo efecto terapéutico, aunque, si no se han comparado farmacodinámicamente, no podemos decir con propiedad que sean terapéuticamente equivalentes. Por otra parte, dos medicamentos se consideran «equivalentes farmacéuticos» si contienen cantidades idénticas del mismo principio activo, y «alternativas farmacéuticas» si cada uno de los medicamentos posee en su composición un principio activo idéntico al del otro, aunque no contenga la misma cantidad y formulación (por ejemplo, una sal o un éster). La equivalencia farmacéutica no implica necesariamente bioequivalencia, ya que las diferencias en excipientes o en el proceso de fabricación pueden dar lugar a diferencias en la disolución o en la biodisponibilidad de dos formulaciones orales. Se considera que dos productos medicinales son bioequivalentes si son equivalentes o alternativas farmacéuticas y si, después de administrar las mismas dosis molares, sus biodisponibilidades (en velocidad y en extensión) son similares de forma que sus efectos en cuanto a eficacia y seguridad sean esencialmente los mismos. Estudios de bioquivalencia de dos medicamentosEl término bioequivalencia se refiere a la velocidad y proporción en que el mismo principio activo de dos medicamentos «iguales» alcanza la circulación sistémica. Por ello, la bioequivalencia se cuantifica mediante la determinación de los niveles plasmáticos del fármaco contenido en los dos medicamentos (biodisponibilidad). El estudio suele ser cruzado y consiste en la administración de una sola dosis de cada formulación a un grupo de voluntarios sanos; a veces, dependiendo de las propiedades farmacocinéticas del principio activo, se requieren múltiples dosis o estudios en el equilibrio estacionario. En la actualidad se acepta que un correcto estudio de bioequivalencia debe incluir entre 12 y 30 voluntarios sanos. Sin embargo, el número preciso de voluntarios necesarios en cada estudio dependerá de la variabilidad intra e interindividual que cabe esperar de cada fármaco, y de la precisión estadística exigida por las indicaciones clínicas del fármaco. Si existiera un riesgo inaceptable para los voluntarios sanos, como ocurre con los fármacos antineoplásicos, el estudio de bioequivalencia debe hacerse en pacientes. El número de sujetos se calcula ateniéndonos al coeficiente de variación de los parámetros que vayamos a medir. Generalmente se seleccionan hasta 30 individuos entre 18 y 55 años de edad, de peso normal, a los que se administra el medicamento genérico o la marca de referencia, en ayunas, separados por un periodo de lavado de más de 3 vidas medias. A continuación se toman muestras seriadas de sangre para construir una curva tiempo-concentración plasmática del principo activo. El objetivo es conocer hasta qué punto se solapan las curvas del genérico y del medicamento de referencia con el que se compara. Los parámetros más importantes a considerar son el área bajo la curva (ABC), que indica el grado de absorción, la concentración máxima (Cmax), que depende de la velocidad y del grado de absorción, y el tiempo requerido para alcanzar Cmax (Tmax) que depende de la rapidez de la absorción (figuras 1 y 2). Se acepta en general que los parámetros de biodisponibilidad del genérico no deben diferir del producto de marca en más de un 20%. La figura 2 representa una óptima bioequivalencia de dos formulaciones de un antihistamínico H2, obtenido de un estudio realizado en nuestra Unidad de Ensayos Clínicos. En esta figura aparecen los rangos de variación de los parámetros farmacocinéticos aceptados internacionalmente. Para fármacos con un margen terapéutico reducido puede ser necesario considerar unos límites más estrechos. FIGURA 1: Curva concentración plasmática-tiempo, utilizada para medir la biodisponibilidad de un fármaco. En la ordenada se representan los niveles plasmáticos del fármaco, a los distintos tiempos que, tras su administración oral en una sola dosis, se indican en la abscisa. FIGURA 2: Estudio cruzado realizado en nuestra unidad de Ensayos Clínicos en 16 voluntarios sanos, en el que se demuestra la buena equivalencia de dos formulaciones farmacéuticas orales de un antihistamínico H2. La ordenada indica las concentraciones plasmáticas del anti-H2, obtenidas a los tiempos después de la administración oral de una sola dosis, que se indican en la abscisa. Qué fármacos requieren estudios de bioequivalenciaLa variabilidad de hasta un 20% entre genéricos y marca de referencia carece de relevancia clínico-terapéutica para medicamentos cuyos principios activos poseen una amplia ventana terapéutica, por