1. Biodisponibilidad y Bioequivalencia MINISTERIO DE SALUD Julia Celina Velasco Guzmán Químico Farmacéutico Área Farmacología. Dirección Ejecutiva de Medicamentos Insumos y Drogas DISA II LS

2. Contenido 1.- Conceptos de Farmacocinética. 2.- Concepto de Biodisponibilidad. 3.- Concepto de Bioequivalencia. 4.- Diseños de estudios de Bioequivalencia. 5.- ¿Todos los productos requieren estudios de Bioequivalencia?. 6.- ¿Cómo ha enfocado ANMAT el tema de Bioequivalencia?. 7.- Síntesis de lo actuado por ANMAT.

3. MEDICAMENTO PRINCIPIO/S ACTIVO/S + EXCIPIENTES + INFORMACIÓN + ENVASE + CONFIANZA + EXPECTATIVA + ACCESIBILIDAD

4. CONCEPTOS FARMACOLÓGICOS A TENER EN CUENTA DROGA PACIENTE Farmacodinamia Farmacocinética

5. LAS “FASES” DEL MEDICAMENTO FASE FARMACÉUTICA FASE FARMACOCINÉTICA FASE FARMACODINÁMICA ACCIÓN EFECTO CONSECUENCIA TERAPÉUTICA EFICACIA INEFICACIA TOXICIDAD CONCENTRACIÓN DE DROGA EN BIOFASE

6. VENA PORTA LUZ INTESTINAL ENTEROCITO RETROTRANSPORTE ABS. PASIVA Pgp HÍGADO NUEVO PARADIGMA DE POBRE BD

7. DEFINICIÓNY CONCEPTO 1.- Son todas las modificaciones que el sistema biológico le produce a la droga. 2.- Estudio cuantitativo de las relaciones concentración/tiempo. 3.- Cinética = Velocidad, en este caso, Velocidad de pasaje de un compartimento a otro. 4.- Velocidad=Nº de moléculas que atraviesan la membrana en la unidad de tiempo.

8. ETAPAS DE LA FARMACOCINÉTICA (Sistema LADBE) LIBERACIÓN ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN BIOTRANSFORMACIÓN EXCRECIÓN

9. Concepto de Compartimento Espacio real o virtual al cual puede acceder o del cual puede salir la droga y en el que la misma se encuentra uniformemente distribuida. Distribución uniforme Entrada Salida

10. VENTANA

11. Forma de Dosificación Sólida Gránulos o Agregados Partículas Finas Fármaco en Solución (In vitro o in vivo) Fármaco en la Circulación Sistémica Desagregación Desintegración Disolución Mayor Disolución Menor Absorción in vivo Disolución Mayor

12. BIODISPONIBILIDAD Es la cantidad y velocidad con las que el principio activo contenido en una forma farmacéutica alcanza la circulación sistémica , determinadas mediante la curva concentración/tiempo o la excreción urinaria. (OMS 1996). La Biodisponibilidad evalúa la “performance” o rendimiento de una forma farmacéutica

13. Modelo de Funcionamiento de Formas de Dosificación Oral Efecto Terapéutico Formulación Pared intestinal Fármaco en solución Sangre Lugar de efecto Medidas de Farmacocinética Evaluación de la formulación Medidas clínicas y/o PD ln Dosis Dosis

14. EFECTO EFICACIA TERAPÉUTICA Cp BIOFASE Receptor MODELO EXPLICATIVO CIRCULACIÓN DROGA

15. Los determinantes de la Concentración Plasmática (Cp) son: - Absorción -Biotransformación - Excreción

16. EFECTO EFICACIA TERAPÉUTICA Cp BIOFASE Receptor MODELO EXPLICATIVO CIRCULACIÓN DROGA ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN EXCRECIÓN

