2. Anestesia Intravenosa
Indução da Anestesia Balanceada
TIVA – Anestesia Venosa Total
TCI – Infusão alvo-controlada
Drogas de ação rápida
Sistemas de infusão dinâmica farmacocinética
Monitores cerebrais baseados no EEG
3. Anestésico Venoso Ideal
Solubilidade aquosa e estabilidade em solução
Sem dor a injeção, sem irritação venosa ou dano tecidual
Baixo potencial de liberação histamínica ou reação
alérgica
Início de ação hipnótica rápido e suave sem atividade
excitatória
Rápido metabolismo a metabólitos farmacologicamente
inativos
4. Anestésico Venoso Ideal
Relação dose-resposta previsível para permitir titulação
e evitar acúmulo tecidual
Sem depressão aguda cardiovascular ou respiratória
Redução do metabolismo cerebral e pressão
intracraniana
Retorno rápido e suave da consciência e habilidades
cognitivas com analgesia residual
Ausência de náuseas e vômitos pós-operatórios,
amnésia, reações psicomiméticas, tonteira, cefaleia ou
sedação prolongada (ressaca)
5.
6. Mecanismos de ação
Benzodiazepínicos: ligam-se receptor específico no complexo do
receptor GABAA, aumentando a eficiência do acoplamento
GABA com canal de cloro;
Barbitúricos e propofol: ligam-se receptor específico no complexo
do receptor GABAA , reduzindo a dissociação do GABA de seu
receptor, aumentando a duração da abertura do canal de cloro;
Etomidato aumenta as correntes de cloro no receptor GABA,
mesmo na ausência de GABA;
Cetamina antagoniza receptores N-metil-D-aspartato (NMDA);
Clonidina e dexmedetomidina são agonistas α2-adrenérgicos,
inibindo a liberação de noradrenalina.
7.
8. Farmacocinética e metabolismo
Solubilidade lipídica facilita difusão dos anestésicos,
inclusive na barreira hemato-encefálica, mas só a forma
não-ionizada atravessa membranas (proporção definida
pelo pKa)
Efeito rápido dos anestésicos venosos no SNC determinado
pela alta lipossolubilidade e alta proporção do débito
cardíaco que vai para o cérebro (20%)
Variável grau de histerese (“tempo de equilíbrio”) entre a
concentração sanguínea da droga hipnótica e seu início
de ação no SNC
Percentual de ligação protéica também tem importância
no efeito da droga e na sua velocidade de metabolização
9. Farmacocinética e metabolismo
Hipnóticos venosos tem rápida redistribuição em
compartimentos, de acordo com o fluxo sanguíneo em diversos
tecidos.
A duração de efeito é determinada pela velocidade de
redistribuição do compartimento central para os periféricos.
Eliminação comumente por metabolismo hepático e excreção
renal, alguns metabólitos ativos (como diazepam e cetamina)
A taxa de eliminação reduz-se com a redução da
concentração plasmática (cinética de primeira ordem), exceto
quando há acúmulo em infusões prolongadas, com a
eliminação tornando-se independente da concentração
(cinética de ordem zero)
10. Farmacocinética e metabolismo
A meia-vida de eliminação (t1/2β) é o tempo necessário para que
a concentração plasmática caia 50% na fase final da curva.
O t1/2β depende do volume de distribuição e da eficácia do
sistema de eliminação.
Os volumes de distribuição dos anestésicos venosos são similares,
portanto o t1/2β varia de acordo com a velocidade de clearance
(eliminação).
O “estado-de-equilíbrio” é alcançado em um tempo
correspondente a 3 vezes o t1/2β, dependendo portanto da
velocidade de infusão e do clearance
11. Farmacocinética e metabolismo
Biofase é o local onde os fármacos ajem
KeO é uma constante que determina a velocidade em que o
fármaco deixa a circulação e entra na biofase
T1/2 KeO representa o tempo para que ocorra a metade do
fenômeno de equilíbrio, se a concentração plasmática
permaneceu constante.
