2. La elección del antibiótico ideal se
ha vuelto cada vez más difícil,
debido a la emergencia de
gérmenes resistentes, a la gran
cantidad de fármacos disponibles y
al costo de los mismos.
Para poder elegir el antibiótico más adecuado, en
primer lugar se debe tener en consideración cuál puede
ser el agente causal más probable, cuál es el estado
clínico del paciente, en qué condiciones se produjo la
infección en cuestión y la farmacología básica del
antibiótico.
4. Las cefalosporinas están entre los
antibióticos más ampliamente
usados.
Fueron descubiertas en 1960
por Giuseppe Brotzu a partir
del hongo Cephalosporium
acrenmonium.
5. Los líquidos del cultivos de
este hongo contenía tres
tipos de antibióticos:
cefalosporina P activa
La cefalosporina C es el
únicamente contra
prototipo de las
microorganismos
cefalosporinas.
grampositivos
cefalosporina C menos cefalosporina N, efectiva
potente que la cefalosporina frente a bacterias
N y con el mismo espectro grampositivas y
de actividad. gramnegativas y la
6. El anillo de
dihidrotiazina de
Las cefalosporinas, las cefalosporinas
al igual que las confiere a la
penicilinas, son molécula la
estructuras beta capacidad de ser
lactámicas. resistente a las
enzimas
bacterianas.
7. Las modificaciones en la posición 7 del núcleo están
asociadas a cambios en las propiedades
antibacterianas y las sustituciones en la posición 3 del
anillo dihidrotiazínico se asocian a cambios en el
metabolismo y farmacocinética del medicamento.
Su mecanismo de acción es por inhibición de la
síntesis del componente de mucopéptidos de la
pared celular bacteriana de manera similar a la
penicilina.
8. La actividad antibacteriana depende de su capacidad para atravesar la
pared celular de la bacteria, resistir la inactivación por las betalactamasas
y unirse e inactivar a las proteínas ligadoras de la penicilina.
Se puede desarrollar resistencia bacteriana en cada una de éstas etapas.
El principal mecanismo de resistencia es debido a las betalactamasas que
hidrolizan al anillo beta lactámico requerido para la actividad
antimicrobiana.
9. Se administran tanto
por vía oral como
parenteral, siendo su
absorción diferentes de
un paciente a otro.
La mayoría de las
cefalosporinas se distribuyen
ampliamente en todos los
tejidos y líquidos corporales,
incluído la pleura, sinovial y
hueso.
La mayoría son excretadas principalmente por
el riñón, por lo tanto se requiere moderados
ajustes de la dosis en casos de insuficiencia
renal.
10.
11. El grupo activo básico de las
cefalosporinas deriva de la
remoción de la cadena lateral de
la cefalosporina C, producida
naturalmente por Acremonium
chrysogenum (antes
Cephalosporium acremonium), lo
que da origen al anillo 7-amino-
cefalosporánico
12. A su vez, al grupo 7-amino- Así, la introducción del radical
cefalosporánico se le han metoxiimino sobre el carbono α
incorporado por semisíntesis originó las
diversos grupos químicos metoxiiminocefalosporinas, las que
especialmente en los carbonos 3 y 7 en términos microbiológicos se
(radicales R2 y R1, caracterizan por su estabilidad
respectivamente). frente a ß-lactamasas.
13. Debe destacarse que uno de
los grupos de moléculas de
mayor uso, las cefalosporinas
de tercera generación,
incorporaron
simultáneamente el grupo
aminotiazolil y el radical
metoxiimino, lo que explica la
elevada actividad de estos
compuestos sobre
Enterobacteriaceae.
14. Además, la presencia de
sustituyentes pequeños y
exentos de carga en R2 es
una característica general de
las cefalosporinas de primera
generación de uso oral; así
cefalexina, cefradina y
cefadroxilo, presentan como
característica un grupo
metilo a este nivel,
interesantemente cefaclor
presenta un cloro en R2.