17. La Distribución, Biotransformación y Excreción NO son “ Formulación dependientes” Por lo tanto...

18. EFECTO EFICACIA TERAPÉUTICA Cp BIOFASE Receptor MODELO EXPLICATIVO CIRCULACIÓN DROGA ABSORCIÓN (Formulación dependiente)

19. VENTANA TERAPÉUTICA SEMIOLOGÍA DE UNA CURVA CINÉTICA

21. Tiempo C Biodisponibilidad Absoluta AUC IV AUC NO IV

24. BIOEQUIVALENCIA Dos especialidades medicinales son bioequivalentes cuando siendo equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas sus biodisponibilidades después de la administración en la misma dosis molar son semejantes en tal grado, que pueda esperarse que sus efectos sean esencialmente los mismos. (OMS 1996). En síntesis, Bioequivalencia es Biodisponibilidad comparada entre dos productos.

26. Conceptos generales (Zanen,P. Bioequivalence and generics medicines. www.math.umbc.edu/ caoli/bioequ.pdf. Acceso 23.06.04) Fundamentos: -Cuando igual número de moléculas ocupan igual número de receptores se tiene igual respuesta. -El problema de mostrar idénticos efectos clínicos es reemplazado por demostrar que el mismo número de moléculas están presentes en la biofase independientemente de la forma de liberación utilizada para liberar las moléculas. - El número de moléculas en la circulación sistémica es una medida del número de moléculas en los receptores.

27. Conceptos generales (Zanen,P. Bioequivalence and generics medicines. www.math.umbc.edu/ caoli/bioequ.pdf. Acceso 23.06.04) Fundamentos: 1.- AUC describe le n° total de moléculas presentes en el plasma, informando acerca de la cantidad liberada. 2.- Cmáx: informa sobre velocidad de liberación. 3.- Tmáx: informa sobre velocidad de liberación. 4.- t1/2: informa sobre eliminación.

28. Conceptos generales La concentración plasmática es un punto final Subrogante de la concentración a nivel de la biofase.

29. 4.- Diseños en estudios de Bioequivalencia

30. EST. RESP. INDIV. OTRAS LOS INTERCEPTOS EN INVESTIGACIÓN *

31. DISEÑO EXPERIMENTAL Es la forma en que se fijan, sobre la base estadística las relaciones entre: 1.- Los individuos 2.- Los estímulos 3.- Las respuestas 4.- Cualquier otra variable que se tenga en cuenta para proceder a: LA VERIFICACIÓN EXPERIMENTAL DE LA HIPÓTESIS (BAZERQUE Y TESSLER, 1982)

32. Clinical equipoise e Hipótesis Nula 1.- Estudios de diferencia (Incertidumbre de diferencias): “ Los resultados obtenidos con el medicamento A (medicamento en ensayo), NO DIFIEREN de los resultados obtenidos con el Tratamiento B (medicamento control). 2.- Estudios de equivalencia (Incertidumbre de equivalencia) “ Los resultados obtenidos con el medicamento A, DIFIEREN de los resultados obtenidos con el tratamiento B”. (Djubegovic,B;Clarke,M; 2001)

33. 0  N -  R < 0  N -  R > 0 Inferioridad del Superioridad del Nuevo Nuevo Hipótesis Alternas en estudios de Superioridad Modif. de Cobo,E; 2003

34. 0  1  2  N -  R >  1  N -  R <  2 NO NO INFERIORIDAD SUPERIORIDAD Hipótesis Alternas en estudios de Equivalencia En estos estudios se necesita un n mayor que en los de diferencia: a) Mayor margen de seguridad en el poder. b) Diferencia (  ) aceptable. Modif. de Cobo,E; 2003

35. Cálculo del tamaño de la muestra

37. Cálculo del número de voluntarios para un ensayo de Bioequivalencia: Ejemplo CV% = 35% (0,35) n  (15,68 x 0,35 2 ) / 0.20 2 = 48 15,68 es una constante que surge de la aproximación a la Distribución Z de los Errores alfa 0,05 = 1,96 y 1-Beta 0,80 = 0,84. Donde (1,96 + 0,84) 2 X 2 = 15,68