ejemplo, muchos antibióticos, antiácidos, algunos antihistamínicos H1, vitaminas y algunos analgésicos. Las dosis de estos fármacos suelen ser elevadas, por lo que las posibles diferencias de absorción enteral no es esperable que ocasionen cambios relevantes en su eficacia terapéutica o tóxica. Sin embargo, en el caso de otros fármacos que poseen un margen terapéutico reducido, o que sufren un metabolismo presistémico importante, o que necesitan un ajuste de dosis frecuente, la demostración rigurosa de que existe bioequivalencia entre el preparado de referencia y el genérico reviste la máxima importancia clínica. Tal ocurre con algunos fármacos de las áreas cardiovascular, de los sistemas nervioso y endocrino, y también con algunos bronco-dilatadores, diuréticos y anticoagulantes orales (tabla 1). Cuando existen dificultades para medir las concentraciones en sagre u orina de un fármaco, o cuando la concentración sérica no es un buen indicador de eficacia, como ocurre con las formulaciones tópicas, se requieren estudios farmacodinámicos en voluntarios sanos o en pacientes, a fin de establecer la bioequivalencia de dos formulaciones farmacéuticas. Los fármacos que se administran ya disueltos, o los que se administran por vía parenteral (excepto las formas intramusculares «depot») no requieren, en general, estudios de bioequivalencia. Tabla 1Fármacos que requieren un estudio de bioequivalencia exhaustivo: Anticoagulantes oralesWarfarina AnticonvuIsivantesCarbamacepinaFenitoinaPrimidona BroncodilatadoresAminofilínaTeofilina DiuréticosClortalidonaFurosemida Fármacos cardiovascularesDi-y mononitrato de isosorbidaDigoxinaDlltiazemNifedipinoPropranololVerapamilo InmunorosupresoresCiclosporina Minidosis de contraceptivosEtinilestradiol (35 µg)/etinodiol (1 mg)Etinilestradiol (35 µg)/noretisterona (1 mg)Etinilestradiol (30 µg)/noretisterona (1,5 mg) PsicofármacosAmitriptilinaClomipraminaClorpromazinaLitioNortriptilinaTioridazina Formulaciones de liberación controladaTodos los fármacos de liberación controlada requieren estudios de bioequivalencia mucho más completos y complejos. Considerando que el uso de estas formulaciones es cada vez más frecuente, dada su cómoda administración en una sola dosis/día, estos fármacos requieren, en general, estudios de múltiples dosis al fin de alcanzar el estado de equilibrio. AINEsEn el grupo de los antiinflamatorios no esteroideos se habían producido algunos casos de falta de bioequivalencia, lo que demostró lo importante de un correcto y apropiado ensayo de bioequivalencia que por sí solo sea capaz de asegurar una equivalencia terapéutica. En este caso estos genéricos fueron sometidos a estudios de bioequivalencia-biodisponibilidad hasta llegar la deseada respuesta de eficacia terapéutica exigidos por la U.S.P. (United States Pharmacopea). En general, hoy no se exigen estudios de bioequivalencia para los AINEs que se expenden sin receta, como productos de mostrador. Fármacos cardiovascularesDesde los años 70 se conocen las diferencias de biodisponibilidad de diferentes preparados de digoxina, cuya sustitución ha dado lugar a descompensaciones cardíacas y a la aparición de arritmias severas. Las circunstancias que permiten tildar a la digoxina de fármaco crítico, en cuestiones de intercambio, son la delicada naturaleza del ajuste de dosis para compensar el corazón insuficiente, su baja hidrosolubilidad, la disolución lenta de sus comprimidos, su reducido índice terapéutico y la baja relación ingrediente activo/excipiente de su formulación en comprimidos. También los diuréticos de asa poseen un margen terapéutico estrecho; para evitar la deplección de volumen y electrolitos, sus dosis deben ajustarse cuidadosamente. Los problemas que han surgido con diferentes preparados de furosemida se conocen bien, y podrían extrapolarse a otros diuréticos de asa, tipo bumetanida El pronunciado efecto de primer paso hepático del propranolol (un betabloqueante) y de los antiarrítmicos quinidina y procainamida plantea problemas a la hora de intercambiar un preparado por otro. En el caso de estudios de bioequivalencia de propranolol deben medirse no sólo los niveles plasmáticos del propranolol intacto, sino también los de sus metabolitos activos. AnticonvulsivantesLa fenitoina posee un reducido margen de seguridad, ya que sus concentraciones séricas eficaces pueden variar tan sólo entre 8 y 20 mg/L. Concentraciones superiores se han asociado a un síndrome cerebeloso agudo, delirio y coma. Por ello, la sustitución de preparados de fenitoína puede constituir un riesgo serio, según ilustra el