1. Comment gérer en pratique les effets secondaires musculaires des statines ? Boris Hansel Service d’endocrinologie Unité de Prévention des Maladies Cardiovasculaires Hôpital Pitié-Salpêtrière Paris, France

2. Définitions Démarche diagnostique Démarche thérapeutique

4. Démarche diagnostique 1) Caractéristiques des symptômes 2) Retentissement clinique ? 3) Élévation des CPK ? - Relation causale avec la statine ? 4) Recherche de facteurs favorisants

5. Caractéristiques des symptômes musculaires sous statine localisation/intensité S. Franc et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2003 Oui Non Pas de réponse Douleur tendineuse 46.2% 40% 13.8% Permanente 27.6% 53.8% 8.3% Diffuse 50.3% 41.4% 8.3% Nécessite antalgique 38.6% 51.7% 9.7%

6. Caractéristiques des symptômes musculaires sous statine « Types » de douleurs S. Franc et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2003 Oui Non Pas de réponse Courbatures 55.9% 37.2% 6.9% Crampes 45.5% 37.9% 16.6% Lourdeur 23.4% 67.6% 9% Faiblesse 23.4% 68.3% 8.3%

7. Relation causale avec la statine Relation temporelle avec la prise de statine(s) ? Délai de survenue des symptômes Etude de Hansen et al. sur l’apparition de « myopathies » Durée moyenne: 6,5 mois Dans le 1 er mois: 1/3 des cas Dans les 6 premiers mois 1/3 des cas Hansen Arch Intern Med. 2005;165:2671-

8. Relation causale avec la statine Délai de survenue des symptômes 832 sujets ayant des symptômes musculaires sous statine Etude PRIMO 1 1 Bruckert et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005 Dec médiane médiane

9. Relation causale avec la statine Délai de disparition des symptômes à l’arrêt du traitement Variable+++ En moyenne: 2,3 mois 1 Dans le 1 er mois dans 57% des cas Dans les 6 mois dans 34% des cas Dans les 14 mois dans 7% les des cas Hansen Arch Intern Med. 2005;165:2671-

10. Symptômes et relation causale Description des symptômes Localisation Type Intensité Horaire/facteurs aggravants AVANT - APRES Schéma daté

11. Démarche diagnostique 1) Caractéristiques des symptômes 2) Retentissement clinique 3) Élévation des CPK ? - Relation causale avec la statine ? 4) Recherche de facteurs favorisants

12. Retentissement des symptômes musculaires Aucun Douleur invalidante Gêne fluctuante sans retentissement Réduction involontaire des APS Réduction volontaire des APS 38% 1 4% 1 ? 1 Bruckert et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005 Dec

14. En cas d’élévation des CPK CPK < 5N CPK ≥ 5N Arrêt traitement même si asymptomatique « Traitement optimisé » +/- surveillance des CPK Recherche d’un facteur favorisant Recherche d’un facteur favorisant « Traitement optimisé » +/- surveillance des CPK

15. Démarche diagnostique 1) Caractéristiques des symptômes 2) Retentissement clinique 3) Élévation des CPK ? - Relation causale avec la statine ? 4) Recherche de facteurs favorisants

16. Recherche de facteurs de risque de d’intolérance musculaire aux statines Hypothyroïdie Interactions médicamenteuses, jus de pamplemousse - inhibiteurs de CYP450, pour atorva et simva ) - voie de la glucuronidation Jeune Exercice physique intense Alcool Âge avancé (déclin rénal, hépatique, réduction du %MM) ATCD personnel /familial de douleurs musculaires sous statine ATCD d’élévation des CPK Femme Faible IMC Infection, chirurgie

17. Traitement hypocholestérolémiant optimisé Principes Optimisation de la prise de statine et/ou introduction d’un autre médicament Optimisation de la diététique Correction de facteurs favorisant Coenzyme Q10 Levure de riz rouge

18. Optimisation de la prise de statine et/ou introduction d’un autre médicament Petite dose voire « toute petite dose »: rosuvastatine 2,5 Fluvastatine: la moins puissante mais la mieux tolérée Rosuva / Atorva 1 à 3 j/semaine (1/2 vie longue) Options possibles avec les statines Ezétimibe seul ou + statine Options possibles avec d’autres molécules Cholestyramine seul ou + statine seul +/- ezetimibe Essai d’au moins 3 molécules

19. Tolérance de l’ézétimibe et/ou fluvastatine chez des « intolérants aux statines » Critère d’inclusion: Arrêt d’une statine (sauf la fluva) en raison d’un effet musculaire indésirable % de sujets ayant un effet indésirable musculaire 24% 17% 14%

20. Amandes/noix Fibres solubles avoine, orge, psyllium, aubergines, gombos Stérols végétaux Soja (Tophu, Tonyu) et autres protéines végétales JAMA 2003 Optimisation de la diététique « Le régime portfolio »

21. Le régime « Portfolio » résultats JAMA 2003

22. Amandes/noix: 30 g/j Stérols végétaux: 2 g/j Fibres solubles “autant que possible” avoine, orge, psyllium, aubergines, gombos Éventuellement….Soja (Tophu, Tonyu) Optimisation de la diététique En pratique Réaction du patient Conseil du médecin Pourquoi pas ! Je vais essayer…

23. 1 Lee JH, et al. Am Coll Cardiol. 2008;52:194. 2 Ahmed et al. Translational Research 2009;153:11–16 Correction d’un facteur favorisant Traitement d’une hypothyroïdie Substitution en vitamine D si déficit 1,2 Limitation des interactions médicamenteuses Adaptation des APS Réduction de la consommation d’alcool

25. Levure de riz rouge « faire baisser son cholestérol naturellement » ????

27. Table 2 Gordon, Ram; Arch Intern Med., October 2010. Variabilité du contenu en monacoline des produits commercialisés 12 produits analysés

28. Conclusion « Le triangle de la juste prescription » Bénéfice Tolérance clinique Risque