12. Farmacocinética e metabolismo
A histerese (tempo de equilíbrio entre a concentração plasmática
e a biofase) para fármacos venosos é de 4,32 vezes a meia vida
do fármaco
Meia vida contexto-dependente determina o tempo para que
ocorra redução da concentração plasmática para metade, após
o ponto de equilíbrio entre concentração plasmática e biofase.
Incorpora as meias vidas de eliminação e distribuição lenta e
rápida
17. Farmacodinâmica dos
Anestésicos Venosos
Devido a variabilidade farmacodinâmica entre indivíduos, a
concentração de um anestésico venoso necessária para
alcançar um determinado efeito é descrita como um intervalo,
ou “faixa terapêutica”.
A maior parte dos sedativos-hipnóticos produz redução do
metabolismo cerebral (CMRO2) e fluxo sanguíneo cerebral,
consequentemente reduzido a pressão intracraniana.
Alguns ainda tem efeitos neuroprotetores adicionais.
Baixa concentrações de hipnóticos produzem padrões de alta
frequência no EEG (15 a 30 Hz) enquanto altas concentrações
levam a redução da frequência e aumento da amplitude.
Depressão respiratória e dos reflexos de tosse dose-dependente
18. Farmacodinâmica dos
Anestésicos Venosos
Efeitos hemodinâmicos dependem do status do paciente (idade,
doenças preexistentes, volemia, uso de medicamentos, tônus
simpático) e da velocidade de injeção e outros anestésicos.
Anestésicos venosos deprimem a resposta do SNC e periférico,
inibem a resposta barorreceptora, deprimem o miocárdio e
reduzem a resistência vascular sistêmica.
Reações alérgicas raras, liberação histamínica frequente.
A função neuroendócrina é influenciada pelo estímulo cirúrgico,
com elevação da resistência sistêmica, redução do débito
urinário e intolerância a glicose.
19.
20. Barbitúricos: Tiopental
Tiopental é metabolizado no fígado para metabólitos pouco
ativos;
Clearance de eliminação lento (3,4 ml/kg/min) com t1/2β 11
horas;
Doença renal ou hepática reduz ligação protéica aumentando
efeitos cardiovasculares e no SNC;
Infusões prolongadas levam a aumento da concentração
tecidual, passando a eliminação dependente de metabolismo
(cinética de ordem zero);
21. Barbitúricos: Tiopental
Dose de indução maior em crianças, reduzida em idosos,
baseada no peso de massa magra;
Redução proporcional de metabolismo e fluxo cerebral, levando
a redução da pressão intracraniana, além de efeitos
neuroprotetores;
Depressão respiratória dose-dependente;
Efeito cardiovascular por venodilatação e depressão
miocárdica.
22. Propofol
Insolúvel em solução aquosa;
Formulação de emulsão em óleo de soja (10%), glicerol (2,25%) e
ovo (1,2%);
Novas formulações apresentam menor conteúdo lipídico (Ampofol)
ou pró-droga solúvel em água (Aquavan);
Em modelo tri-compartimental, distribuição inicial em 1 a 8 minutos
e distribuição lenta em 30 a 70 minutos, t1/2β de 2 a 24 horas;
Metabolismo hepático, Clearance de 20 a 30 ml/kg/min;
23. Propofol
Meia vida contexto-sensitiva em infusões de até 8 horas de 40 min;
Redução do metabolismo e fluxo cerebral, consequentemente da
PIC, porém redução da pressão arterial sistêmica pode
comprometer PPC;
Depressão respiratória, apnéia em 25 a 35% dos pacientes;
Efeitos cardiovasculares por cardiodepressão e vasodilatação
arterial e venosa
24. Benzodiazepínicos
Diazepam e lorazepam são insolúveis em água;
Midazolam tem formulação aquosa, com pH 3,5, tornando-se mais
lipossolúvel em pH fisiológico;
Metabolismo hepático por oxidação e conjugação;
Efeitos de ansiólise, amnésia anterógrada, sedação, hipnose,
anticonvulsivante e relaxante muscular (espinhal) dependentes de
dose;
25. Benzodiazepínicos
Podem ser hipnóticos, com efeito teto, mais ansiolíticos e
sedativos;
Meia vida de equilíbrio do midazolam é de 2 a 3 minutos;
Reduzem metabolismo e fluxo cerebral, mas não levam a
supressão do EEG;
Depressão respiratória dose-dependente, especialmente
associado a opiáceos;
Redução da pressão arterial, antagonizada pela laringoscopia e
intubação.