15. Por otra parte, y también desde una perspectiva general, las
cefalosporinas de uso parenteral tienden a presentar vidas medias
más prolongadas en relación a la presencia de radicales acídicos y
de mayor tamaño en R2, como en ceftriaxona que presenta un
anillo heterocíclico de carácter ácido (1,2,5,6 - tetrahidro- 2-metil -
5,6-dioxo- 1,2,4 - triazin -3-il) que permite explicar niveles
plasmáticos más elevados y tiempo de vida media más prolongado
que el resto de las aminotiazolil metoxi-imino cefalosporinas.
16. Otro grupo de importancia en este
sustituyente es el radical N-
metiltetrazol, presente en: moxalactam,
cefamandol, cefoperazona
cefmenoxima, cefpiramida, cefmetazol,
cefotetan y cefbuperazona, que explica
la presencia de efectos adversos con el
uso de estas moléculas, principalmente
de tipo hematológico con prolongación
del tiempo de protrombina y efecto "de
tipo disulfiram", por alteración en la
síntesis de vitamina K en el intestino e
inhibición del metabolismo del alcohol,
respectivamente.
17.
18. En términos generales, la, adición de nuevos sustituyentes permite:
Ampliar el espectro de actividad
Mejorar las características farmacocinéticas
Ampliar la actividad a bacterias de difícil tratamiento como
Pseudomonas spp, Citrobacter spp, Serratia spp, Enterobacter spp, etc.
Aumentar la estabilidad frente a la hidrólisis de ß-lactamasas
Describir nuevas propiedades biológicas como la inmunomodulación
19. Las cefalosporinas, al igual que el resto de los antibióticos ß-lactámicos,
ejercen su actividad antibacteriana inhibiendo la síntesis del
peptidoglicano, produciendo finalmente lisis bacteriana.
El mecanismo de acción deriva de la unión covalente del ß-lactámico al
sitio activo de las enzimas denominadas PBPs. Esta reacción se explica
porque los ß-lactámicos poseen una estructura química similar a los dos
últimos aminoácidos del pentapéptido (D-alanina-D-alanina) que une las
moléculas de peptidoglicano.
20.
21. Clásicamente se ha descrito que
con la unión de la cefalosporina a
la PBP se bloquea la actividad de
transglicosilasa o transpeptidasa
interrumpiéndose el ensamblaje de
las moléculas precursoras del
peptidoglicano (N-acetilmurámico
+ péptido y N-acetilglucosamina en
bacilos Gram negativos o
incluyendo un pentapéptido de
glicina en S. aureus), de esta
manera se interrumpe la síntesis
de esta cubierta.
22.
23. Se clasifican por
“generaciones” en
base a su
actividad
antimicrobiana in
vitro. Cada cual con un
espectro de
actividad mayor
que la anterior.
Se diferencian en
su unión a las
proteínas, nivel de
concentración,
vida media en el
suero, ruta de
excreción, La absorción de
penetración al las cefalosporinas
SNC y toxicidad. orales varía
ampliamente y el
nivel pico de
concentración
sérica depende de
su administración
con o sin
alimentos.
24. Cefaclor, cefadroxil, cefalexina y En estos grupos se incluyen
cefradina son mejor absorbidos también antibióticos beta
con el estómago vacío. La lactámicos estrechamente
biodisponibilidad de cefuroxima relacionados, pero
axetil aumenta con los alimentos. estructuralmente diferentes.
30. Las cefalosporinas de 1ra. Generación tienen una
excelente actividad frente a los grampositivos.
Todas las cefalosporinas probadas en la
actualidad presentan fuerte actividad frente a
los Estreptococos; pero no es así contra
enterococos.
Los Estafilococos sensibles a la meticilina, lo son
igualmente a las cefalosporinas; los Estafilococos
meticilina-resistentes son por lo general resistentes a
todas las cefalosporinas (con excepción del cefprozil).
31. La 2da. generación es más estable frente a las β-
lactamasas.
El Haemophilus influenzae es resistente a las de
1ra. generación y es muy sensible a la
cefuroxima, cefamandol y las cefalosporinas de
3ra. generación.
