Farmacologia dos Anestésicos Venosos Aula sobre ação (farmacodinâmica, farmacocinética) dos principais grupos de anestésicos venosos da atualidade.

1. Farmacologia dos
Anestésicos Venosos
DR. LEANDRO BRAZ DE CARVALHO
29 DE SETEMBRO DE 2014

2. Anestesia Intravenosa
 Indução da Anestesia Balanceada
 TIVA – Anestesia Venosa Total
 TCI – Infusão alvo-controlada
 Drogas de ação rápida
 Sistemas de infusão dinâmica farmacocinética
 Monitores cerebrais baseados no EEG

3. Anestésico Venoso Ideal
 Solubilidade aquosa e estabilidade em solução
 Sem dor a injeção, sem irritação venosa ou dano tecidual
 Baixo potencial de liberação histamínica ou reação
alérgica
 Início de ação hipnótica rápido e suave sem atividade
excitatória
 Rápido metabolismo a metabólitos farmacologicamente
inativos

4. Anestésico Venoso Ideal
 Relação dose-resposta previsível para permitir titulação
e evitar acúmulo tecidual
 Sem depressão aguda cardiovascular ou respiratória
 Redução do metabolismo cerebral e pressão
intracraniana
 Retorno rápido e suave da consciência e habilidades
cognitivas com analgesia residual
 Ausência de náuseas e vômitos pós-operatórios,
amnésia, reações psicomiméticas, tonteira, cefaleia ou
sedação prolongada (ressaca)

6. Mecanismos de ação
 Benzodiazepínicos: ligam-se receptor específico no complexo do
receptor GABAA, aumentando a eficiência do acoplamento GABA
com canal de cloro;
 Barbitúricos e propofol: ligam-se receptor específico no complexo
do receptor GABAA , reduzindo a dissociação do GABA de seu
receptor, aumentando a duração da abertura do canal de cloro;
 Etomidato aumenta as correntes de cloro no receptor GABA,
mesmo na ausência de GABA;
 Cetamina antagoniza receptores N-metil-D-aspartato (NMDA);
 Clonidina e dexmedetomidina são agonistas α2-adrenérgicos,
inibindo a liberação de noradrenalina.

8. Farmacocinética e metabolismo
 Solubilidade lipídica facilita difusão dos anestésicos,
inclusive na barreira hemato-encefálica, mas só a forma
não-ionizada atravessa membranas (proporção definida
pelo pKa)
 Efeito rápido dos anestésicos venosos no SNC determinado
pela alta lipossolubilidade e alta proporção do débito
cardíaco que vai para o cérebro (20%)
 Variável grau de histerese (“tempo de equilíbrio”) entre a
concentração sanguínea da droga hipnótica e seu início
de ação no SNC
 Percentual de ligação protéica também tem importância
no efeito da droga e na sua velocidade de metabolização

9. Farmacocinética e metabolismo
 Hipnóticos venosos tem rápida redistribuição em
compartimentos, de acordo com o fluxo sanguíneo em diversos
tecidos.
 A duração de efeito é determinada pela velocidade de
redistribuição do compartimento central para os periféricos.
 Eliminação comumente por metabolismo hepático e excreção
renal, alguns metabólitos ativos (como diazepam e cetamina)
 A taxa de eliminação reduz-se com a redução da
concentração plasmática (cinética de primeira ordem), exceto
quando há acúmulo em infusões prolongadas, com a
eliminação tornando-se independente da concentração
(cinética de ordem zero)

10. Farmacocinética e metabolismo
 A meia-vida de eliminação (t1/2β) é o tempo necessário para que
a concentração plasmática caia 50% na fase final da curva.
 O t1/2β depende do volume de distribuição e da eficácia do
sistema de eliminação.
 Os volumes de distribuição dos anestésicos venosos são similares,
portanto o t1/2β varia de acordo com a velocidade de clearance
(eliminação).
 O “estado-de-equilíbrio” é alcançado em um tempo
correspondente a 3 vezes o t1/2β, dependendo portanto da
velocidade de infusão e do clearance