ejemplo siguiente. En 1968-1969 se detectó un aumento inexplicable de la incidencia de intoxicaciones por fenitoina en pacientes epilépticos. La razón fue un cambio en el excipiente de las cápsulas de fenitoina sódica, utilizando lactosa en lugar de sulfato cálcico, lo que le convirtió en un preparado de mayor biodisponibilidad. El problema se complica aún más por el hecho de que no puede establecerse de antemano una norma fija en cuanto a la mayor o menor biodisponibilidad de una forma farmacéutica concreta respecto a otra. Tal es el caso del diazepam, cuya administración en forma de tabletas ofrece mayor biodisponibilidad que en solución, contrariamente a lo que ocurre con la mayoría de los preparados. Por esto desde entonces, todos los estudios de bioquivalencia son mucho más exhaustivos y con mayor número de pacientes. Anticoagulantes oralesPara abundar en los ejemplos, no debemos perder de vista el de los anticoagulantes orales, que poseen un estrechísimo margen terapéutico. Cualquier pequeña elevación de sus niveles plasmáticos incrementa el riesgo de hemorragia. En un estudio, se comunicaron 15 casos de hemorragia grave en otros tantos pacientes que recibieron warfarina genérica tras estar bien controlados con su warfarina de marca. Hay otro aspecto importante en este ejemplo. Los anticoagulantes orales interaccionan con otras múltiples medicaciones. Aunque se sea estricto y se evite el intercambio de preparados de anticoagulantes, la sustitución de productos con los que interaccionan puede exacerbar las consecuencias de su interacción. Otros ejemplosSe han observado diferencias notables de biodisponibilidad en preparaciones farmacéuticas químicamente iguales, pero de distintos fabricantes, e incluso en lotes diferentes del mismo fabricante. Estas diferencias pueden revestir relevancia clínica. En 1971, se detectó en un hospital australiano un empeoramiento en la evolución de pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con levodopa; resultó que se había sustituido su administración en cápsulas, por tabletas de «idéntica» composición. Al analizar la dosis efectiva de dicha presentación se encontró que era necesario administrar 4 g en tabletas, en lugar de los 3 de las cápsulas, para obtener una eficacia similar. El caso de los contraceptivos orales es ilustrativo. La prevención de un embarazo no deseado, de las hemorragias menstruales intermitentes y de otros efectos adversos pasa por una cuidadosa programación de un régimen terapéutico de 28 días de duración. Un 20% de variabilidad entre un genérico y un producto de marca puede significar el incremento de una dosis de estrógeno de 35 mcg a 42 mcg, o su disminución a 28 mcg, cifra esta última que puede no ser suficiente para controlar la ovulación. La complejidad de la sustitución de un contraceptivo por otro se hace más patente si se considera la asociación de un estrógeno con un progestágeno. Complejidad de la sustitución: el caso reciente de la levotiroxinaLa levotiroxina sintética se ha prescrito durante la última década como el preparado de elección para la terapia hormonal sustitutiva en el paciente hipotiroideo. A pesar de ello, la FDA (agencia estadounidense para la regulación de los medicamentos) no reconoce como bioequivalentes ni intercambiables los distintos preparados existentes en el mercado. Esta actitud está fundamentada en algunas publicaciones, y en algunos estudios en los que la interpretación de los datos farmacocinéticos obtenidos puede conducir a conclusiones erróneas sobre la existencia, o no, de bioequivalencia entre dos preparados de levotiroxina. La bioequivalencia de un preparado genérico de levotiroxina con otro de marca, se cuestionó hace 5 años sobre la base de un estudio cruzado, simple ciego, aleatorio, realizado en voluntarios sanos a los que se administró una dosis única de 600 µg de levotiroxina (genérica o marca). Los autores concluyen que las dos preparaciones carecen de bioequivalencia, porque difirieron tanto la velocidad como la cantidad de levotiroxina absorbida. Sin embargo, la medida de una ABC entre las O y 48 horas, tras dosis única de levotiroxina, hecha en el citado estudio, no es suficiente, ya que la levotiroxina posee una vida media de aproximadamente 7 días en voluntarios sanos. Por tanto, aunque la velocidad de absorción sea distinta, la conclusión de que no hay bioequievalencia, basada en una ABC entre 0-48 horas, es errónea. Con la idea de esclarecer este problema, se acaban de publicar los resultados de un concienzudo estudio, en el que se compara la bioequivalencia de cuatro