La Neisseria gonorrheae, incluyendo las cepas
productoras de penicilinasas, se mueren frente
a las cefalosporinas de 2da., 3ra., y 4ta.
generación.
La mayor actividad antibacteriana contra el
Proteus mirabilis, la Klebsiella, la E. coli se logra
con la cefuroxima, cefoxitina, cefotetan y las de
3ra. generación.
32. Gérmenes gramnegativos , Serratia,
Citrobacter, Enterobacter, Morganella, Proteus
vulgaris) son totalmente resistentes a la 1ra. y
2da. generación; pero son sensibles a la
cefotaxima, ceftizoxima, ceftadima y
ceftriaxone a elevadas concentraciones.
La Pseudomona aeruginosa solo es sensible en
grado significativo a la ceftazidima,
cefoperazona y específicamente a la
cefsulodina.
La cefoxitina y el cefotetan (cefamicinas)
muestran una actividad excelente contra el
Bacteroides fragilis y contra gérmenes
anaerobios de la cavidad bucal.
34. Las cefalosporinas de
primera generación
se introdujeron a presentan mejor
principios de la actividad sobre
década de los 60 y 70 cocos Gram
positivos como
S. aureus . Su actividad
susceptible a sobre bacilos
meticilina, S. Gram negativos
pyogenes y S. es limitada a
pneumoniae; cepas de E. coli,
Klebsiella . y
Proteus
mirabilis
35. Debido a su excelente actividad contra
los estafilococos y estreptococos, han
sido considerados de elección para el
tratamiento de las infecciones de la piel
y tejidos blandos en adultos y niños.
La cefazolina de
administración parenteral, es
la que mejores características
farmacocinéticas presenta, se
administra cada 8 horas y se
emplea en infecciones
cutáneas
36. La cefalexina y el cefadroxilo son los antibióticos orales de
este grupo recomendado en dermatología para el
tratamiento de formas leves de impétigo, erisipela,
ectima, foliculitis
En este grupo existen moléculas de uso oral y parenteral;
desde un punto de vista farmacológico se caracterizan por
sus cortos tiempos de vida media
37. COLECISTITIS NO
COMPLICADAS.
USO CLINICO
INFECCIONES
CUTÁNEAS Y DE
TEJIDOS BLANDOS
INFECCIONES
URINARIAS
PROFILAXIS ENDOCARDITIS
QUIRÚRGICA (TÓRAX, ESTAFILOCÓCICAS
ABDOMEN,
ORTOPEDIA).
39. La característica microbiológica definitiva de
las cefalosporinas de segunda generación es
su actividad sobre H. influenzae, Moraxella
catarrhalis, Neisseria meningitidis y Neisseria
gonorrhoeae.
40. se incluyen otras moléculas que técnicamente
corresponden a:
Cefamicinas: químicamente son 7-alfa
metoxi-cefalosporinas. Estas moléculas -
cefoxitina, cefotetan- presentan una
potente actividad sobre Bacteroides
fragilis
Carbacefems: químicamente estos
compuestos se caracterizan porque el azufre
del anillo dihidrotiazínico del grupo cefem
está sustituido por un carbono (carba) de un
grupo metileno (CH2).
41. Por otra parte, la descripción de una mayor actividad
microbiológica de moléculas de este grupo sobre
enterobacterias resistentes a cefalotina - como cepas de
Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Providencia y Proteus
indol-positivos
carece de importancia microbiológica y clínica, dados los
actuales perfiles de susceptibilidad de los bacilos Gram
negativos
42. La cefuroxima y cefaclor son
los antibióticos que más se
usan en dermatología y que
no han perdido su actividad
frente al S. aureus
. La cefuroxima parenteral se
puede usar en infecciones
graves como celulitis por H.
influenzae y en la profilaxis de
las infecciones quirúrgicas.
Cefuroxima axetil oral se
emplea en el tratamiento de
las piodermitis y gonorrea no
complicada.
43. El cefaclor está indicado en piodermitis leves.
La cefoxitina está indicada en infecciones
causadas por flora mixta aerobia y anaerobia
La cefuroxima axetil puede ser usada en casos
seleccionados de Borreliosis de Lyme.