11. Farmacocinética e metabolismo
 Biofase é o local onde os fármacos ajem
 KeO é uma constante que determina a velocidade em que o fármaco
deixa a circulação e entra na biofase
 T1/2 KeO representa o tempo para que ocorra a metade do fenômeno de
equilíbrio, se a concentração plasmática permaneceu constante.
 A histerese (tempo de equilíbrio entre a concentração plasmática e a
biofase) para fármacos venosos é de 4,32 vezes a meia vida do fármaco
 Meia vida contexto-dependente determina o tempo para que ocorra
redução da concentração plasmática para metade, após o ponto de
equilíbrio entre concentração plasmática e biofase. Incorpora as meias
vidas de eliminação e distribuição lenta e rápida

15. Farmacodinâmica dos
Anestésicos Venosos

16. Farmacodinâmica dos
Anestésicos Venosos
 Devido a variabilidade farmacodinâmica entre indivíduos, a
concentração de um anestésico venoso necessária para
alcançar um determinado efeito é descrita como um intervalo,
ou “faixa terapêutica”.
 A maior parte dos sedativos-hipnóticos produz redução do
metabolismo cerebral (CMRO2) e fluxo sanguíneo cerebral,
consequentemente reduzido a pressão intracraniana.
Alguns ainda tem efeitos neuroprotetores adicionais.
 Baixa concentrações de hipnóticos produzem padrões de alta
frequência no EEG (15 a 30 Hz) enquanto altas concentrações
levam a redução da frequência e aumento da amplitude.
 Depressão respiratória e dos reflexos de tosse dose-dependente

17. Farmacodinâmica dos
Anestésicos Venosos
 Efeitos hemodinâmicos dependem do status do paciente (idade,
doenças preexistentes, volemia, uso de medicamentos, tônus
simpático) e da velocidade de injeção e outros anestésicos.
 Anestésicos venosos deprimem a resposta do SNC e periférico,
inibem a resposta barorreceptora, deprimem o miocárdio e
reduzem a resistência vascular sistêmica
 Reações alérgicas raras, liberação histamínica frequente.
 A função neuroendócrina é influenciada pelo estímulo cirúrgico,
com elevação da resistência sistêmica, redução do débito
urinário e intolerância a glicose.

19. Barbitúricos: Tiopental
 Tiopental é metabolizado no fígado para metabólitos pouco ativos;
 Clearance de eliminação lento (3,4 ml/kg/min) com t1/2β 11 horas;
 Doença renal ou hepática reduz ligação protéica aumentando efeitos
cardiovasculares e no SNC;
 Infusões prolongadas levam a aumento da concentração tecidual, passando
a eliminação dependente de metabolismo (cinética de ordem zero);
 Dose de indução maior em crianças, reduzida em idosos, baseada no peso
de massa magra;
 Redução proporcional de metabolismo e fluxo cerebral, levando a redução
da pressão intracraniana, além de efeitos neuroprotetores;
 Depressão respiratória dose-dependente;
 Efeito cardiovascular por venodilatação e depressão miocárdica.

20. Propofol
 Insolúvel em solução aquosa;
 Formulação de emulsão em óleo de soja (10%), glicerol (2,25%) e ovo (1,2%);
 Novas formulações apresentam menor conteúdo lipídico (Ampofol) ou pró-droga
solúvel em água (Aquavan);
 Em modelo tri-compartimental, distribuição inicial em 1 a 8 minutos e distribuição
lenta em 30 a 70 minutos, t1/2β de 2 a 24 horas;
 Metabolismo hepático, Clearance de 20 a 30 ml/kg/min;
 Meia vida contexto-sensitiva em infusões de até 8 horas de 40 min;
 Redução do metabolismo e fluxo cerebral, consequentemente da PIC, porém
redução da pressão arterial sistêmica pode comprometer PPC;
 Depressão respiratória, apnéia em 25 a 35% dos pacientes;
 Efeitos cardiovasculares por cardiodepressão e vasodilatação arterial e venosa

21. Benzodiazepínicos
 Diazepam e lorazepam são insolúveis em água;
 Midazolam tem formulação aquosa, com pH 3,5, tornando-se mais lipossolúvel
em pH fisiológico;
 Metabolismo hepático por oxidação e conjugação;
 Efeitos de ansiólise, amnésia anterógrada, sedação, hipnose, anticonvulsivante
e relaxante muscular (espinhal) dependentes de dose;
 Podem ser hipnóticos, com efeito teto, mais ansiolíticos e sedativos;
 Meia vida de equilíbrio do midazolam é de 2 a 3 minutos;
 Reduzem metabolismo e fluxo cerebral, mas não levam a supressão do EEG;
 Depressão respiratória dose-dependente, especialmente associado a
opiáceos;
 Redução da pressão arterial, antagonizada pela laringoscopia e intubação.