formulaciones de levotiroxina, dos marcas y dos genéricos. Se trata de un estudio simple ciego, aleatorio y cruzado, realizado en 22 mujeres hipotiroideas (y no en voluntarios sanos, como en estudios previos), en estado eutiroideo clínica y bioquímicamente, y que estaban tratándose con 0,1 ó 0,15 mg de le levotiroxina sódica. Cada paciente recibió cada una de las cuatro formulaciones de levotiroxina, durante periodos de 6 semanas, a dosis iguales a las que recibían previamente a su incorporación al estudio. Los autores midieron el área bajo la curva, el tiempo al pico de concentración sérica y los niveles séricos de tiroxina, truodotironina y tiroxina libre, para las cuatro formulaciones administradas. Tras este exhaustivo análisis, los autores concluyen que aunque las cuatro formulaciones difieren en varios parámetros farmacocinéticos son, sin embargo, bioequivalentes e intercambiables, según los criterios establecidos por la FDA. Este estudio, sinembargo, no ha terminado con la polémica sobre la intercambiabilidad de distintas formulaciones de levotiroxina, y refuerza la idea de que los genéricos y la sustitución de fármacos constituyen serios problemas sanitarios que sólo encontrarán soluciones en rigurosos estudios de bioequivalencia realizados por expertos con probada experiencia. ConclusionesA la vista de estas consideraciones cabe preguntarse si existe campo para los genéricos. La respuesta es afirmativa cuando los genéricos están respaldados por estudios de bioequivalencia irreprochables, que aseguren su calidad, realizados por expertos con probada experiencia y rigor científico, y siempre que el 20% de la variabilidad permitida entre dos productos, no afecte negativamente el control de la enfermedad. Tal es caso de algunos antibióticos orales, antiácidos, antihistamínicos, vitaminas, sedantes-hipnóticos, algunos analgésicos y algunos antiinflamatorios no esteroideos. Con otros fármacos genéricos la evaluación debe plantearse de forma mucho más estricta, reduciendo los intervalos de confianza para aceptar la existencia de bioequivalencia entre dos formulaciones, según qué indicación clínica. Un caso concreto es el de aquellos fármacos que, administrados en dosis única o dosis múltiples, posean una cinética diferente; para probar la existencia de bioequivalencia de dos formulaciones será necesario realizar estudios en equilibrio estacionario, en ayuno y con dieta, o incluso estudios poblacionales. Cuando se sospeche de un posible fracaso terapéutico, a pesar de que el estudio de bioequivalencia indique lo contrario, serán necesarios otros estudios de eficacia terapéutica, en pacientes que sufran la enfermedad para la que está indicada la formulación del fármaco en cuestión. Una última consideración. ¿Quién decide una sustitución de un producto por otro, el farmacéutico o el médico? Ahora que se habla de una ley que permitirá el intercambio de preparados farmacéuticos, el médico debe ser consciente de que el responsable de lo que ocurra con su paciente es él. Por tanto, deberá conocer con exactitud las consecuencia de diferencias en bioequivalencia, e identificar a pacientes y fármacos de riesgo. Y deberá también adoptar una actitud más activa en la prescripción. Sustitución por el farmacéuticoArtículo 90quot;
Ley española del Medicamentado» 25/1990quot;
1. Cuando por causa legítima en la Oficina de Farmacia no se disponga de la especialidad farmacéutica de marca o denominación convencional prescrita, el farmacéutico podrá, con conocimiento y conformidad del interesado, sustituirla por otra con denominación genérica u otra especialidad farmacéutica de marca que tenga igual composición, forma farmacéutica, vía de administración y dosificación. Si el médico prescriptor identifica en la receta una especialidad farmacéutica genérica, sólo podrá sustituirse por otra especialidad farmacéutica genérica.2. En estos casos, el farmacéutico anotará al dorso de la receta, la especialidad que dispense, la fecha, su firma y su rúbrica.3. Quedarán exceptuadas de esta posibilidad de sustitución aquellas especialidades que, por razón de sus características de biodisponibilidad y estrecho rango terapéutico, determine el Ministerio de Sanidad y Consumo. ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA Definición de genérico o especialidad farmacéutica genérica (EFG) Las EFG son medicamentos esencialmente similares e intercambiables con el producto innovador de referencia. Dos medicamentos se consideran equivalentes desde el punto de vista farmacéutico cuando contienen el mismo principio activo y son idénticos en dosis y potencia. Definición de bioequivalencia Si bien en un principio se admitía que dos equivalentes químicos o farmacéuticos eran bioequivalentes mientras no se demostrara lo contrario, hoy en día esta premisa no es válida y se admite, en general, que dos equivalentes farmacéuticos no son bioequivalentes mientras no se demuestre lo contrario. Dos especialidades farmacéuticas serán bioequivalentes si siendo equivalentes químicos o farmacéuticos tienen una misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas dosis molares en idénticas condiciones. La biodisponibilidad, por su parte, se define como la cantidad de fármaco que llega de forma activa a la circulación sistémica y la velocidad a la que accede y la velocidad a la que accede ésta. Dos especialidades farmacéuticas presentarán, tal y como luego se verá más detenidamente, una biodisponibilidad equivalente, y por tanto serán bioequivalentes, si tanto la concentración de fármaco activo como la velocidad a la que éste accede a la circulación sistémica difieren dentro de unos límites específicos (generalmente no superior al 20%) cuando se administran a las mismas dosis y bajo idénticas condiciones experimentales. Requerimiento de los estudios de bioequivalencia No siempre es preciso realizar ensayos clínicos de biodisponibilidad y bioequivalencia (BD/BE) para aceptar la bioequivalencia e intercambiabilidad de dos productos con la misma dosis, preparación y principio activo. De hecho, la propia FDA indica que no es factible ni deseable que se realicen estudios de BD/BE para todos los fármacos. Es claro que cuando un fármaco se administra por vía parenteral va a pasar a la circulación sistémica toda la dosis inyectada, ya que se administra disuelto y no requiere atravesar ninguna barrera, como en cambio sucede con algunos productos de administración oral. En este caso no se precisan los ensayos de BD/BE. Aunque existen excepciones, tal como también reconoce la propia FDA, los estudios de BD/BE si se requerirán en el caso de preparados que se administren por vía oral y que necesiten liberarse y disolverse para que puedan absorberse en la pared gastrointestinal. Éste sería el caso de formas sólidas y dispersables que se tomen por esta vía, aunque, sin embargo, tampoco sería preciso realizar estos ensayos con productos que se administraran en forma de solución. Los estudio de BD/BE para fármacos que se administran por otras vías, como las inhalada, no se encuentran en la actualidad del todo definidos. Galénica y calidad de la materia prima de los medicamentos genéricos Lo primero que se debe hacer para sacar un genérico al mercado es fabricar el preparado que va a presentarse como especialidad genérica. La especialidad genérica debe tener la misma composición cualitativa y cuantitativa de principio activo que el preparado de referencia. Por otro lado, tanto principio activo como excipientes deben haber mostrado previamente su seguridad al haberse empleado para otras especialidades. A la hora de presentar el registro de la especialidad genérica será preciso entregar al Ministerio un dossier en el que se indica las características de la materia prima que conforma el producto (características físico químicas y biofarmacéuticas, esterilidad, límites de impurezas, etc.), el método de síntesis utilizado, y los controles de calidad que se han realizado. Así mismo se deben realizar estudios de estabilidad del preparado, tanto a largo plazo y tiempo real (254ºC, 60% de humedad relativa) para conocer el plazo validez en el que se garantiza que se mantienen las condiciones de seguridad y eficacia del producto, como en condiciones aceleradas (40ºC, 75% de HR) para conocer las condiciones especiales que precisa el preparado. Estudios de disolución y equivalencia in vitro A medida que se van fabricando estos preparados se va estudiando la capacidad que tiene para disolverse bajo diferentes condiciones: Cuando tras realizar éstos estudios se aprecia que el producto presenta un buen perfil de disolución se hace una comparación con la especialidad de referencia para comprobar que tiene características similares. Las condiciones que habitualmente se utilizan son las de un medio similar la gástrico (ph de 12) así como uno similar al de la luz intestinal (ph de 6,8). Cuando se acercan las curvas de disolución en el tiempo de las os especialidades es el momento de pasar a realizar el ensayo clínico de bioequivalencia. Determinación analítica de las muestras Previo a la realización del ensayo se debe realizar la validación del método con el que se van a determinar