46. Es uno de los grupos de
antimicrobianos de mayor uso
en la actualidad
47. Los compuestos de esta generación se caracterizan por
presentar, al menos, dos de las siguientes características
• en C-7 del núcleo cefem, la presencia de un
anillo 2-aminotiazolil como cadena lateral
amplio espectro de actividad
• elevada actividad sobre Enterobacteriaceae
48. Por otra parte, la
actividad de estos
agentes sobre S.
aureus susceptible a
meticilina es menor
que la de los
congéneres de primera debiéndose considerar
y segunda generación, que ceftazidima y los
agentes de uso oral
cefixima y ceftibuten
carecen de una
actividad
microbiológica útil
sobre este patógeno.
49. Desde una perspectiva farmacológica en este grupo existen
moléculas como ceftriaxona que presentan tiempos de vida
media prolongados, permitiendo su dosificación cada 12 o
incluso cada 24 horas
por otra parte estos agentes alcanzan concentraciones útiles en
una serie de tejidos y parénquimas, entre ellos sangre, orina,
bilis pulmones, líquido peritoneal y meninges
50. En dermatología se usan para el
tratamiento de la celulitis, abscesos
de tejidos blandos y úlceras del pie
diabético, en especial la ceftriaxona,
cefazolina.
51. Uso clínico:
Infecciones por Infecciones
Blenorragia e intrabdominales Neumonias
gramnegativas adquiridas en la
en pacientes infecciones de la y pélvicas
piel. (asociarlas con comunidad.
hospitalizados: metronidazol)
Neumonias nosocomiales y absceso
pulmonar.
Infecciones posoperatorias de heridas.
Infecciones urinarias por catéteres.
52. MECANISMO DE ACCIÓN:
Las cefalosporinas y las cefamicinas inhiben
la síntesis de la pared bacteriana.
Particularidad determinada por la estructura
química de las cefalosporinas de cuarta
generación es la de ser un zwitterion ,que les
permite pasar la membrana exterior de las
bacterias gram negativas hasta 15 veces
más rápido que las cefalosporinas de tercera
generación.
53. ESPECTRO ANTIMICROBIANO:
• Las cefaloporinas, en su conjunto, tienen una
cobertura muy amplia tanto para cocos Gram
positivos, bacilos Gram negativos y
microorganismos anaerobios.
• En relación a su espectro de acción en contra
de los microorganismos Gram positivos, son
más efectivas las cefalosporinas de primera
generación, ligeramente menor para las de
segunda y escasa para las de tercera;
recuperando su acción contra estos gérmenes
las de cuarta generación.
54. • A la inversa, en relación a su eficacia en contra
los gérmenes Gram negativos, son las
cefalosporinas de tercera y cuarta generación
las más eficaces, disminuyendo su eficacia en
las generaciones precedentes, siendo las de
primera las menos eficaces.
• En relación a los gérmenes anaerobios, a modo
general todas las cefalosporinas, a excepción
de las cefamicinas (cefoxitina, cefmetazol,
cefotetán) que tienen una adecuada acción en
contra de anaerobios
no son eficaces contra estos
microorganismos.
55. MECANISMOS DE RESISTENCIA:
Los mecanismos de resistencia son similares a los de
las penicilinas:
•1. Acción de las betalactamasas.
•2. Alteración de las PBP.
3. Disminución de la permeabilidad.
Mas es necesario añadir que las cefalosporinas mientras más nueva es su
generación,la molécula es más estable a la acción de las betalactamasas,
por lo que las cefalosporinas de primera generación son más sensible a la
hidrólisis por las enzimas mencionadas.
56. FARMACOCINÉTICA:
•Todas las cefalosporinas son eliminadas por vía renal
• La ceftriaxona y la cefoperazona se eliminan también por vía biliar.
Son metabolizadas mediante acetilación la cefalotina
y la cefotaxima.
57. EFECTOS SECUNDARIOS:
• Debido a que el sustrato de acción bacteriano no se
halla presente en las células eucariotas, los efectos
secundarios de las cefalosporinas son muy escasos.