40. Diseños en estudios de Bioequivalencia

41. Diseño Clásico: 2 x 2 2 Períodos; 2 Secuencias Período Secuencia 1 2 1 R T 2 T R

43. ESTUDIOS CRUZADOS MUESTRA ASIGN. ALEAT. TEST REFREN. TEST REFEREN. LAVADO (Vida Media) E V A L U A C I Ó N

44. Diseños Básicos LAVADO .-1 Diseño Paralelo .-2 Diseño Cruzado (Cross-over) BIOEQUIVALENCIA Tratamiento Experimental Tratamiento Control Tratamiento Experimental Tratamiento Control Tratamiento Experimental Tratamiento Control

45. Dise ñ o Cruzado Cl á sico (no replicado) Subjetos Secuencia 1 Secuencia 2 PERIODO Referencia Test Test Referencia I II DA T OS R A N D O M I Z A C I O N LAVADO

51. 5.- ¿TODOS LOS PRODUCTOS DEBEN SER SOMETIDOS A ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA?

52. La respuesta es decididamente, no. -Por una parte, internacionalmente se acepta que existen formas farmacéuticas que por sus características, no requieren estudios de equivalencia (OMS, 1996). -Por otro lado, de acuerdo a las características de solubilidad y permeabilidad (absorción), pueden existir excepciones. (FDA, 2000). Clasificación Biofarmacéutica. Clase 1: alta solubilidad y alta permeabilidad. Clase 2: baja solubilidad y alta permeabilidad. Clase 3: alta solubilidad y baja permeabilidad. Clase 4: baja solubilidad y baja permeabilidad. (Kasim,NA, et al:Molecular proprierties of WHO essential drugs and provisional Biopharmaceutical Classification. Molecular Pharmaceutics 2004:1(1) 85-96)

54. 6.- ¿CÓMO HA ENFOCADO ANMAT EL TEMA DE LA BIOEQUIVALENCIA?

55. Etapas Operativas 1995-2002 1997 1999 2000 2004 Revisión y actualización de la Norma

56. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES 3) ... “Cuando los países carecen de los medios para aplicar plenamente el estándar (de bioequivalencia), se recomienda que se aplique gradualmente”. Consultation of Experts on Bioequivalence of Pharmaceutical Products. Caracas, Venezuela, Enero 13-15 de 1999. Documento OMS-OPS, Junio de 1999.

57. VENTANA TERAPÉUTICA

58. DE ESTA MANERA SE ESTABLECIERON TRES NIEVLES DE RIESGO SANITARIO Conceptos clínicos de Riesgo: Complicación de la enfermedad y Reacciones Adversas. - Riesgo Sanitario Alto (Complicaciones graves o RAMS graves). (3 Puntos). -Riesgo Sanitario Intermedio (Complicaciones y RAMS no graves). (2 Puntos). -Riesgo Sanitario Bajo (Complicaciones y RAMS menores). (1 Punto).

59. Modelo Ponderado incluyendo Riesgo Sanitario y Exigencias (Riesgo x 3) + (Exigencia en países x 1) Ejemplo: Fenitoína Sódica Riesgo Sanitario : Alto (3 puntos) Exigencia : 3 países (Riesgo 3 x 3) + (Exigencia en 3 países x 1)= 9 + 3 = 12 puntos

60. Resultados de la aplicación del Modelo Ponderado

61. DROGAS INCORPORADAS: -Fenitoína -Digoxina -Carbamazepina -Teofilina -Oxcarbazepina -Ciclosporina -Carbonato de Litio -Tolbutamida -Etosuximida -Verapamilo -Quinidina -Insulinas -Valproato -Levodopa+IDDC -Warfarina -Antirretrovirales -Isotertinoína - Piridostigmina

64. MUCHAS GRACIAS