las muestras. Para ello es necesario realizar una búsqueda bibliográfica exhaustiva, con el fin de conocer las características químicas del principio activo, y encontrar el método de análisis o datos que puedan facilitar su obtención. Con frecuencia el método tendrá que ser desarrollado completamente por el laboratorio investigador por falta de información. El método más frecuentemente utilizado es el de la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), con diferentes sistemas de detección (ultravioleta, fluorométrico, masas, etc.) según el fármaco a determinar. Un problema que generalmente aparece en estos estudios es el de la búsqueda de un estándar interno. Este consiste en un compuesto por similares características al analizado, que aparece en la curva de detección que éste; y que sirve como referencia para cuantificar con exactitud las concentraciones del fármaco estudiado. Durante la validación del método se debe tener en cuenta que el plasma de los sujetos del estudio no pueda ocultar los picos con los que se cuantifica el principio activo. Esto puede ser especialmente relevante cuando las concentraciones que se deben cuantificar del fármaco son muy bajas, en alguno casos inferiores a 1 ng/ml (1.000.000 ng= 1 mg), ante lo que existe una considerable posibilidad de que pequeños picos de componentes del plasma puedan interferir la determinación. Es también frecuente que aparte de determinar las concentraciones del fármaco haya que hacerlo con sus metabolitos activos. Mientras que no existe un interés especial en hacer ciega para los investigadores la parte clínica del ensayo de bioequivalencia, sí en cambio es recomendable que el personal que analiza las muestras obtenidas de los sujetos del estudio desconozca el periodo en que se han extraído con el fin de asegurar la objetividad. Diseño de los estudios de BD/BE Cuando se plantea realizar un ensayo de BD/BE se debe diseñar un protocolo que sirva para asegurar la intercambiabilidad de este producto por el de referencia. Por ello se debe realizar una laboriosa búsqueda bibliográfica de la que se puedan extrae los datos farmacéuticos del principio activo en cuestión así como de su variabilidad. A partir de ella se pueden conocer las características del producto en cuestión y decidir los siguientes puntos: El objetivo principal Es siempre lo más relevante de un ensayo clínico. Se debe dejar bien definido, ya que no puede modificarse durante el desarrollo del ensayo y menos aún a raíz de los resultados obtenidos. Se debe tener en cuenta que un estudio de bioequivalencia no pretende no encontrar diferencias, eso se conseguiría simplemente con un estudio de baja potencia estadística, sino demostrar un determinado grado de equivalencia, esto es, que la diferencia máxima esperada no exceda de un determinado valor. A veces no basta con considerar como objetivo principal la comparación de los datos farmacocinéticos entre el producto test (T) y el de referencia (R). Para muchos fármacos existen metabolitos activos de los que va a depender también el efecto de aquellos. Si recordamos la definición de biodisponibilidad, apreciamos que habla sobre quot;
la cantidad del fármaco que llega de forma activa a la circulación sistémicaquot;
. Tanto es así que se puede llegar a la situación de que el principio activo original sea inactivo y sólo se obtenga una reacción farmacodinámica cuando se biotransforma en otro compuesto . En este caso lo relevante sería comparar la farmacocinética del/los metamolito/s activo/s. Loa parámetros farmacocinéticos sobre los que va a recaer principalmente la conclusión de si existe o no bioequivalencia entre los dos productos T y R, son el área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima alcanzada (Cmax), que se explicarán posteriormente en el apartado sobre el análisis farmacocinético. El diseño del ensayo clínico El diseño habitual para los productos orales suelen ser el de un ensayo clínico en fase I cruzado simple, con dosis única por vía oral, abierto y randomizado. En este tipo de ensayo se realizan dos días o fases de ingreso, en una de ellas se administra a cada voluntario el producto test (T) o de referencia (R), y en la siguiente aquel preparado que no hubieran tomado en la primera fase. La separación temporal (periodo de lavado) entre estos dos días de ingreso depende del tipo de fármaco. Deberá ser mayor para aquellos con una vida media de eliminación (tiempo que tardan las concentraciones en reducirse a la mitad) prolongada, ya que no puede realizarse la segunda fase sin haberse eliminado por