• Se han descrito efectos locales por la administración
parenteral como flebitis, miositis y gastritis luego de la
administración IV, IM u OR respectivamente.
• Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser
importantes como exantemas, prurito, anafilaxia, fiebre,
enfermedad del suero, adenopatías o eosinofilia.
58. • Puede existir hipersensibilidad cruzada con la
penicilina entre un 3 al 7 %, por lo que no se
recomienda su administración a pacientes que
hayan tenido anafilaxia a la penicilina.
• Cefamandol, cefoperazona, cefmetazol y
cefotetan pueden desencadenar reacciones tipo
disulfiram con la ingesta de alcohol o bloquear
la síntesis de protrombina o los cefalosporinas
que se excretan por vía biliar pueden causar
diarreas o la aparición de barro biliar.
59.
60.
61. Cefalosporinas de Primera Generación:
• Se las recomienda en infecciones comunitarias de tipo
respiratorio o neumonías.
• Infecciones de piel y tejidos blandos.
• Infecciones de tracto urinario y pielonefritis. Infecciones
ósteoarticulares y asociadas a prótesis o material de
osteosíntesis.
• Son la mejor alternativa a las penicilinas isoxazólicas en el
manejo de las estafilococcemias como en endocarditis,
bacteriemia y sepsis .
Por su vida media prolongada, la cefazolina se ha convertido
en la cefalosporina de elección para la profilaxis quirúrgica.
62. Cefalosporinas de Segunda Generación:
• Las indicaciones son similares
a las anteriores a excepción de
la mejor cobertura que tiene las
cefalosporinas de primera en
relación a las infecciones
provocadas por estafilococos
sensibles a meticilina.
• Mas su recomendación
predominante se sustenta en
infecciones respiratorias altas y
bajas.
63. Cefalosporinas de Tercera generación:
• Se recomiendan en infecciones comunitarias graves y severas e
infecciones intrahospitalarias provocadas por gérmenes
multiresistentes.
• Se aconseja su uso en meningitis bacteriana, neumonía,
pielonefritis, bacteremia, sepsis, neutropenia febril.
• Combinadas con nitroimidazoles o lincosamidas ofrecen una
excelente cobertura en infecciones por anaerobios como
neumonía necrosante, abscesos intrabdominales y cerebrales.
• Por su vida media larga, la ceftriaxona se ha convertido en la
cefalosporina de uso ambulatorio, disminuyendo los costos de la
estancia hospitalaria.
La ceftazidima es muy efectiva en contra de infecciones por seudomonas
así como, las ceftriaxona para salmonellas.
64. Cefalosporinas de Cuarta generación:
• Estas son de uso exclusivo en el manejo de
una gran variedad de infecciones
intrahospitalarias, en las que otorgan una
adecuada cobertura a gérmenes gram
negativos multiresistentes.
Cefepima, añade al espectro antimicrobiano previo, una
mejoría en su indicación en contra de gérmenes Gram
positivos como estafilococos sensible a meticilina.
65.
66. No se recomienda la administración conjunta con otros
antibiótico ya que pueden ser antagónicos
La asociación terapéutica con aminoglucósidos
es sinérgica.
El probenecid disminuye el aclaración renal de
todas las cefalosporinas a excepción de la ceftazidima
y la cefaloridina.
67. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN:
Las cefalosporinas comprenden una amplia variedad de
fármacos antimicrobianos
orales Parenterales
68.
69. Por vía intravenosa de las cefalosporinas, se ha reportado flebitis y dolorosa
su administración por vía intramuscular.
Entre el 5 y el 10 % de los pacientes alérgicos a las penicilinas lo son
a las cefalosporinas.
Reacciones similares al “antabus”,con el uso de cefamandol, cefoperazona,
moxalactan y la ingestión de alcohol.
El moxalactan se ha asociado con hemorragias por obstaculización
de la agregación plaquetaria.
70.