22. Etomidato
 Solução aquosa instável em pH fisiológico, contém propileno-glicol, contribuindo
para dor à injeção, irritação venosa e hemólise;
 Rápido início da anestesia, produz mioclonias, despertar rápido mesmo após
doses repetidas;
 Clearance elevado (18 a 25 ml/kg/min) devido a hidrólise no fígado;
 Reduz metabolismo e fluxo cerebral, reduz PIC e mantém PPC, usado para
proteção cerebral (cirurgia de carótida, angiografia, eletroconvulsoterapia);
 Mínima depressão cardiorrespiratória, sem liberação histamínica, não abole
resposta a intubação ;
 Alta frequência de náusea e vômitos pós-operatórios;
 Efeito inibitório na síntese de cortisol (por 5 a 8 horas), aumento de mortalidade
relacionado a sepse, inibe função plaquetária.

23. Cetamina
 Solução aquosa com pKa 7,5; Isômero S (+) com maior potência analgésica e
anestésica;
 Metabolizado pelo citocromo P450, norcetamina com 1/3 a 1/5 da potência;
 Meia vida de distribuição reduzida, clearance de 1 l/min, t1/2β 2 a 4 horas;
 Depressão dose-dependente do SCN , anestesia dissociativa, profunda analgesia e
amnésia, embora possa manter consciência e reflexos protetores de vias aéreas;
 Duração de ação de 20 min após bolus, orientação recuperada em 60 a 90 min;
 Utlizado para analgesia preemptiva e resistência a opiáceos;
 Reaçoes psicomiméticas, reduzida pela administração de benzodiazepínicos,
barbitúricos ou propofol;
 Pode elevar metabolismo e fluxo cerebrais, aumentando PIC;
 Produz mioclonias, mas pode ser utilizado como anticonvulsivante;
 Pode ser usado em broncoespasmo, instabilidade hemodinâmica, depressão.

24. Dexmedetomidina
 Aprovada para sedação em UTI por período < 24 horas, menos depressão
ventilatória que outros sedativos ou opiáceos
 Uso para sedação em procedimentos diagnóstico ou terapêuticos “off-label”
 Maior incidência de hipotensão e bradicardia que os benzodiazepínicos
 Reduz ansiedade, resposta simpática e necessidade de opiáceos
perioperatórios
 Efeito sedativo, amnéstico e analgésico mesmo em baixas doses de infusão
 Como pré-medicação, comparável ao midazolam, ou como adjuvante na
indução ou manutenção da anestesia geral
 Adjuvante potencialmente útil durante anestesia local ou regional
 Sedação comparável ao midazolam, início de ação e despertar mais lentos
que o propofol

25. Dexmedetomidina

26. Referências
 Paul F. White, “Intravenous Anesthetics” , In: Barash, Clinical Anesthesia,
Chapter 18, 6th edition, 2009
 T. E. Peck, S. A. Hill. Pharmacology for anaesthesia and intensive care
・Fourth edition.
 Joseph Antognini (Ed). Neural mechanisms of anesthesia , 2003D
 Duarte, Nádia. Anestesia Venosa Total. Rio de Janeiro: Sociedade
Brasileira de Anestesiologia/SBA, 2011. 248 p.
 Fernando Squeff Nora. Infusão Alvo-Controlada de Drogas Venosas.
In: Curso de Educação à Distância em Anestesiologia, volume III /
Comissão de Ensino e Treinamento.– São Paulo: Office Editora 2003
 Fernando Squeff Nora. Farmacocinética das Drogas Intravenosas.
In: Curso de Educação à Distância em Anestesiologia, volume II /
Comissão de Ensino e Treinamento.– São Paulo: Office Editora 2002