completo el fármaco administrado en la primera fase; así como para aquellos que ejercen un efecto de arrastre, produciendo una modificación en el organismo que pueda alterar la farmacocinética del medicamento que se administra la segunda vez. Por lo general se establece como tiempo mínimo de este intervalo el correspondiente a 5 semividas de eliminación. Mientras que para un fármaco de administración oral y liberación inmediata basta con realizar el tipo de ensayo antes mencionado, cuando se trata de un producto de liberación modificada, como ocurre con los preparados retard, con el que se ha visto que interacciona la comida, o se desconoce si existe esta interacción, es preciso realizar, aparte de un ensayo como el anteriormente descrito, un ensayo con dosis múltiple, en el que en cada fase se administran durante varios días los preparados T y R, así como un estudio de interacción con la comida con cuatro fases de ingreso, dos para los preparados T y R con comida de alto contenido en grasa, y otros dos sin ella. En este tipo de estudio lo que se randomiza, o se asigna por azar, no será el tratamiento, ya que todos los sujetos van a tomas los dos preparados, sino que lo que va a variar es el orden o secuencia en que estos se administran . Así pues, mediante el uso de programas específicos que permite la generación de tablas de números aleatorios lo que conseguirá es conocer si existen diferencias según el orden en que se administran los dos preparados, más que buscar diferencias entre los dos preparados. El número de sujetos El cálculo del tamaño muestral se realiza partiendo del supuesto de que se están comparando dos medidas iguales y se quiere que el intervalo de confianza al 90% de la razón de estas dos medidas no exceda de ± el 20% del valor de referencia. De los dos parámetros principales, Cmax y AUC, son los logaritmos de este último las medidas que se van a utilizar para la determinación del tamaño muestral. Para calcular el número de sujetos que requiere un estudio de bioequivalencia es necesario conocer la variabilidad (coeficiente de variación) de los valores de AUC. Pero por lo general, existe falta de información sobre estos datos, con lo que normalmente se realizará una estimación del tamaño muestral a partir de los datos de variabilidad de estudios paralelos, que generalmente sobreestiman la muestra para un estudio cruzado. El seguir estos resultados supondría un menor riesgo estadístico, pero un gasto innecesario de recursos, mientras que existiría una incertidumbre si la decisión fuera emplear un número menor de sujetos que el calculado. Se debe reseñar que es frecuente encontrarse con varios estudios con variabilidades distintas, y que la variabilidad final del estudio de bioequivalencia puede a su vez ser bastante diferente a las previamente publicadas. Toma de muestras y duración de las fases de ingreso Es muy importante conocer la farmacocinética de un fármaco para decidir cuándo se van a tomar las muestras de sangre a los sujetos participantes. Siempre se tomará una muestra antes de administrar los preparados. Con aquellos principios activos, con una rápida absorción y eliminación, será preciso concentrar la toma de muestras en las primeras horas de administración, pero deberá hacerse de forma más continuada y prolongada pasadas las primeras horas. Con estos fármacos será preciso mantener ingresados a los sujetos uno o incluso más días completos, mientras que con los primeros es posible que que basten unas horas para recoger las muestras necesarias. Si no se escogen bien los momentos de la recogida de las muestras puede que a la hora de realizar el análisis farmacocinético final se encuentran con que faltan datos esenciales de concentraciones plasmáticas, que hagan que tengan que desecharse algunas curvas o incluso el estudio completo. Se debe tener también en cuenta la estabilidad de cada uno de los principios activos, con el fin de conocer cómo se deben manejar las muestras de sangre obtenidas. Con frecuencia habrá que actuar rápida y eficazmente con aquellos productos inestables. En algunos casos no existirán problemas de estabilidad en una nevera normal o en medio ambiente, mientras que en otros será estrictamente necesario su almacenamiento en congeladores a -70ºC. Criterios de inclusión y exclusión Los criterios de inclusión y exclusión son aquellos que se van a seguir para admitir o no los voluntarios candidatos a participar en el estudio. Hay muchas razones por las que estos criterios son precisos. Tal como se comenta en el apartado de seguridad existen sujetos que pueden