26. Etomidato
Solução aquosa instável em pH fisiológico, contém propileno-glicol,
contribuindo para dor à injeção, irritação venosa e hemólise;
Rápido início da anestesia, produz mioclonias, despertar rápido
mesmo após doses repetidas;
Clearance elevado (18 a 25 ml/kg/min) devido a hidrólise no
fígado;
27. Etomidato
Reduz metabolismo e fluxo cerebral, reduz PIC e mantém PPC,
usado para proteção cerebral (cirurgia de carótida, angiografia,
eletroconvulsoterapia);
Mínima depressão cardiorrespiratória, sem liberação histamínica,
não abole resposta a intubação ;
Alta frequência de náusea e vômitos pós-operatórios;
Efeito inibitório na síntese de cortisol (por 5 a 8 horas), aumento de
mortalidade relacionado a sepse, inibe função plaquetária.
28. Cetamina
Solução aquosa com pKa 7,5; Isômero S (+) com maior potência
analgésica e anestésica;
Metabolizado pelo citocromo P450, norcetamina com 1/3 a 1/5 da
potência;
Meia vida de distribuição reduzida, clearance de 1 l/min, t1/2β 2 a
4 horas;
Depressão dose-dependente do SCN , anestesia dissociativa,
profunda analgesia e amnésia, embora possa manter consciência
e reflexos protetores de vias aéreas;
Duração de ação de 20 min após bolus, orientação recuperada
em 60 a 90 min;
29. Cetamina
Utlizado para analgesia preemptiva e resistência a opiáceos;
Reaçoes psicomiméticas, reduzida pela administração de
benzodiazepínicos, barbitúricos ou propofol;
Pode elevar metabolismo e fluxo cerebrais, aumentando PIC;
Produz mioclonias, mas pode ser utilizado como anticonvulsivante;
Pode ser usado em broncoespasmo, instabilidade hemodinâmica,
depressão.
30. Dexmedetomidina
Aprovada para sedação em UTI por período < 24 horas, menos
depressão ventilatória que outros sedativos ou opiáceos;
Uso para sedação em procedimentos diagnóstico ou
terapêuticos “off-label”;
Maior incidência de hipotensão e bradicardia que os
benzodiazepínicos;
Reduz ansiedade, resposta simpática e necessidade de
opiáceos;
Efeito sedativo, amnéstico e analgésico mesmo em baixas doses
de infusão;
31. Dexmedetomidina
Como pré-medicação, comparável ao midazolam, ou como
adjuvante na indução ou manutenção da anestesia geral;
Adjuvante potencialmente útil durante anestesia local ou
regional;
Sedação comparável ao midazolam;
Início de ação e despertar mais lentos que o propofol.
33. Referências
Paul F. White, “Intravenous Anesthetics” , In: Barash, Clinical Anesthesia,
Chapter 18, 6th edition, 2009
T. E. Peck, S. A. Hill. Pharmacology for anaesthesia and intensive care ・
Fourth edition.
Joseph Antognini (Ed). Neural mechanisms of anesthesia , 2003D
Duarte, Nádia. Anestesia Venosa Total. Rio de Janeiro: Sociedade
Brasileira de Anestesiologia/SBA, 2011. 248 p.
Fernando Squeff Nora. Infusão Alvo-Controlada de Drogas Venosas.
In: Curso de Educação à Distância em Anestesiologia, volume III /
Comissão de Ensino e Treinamento.– São Paulo: Office Editora 2003
Fernando Squeff Nora. Farmacocinética das Drogas Intravenosas.
In: Curso de Educação à Distância em Anestesiologia, volume II /
Comissão de Ensino e Treinamento.– São Paulo: Office Editora 2002