71. CEFALOSPORINAS DE CUARTA
GENERACIÓN
• Las cefalosporinas de cuarta generación se
caracterizan químicamente por la presencia de
un grupo metoxiimino aminotiazolil en R1 del
núcleo cefem (similar al que presentan las
moléculas de tercera generación) ,
• excepto cefclidin (previamente E 1040) que
presenta un radical muy similar: aminotiadiazolil,
y principalmente por la presencia de un
nitrógeno cuaternario en R2
72. • Este grupo se mantiene cargado
positivamente tanto en condiciones de pH
ácido como alcalino.
• La asociación de esta carga neta positiva
con una carga negativa en C4 del núcleo
cefem hace de estos antibacterianos
moléculas zwitteriónicas, es decir,
moléculas con un balance entre sus
cargas positivas y negativas en los rangos
de pH encontrados in vivo
73. • Esta característica químico-estructural
explica por qué estas cefalosporinas
presentan una penetración a través de las
porinas, superior a sus congéneres de
tercera generación, lo que le permite
alcanzar altas concentraciones en el
espacio periplásmico de bacilos Gram
negativos.
74. • Experimentalmente se ha demostrado que
cefpiroma, cefepima y cefclidin tienen una
velocidad de penetración intracelular,
sobre cepas de E. coli y E. cloacae, varias
veces superior a la de cefotaxima y
ceftazidima.
75. • las cefalosporinas de cuarta generación
son moléculas de mayor tamaño que sus
congéneres de tercera generación,
presentan en su estructura química una
importante carga positiva (a nivel del
amonio cuaternario) y además son
selectivamente incorporadas a través de
la porina Omp F. Ceftazidima, en cambio,
tiene una carga neta negativa, a pesar de
presentar una carga positiva en C3.
76. • cefaloridina que estructuralmente también
es una molécula dipolar, sin carga neta,
con un amonio cuaternario en C3,
presenta una penetración intracelular
incluso superior a las moléculas de cuarta
generación;
• sin embargo, al carecer del radical
metoxiimino no presenta una adecuada
estabilidad frente a beta-lactamasas,
siendo rápidamente degradada.
77. • la mayor actividad de estas cefalosporinas
sobre bacterias Gram negativas
resistentes a moléculas de tercera
generación, es la estabilidad frente a las
ß-lactamasas tanto cromosomales como
plasmidiales y su afinidad por el sitio
blanco: PBP´s
78. • En forma general y práctica puede señalarse
que estos agentes despliegan una actividad
superior a la de ceftriaxona y cefotaxima sobre
bacilos Gram negativos multiresistentes
(Serratia, Citrobacter, Enterobacter, Morganella,
cepas de Proteus indol negativo
hiperproductoras de cefalosporinasas y/o sobre
de cepas de K. pneumoniae) equivalente al de
estos compuestos de tercera generación sobre
cepas de bacterias Gram negativos susceptibles
y S. pneumoniae.
79. • Como última característica microbiológica
general, debe destacarse que estos
compuestos son débiles inductores de la
producción de ß-lactamasas
cromosomales, a diferencia de lo que
ocurre con carbapenémicos y cefamicinas,
que característicamente son potentes
inductores de ß-lactamasas Amp C.
80. • Finalmente, basándonos en el aumento
cada vez más creciente de la resistencia
bacteriana, la mayor sobrevida de
huéspedes susceptibles, el lento
desarrollo de nuevas familias de
antimicrobianos (con excepción de las
oxazolidinonas) y las propiedades
microbiológicas de las cefalosporinas de
cuarta generación,
81. • debemos plantear que de acuerdo a los
estudios de susceptibilidad locales las
cefalosporinas de cuarta generación
podrían representar una alternativa
terapéutica para el tratamiento de
infecciones producidas por bacilos Gram
negativos resistentes a cefalosporinas de
tercera generación.
82. Uso clínico:
• Neumonias adquiridas en la comunidad y
nosocomiales.
• Exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica.
• Infecciones complicadas y no complicadas del
tracto urinario.
• Infecciones de piel y partes blandas causadas
por Estafilococos, Estreptococos y Pseudomona
aeruginosa.
• Peritonitis y septicemias.
• Infecciones anaerobias (combinada con
metronidazol o clindamicina).