ser especialmente sensibles a los fármacos en estudio, y por lo tanto deben ser rechazados. Un ejemplo claro sería el de no permitir a las mujeres embarazadas o a sujetos con enfermedades importantes que participen en estos ensayos. Otra razón importante es la de disminuir la variabilidad. Ejemplos de esto serían los límites de edad y masa corporal, la exclusión de sujetos fumadores o en tratamiento actual o reciente con otros fármacos (ya que pueden interaccionar con los compuestos en estudio), etc. Con el fin de disminuir esa variabilidad no sólo se actuará a nivel de los participantes, sino que exigirán unas condiciones similares para todos aquellos que participen (reposos, horario de comidas, cantidad de líquido a ingerir con el producto estudiado, etc.). Existen sujetos que pueden estar incapacitados para decidir libremente la participación de estos ensayos, o con los que se sospecha que van a existir dificultades a la hora de seguir lo protocolizado. Estaríamos en el caso de los discapacitados físico o psíquicos. Otro posible motivo de exclusión sería el de presentar enfermedades infectocontagiosas que pusieran en peligro la salud del personal que trabaja en contacto con los participantes, o la de estos mismos. Por ejemplo, aquellos sujetos con infección VIH. Análisis farmacocinético El análisis farmacocinético se realiza generalmente mediante complejos programas informáticos. Primero se obtienen los valores individuales para cada una de las curvas a partir de cada voluntario y fase de ingreso, y posteriormente se aplican a los datos resultantes diversas funciones estadísticas, entre otras la media y la desviación estándar. Para poder afirmar que dos preparados son bioequivalentes debe demostrarse que la diferencia de los dos parámetros cinéticos que miden velocidad de absorción y cantidad total de fármaco absorbida no sobrepasan unos límites considerados. De todos los parámetros Cmax y Tmax se obtiene directamente de los resultados de las concentraciones plasmáticas. Se considera la Cmax como el valor de concentración más alto obtenido, y es un parámetro que sirve para estimar la velocidad y cantidad de absorción. Tmax es el tiempo de la extracción con la que se obtiene la muestra de las concentraciones más elevadas. Este parámetro nos sugiere la velocidad de absorción del producto en estudio. Para el área bajo la curva (AUC), a diferencia de los anteriores parámetros, es precisa la realización de una serie de complicadas operaciones matemáticas. Este parámetro nos da una buena información sobre la cantidad de fármaco que se absorbe y pasa a la circulación sistémica para que pueda ejercer su acción. Este parámetro, corresponde, tal y como dice su nombre, al área bajo la curva que van formando las concentraciones obtenidas en los diferentes tiempos. El AUC total (AUC0-∞) se calcula mediante la suma de dos AUC parciales: a) AUC0-t´ entre el tiempo de dosificación y el último punto con concentraciones detectables, calculada la trapeizoidal; y b) AUCt-∞´ calculada mediante el cociente quot;
C/kquot;
siendo quot;
Cquot;
la última concentración cuantificada y quot;
kquot;
la pendiente de la recta obtenida mediante regresión lineal a partir de los puntos correspondientes a la fase de eliminación del fármaco. Para determinar el número de puntos utilizados en el cálculo de k, hay programas informáticos que comienzan la regresión a partir de los tres últimos puntos detectables, calculando R2 ajustado al número de puntos añadiendo en cada paso un cuarto, un quinto...punto. Se estima entonces la pendiente de la recta de la eliminación con los puntos que proporcionan el R2 más alto mediante una regresión lineal del logaritmo natural de las concentraciones. Las normas de consenso internacional recomiendan que para la evaluación de la bioequivalencia de dos formulaciones se disponga de, al menos, el número de puntos de recogida de muestras suficientes para realizar el cálculo del 80% del AUC, de manera que sólo se extrapole un 20% para el cálculo del AUC0-∞ y que se utilicen al menos tres puntos para el cálculo de la pendiente de la recta correspondiente a la eliminación terminal. Esta recomendación tiene sentido en el contexto de explorar la mayor porción posible del auténtico perfil de eliminación y por tanto, del comportamiento farmacocinético de las sustancias estudiadas. Este requisito implica, por otra parte, que las extracciones de muestras deben prolongarse al menos durante 5 vidas medias tras alcanzarse la Cmax, y el número y distribución de la

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