Cables, nudos y ADN: topología aplicada a la medicina

1. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Cables, nudos y ADN La ciencia de los enrollamientos José Antonio Pastor González X Semana de la Ciencia y la Tecnología IES Floridablanca 12 de febrero de 2014 Referencias

2. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Contenidos 1 ADN: primeros hechos 2 Matemáticas del ADN 3 Invariantes 4 Aplicaciones 5 Referencias Aplicaciones Referencias

4. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones El ADN: la molécula de la vida ADN, polímero, descubierto en la década de los 50 (Franklin, Watson, Crick) Transmite la información genética (replicación) Fabrica las proteínas (transcripción) Molécula muy compleja, sus procesos son difíciles de estudiar Referencias

8. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones El ADN: la molécula de la vida Figura : Estructura primaria de la molécula Referencias

9. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones El ADN: la molécula de la vida Monocatenario o bicatenario Unión por puentes de hidrógeno Bases complementarias: CG (fuerte) AT (débil) Esqueleto exterior antiparalelo Referencias

13. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Referencias El ADN: la molécula de la vida Niveles estructurales Nivel 1: secuencia de nucleótidos, información genética Nivel 2: estructura helicoidal, dextrógira o levógira Niveles 3 y 4: estructuras a mayor escala con múltiples enrollamientos y pliegues encaminados a reducir el volumen ocupado

16. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones El ADN: la molécula de la vida Niveles estructurales Figura : Estructura global de la molécula Referencias

17. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Referencias ADN y enzimas Imprescindibles para la replicación y transcripción ADN ligasa: une los extremos 5’y 3’ ADN nucleasa: separa los extremos 5’y 3’ ADN girasa: igual que la nucleasa pero corta las dos cadenas ADN helicasa: separa los puentes de hidrógeno Los primeros 3 tipos se conocen como topoisomerasas ya que alteran la topología del ADN (ojo: primera vez que aparece esta palabra en la charla). El tipo 4 altera la geometría pero deja invariante la topología.

22. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Ejemplo de problema topológico Puentes de Königsberg Figura : ¿Se puede pasar por todos ellos sin repetir? Referencias

23. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Otro ejemplo Problema de los 4 colores Figura : ¿Cuántos colores son necesarios para pintar bien un mapa? Referencias

24. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Pero volvamos a las enzimas Helicasas y topoisomerasas Figura : La acción de las enzimas Referencias

25. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones ADN y enzimas Helicasas y topoisomerasas Figura : La acción de las enzimas Referencias

26. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones La recombinación del ADN También precisa de las enzimas Se conocen como recombinasas Integración de un nuevo trozo de cadena Transposición Sobrecruzamiento Muy útiles en la ingeniería genética Referencias

31. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Referencias ADN y enzimas El hecho decisivo es... ...pequeños y sutiles cambios en la estructura local de la molécula de ADN causan cambios observables en su estructura global Nuestra intención es... ...determinar la acción local (y oculta) de las enzimas sobre la molécula de ADN observando únicamente sus consecuencias globales

32. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Referencias ADN y enzimas El hecho decisivo es... ...pequeños y sutiles cambios en la estructura local de la molécula de ADN causan cambios observables en su estructura global Nuestra intención es... ...determinar la acción local (y oculta) de las enzimas sobre la molécula de ADN observando únicamente sus consecuencias globales

34. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Referencias Modelamos el ADN Nuestro interés es... mostrar cómo la geometría y la topología pueden explicar la acción oculta de las enzimas sobre el ADN El enfoque topológico de la enzimología 1 2 3 La acción de una enzima sobre el ADN es submicroscópica, esto es, inobservable Con objeto de conocer lo que está pasando, necesitamos usar métodos indirectos En concreto, observamos algunas consecuencias de esta acción y utilizando matemáticas (geometría y topología) somos capaces de determinar lo que está pasando a nivel submicroscópico

38. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Referencias Esquema de trabajo Parte I Modelamos la molécula de ADN con geometría y topología Parte II Presentamos algunos invariantes topológicos y geométricos y su signiﬁcado Parte III Establecemos la fórmula de White para estudiar sus implicaciones

41. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Referencias Hechos básicos sobre el ADN Recordemos cosas ya dichas Localmente... El ADN es un polímero formado por dos cadenas (hebras) unidas por puentes de hidrógeno Las dos cadenas están enrolladas una con respecto a la otra con forma de doble hélice Globalmente... La banda se retuerce y curva presentando una súper estructura con varios niveles de complejidad En muchos casos la banda de ADN tiene la topología forma de un círculo, en otros, sus extremos se encuentran ﬁjados por lo que siempre podemos suponer que su libertad está restringida

45. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones El ADN circular Figura : Molécula circular de ADN Referencias

46. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Referencias Sobre la orientación... La banda siempre es orientable Cada una de las cadenas presenta una orientación intrínseca determinada por su estructura química (está dada por las posiciones 3’-5’). Las dos cadenas tienen orientaciones opuestas (molécula antiparalela) Si el ADN es circular (esto es, si los extremos están unidos), es imposible que la banda tenga la topología forma de una banda de Möbius. (La Naturaleza es sabia y evita esta topología para poder duplicarse ¿por qué?)

49. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Referencias El ADN circular no tiene este aspecto Figura : Banda de Möbius

50. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones ADN con la topología de Möbius Figura : Replicación banda de Möbius Referencias

52. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones El número de enrollamiento T Figura : T viene a ser el número de giros Referencias

53. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Referencias El número de enrollamiento T Figura : T mide el número de giros que hace la banda en relación a su eje principal

54. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Referencias Sobre T cuenta el número de giros que hace la banda en relación a su eje principal es un número real (con decimales) es una cantidad geométrica en el ADN, es complicado de observar (nivel submicroscópico) en una molécula normal de ADN, hay un paso de hélice (un T = T + 1) cada 10,5 pares de bases (se sube un piso cada 10 escalones y medio).

59. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones El número de enlace L Figura : L = número de cortes para separar ambas cadenas Referencias

60. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones El número de enlace L Figura : L = número de cortes para separar ambas cadenas Referencias

61. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones El número de enlace L Figura : L = número de nudos que nos aseguran Referencias

62. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Referencias El significado de L Intuitivamente... ... el número L cuenta las veces que tenemos que cortar una de las cadenas para separarla de la otra Algunas propiedades 1 L es un invariante topológico (no depende de la geometría de las curvas, es algo más esencial) 2 dos cadenas se pueden separar sólo cuando L = 0 3 L es siempre un número entero (no decimales)

66. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones El número de retorcimiento W Figura : W es el número de veces que se retuerce la banda Referencias

67. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Algunas propiedades de W Propiedades 1 W se deﬁne para una sola curva (o banda); 2 es una cantidad geométrica 3 es un número real (con decimales) 4 si la banda es plana vale W = 0 Referencias

71. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones La fórmula de White Teorema. Dada cualquier banda en el espacio, siempre se cumple que L=T +W Demostración: Sería algo así... Figura : ...pero mejor la dejamos para otro día. Referencias

72. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Fórmula de White L=1 T =1 C2 (a) C1 W =0 C1 L=1 C2 (b) T =0 W =1 Figura : L = T + W Referencias

73. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Fórmula de White Figura : L = T + W Aplicaciones Referencias

78. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Referencias La idea clave L=T +W Es posible observar W pero no así L o T (la estructura local del ADN es invisible). La acción de cualquier enzima que altera los valores de T (helicasas) o L (topoisomerasas) puede ser evaluada estudiando los valores de W antes y después de los experimentos Finalmente, usando la fórmula de White, intentamos deducir que ocurre a nivel submicroscópico La fórmula de White puede ser descrita como un puente que conecta el ámbito submicroscópico con el microscópico

83. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Referencias ¿Cómo se mide W ? El valor de W es directamente proporcional a cuánto de súper enrollada está la molécula de ADN 1 2 3 Por velocidad de sedimentación: las moléculas súper enrolladas, siendo más compactas, sedimentan más rápido en una solución determinada Por electroforesis: estando las moléculas de ADN negativamente cargadas, se mueven siempre hacia el polo positivo cuando se encuentran disueltas en un gel y su velocidad de desplazamiento está directamente relacionada con la cantidad de súper enrollamientos Utilizando microscopio electrónico y contando los cruces que aparecen en la molécula

87. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Referencias Aplicaciones Propiedades locales del ADN pueden ser descritas con la fórmula de White Por ejemplo, la cantidad de enrollamiento T depende, entre otras cosas, de la temperatura Midiendo los cambios en W en un ambiente donde no es posible cambios en L, los cientíﬁcos son capaces de medir la cantidad T en términos de la temperatura (Nota: molécula circular o con extremos ﬁjos)

90. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Referencias Aplicaciones La enfermedad del sueño la causa un parásito llamado tripanosoma. El ADN de este parásito es doble y circular Utilizando fármacos como el bromuro de etidio, las dos cadenas del ADN circular se anudan fuertemente modiﬁcando el número L Con objeto de estudiar la efectividad de este fármaco se utiliza la fórmula de White El hecho de que el número L crezca diﬁculta enormemente la replicación de este parásito. Es una buena forma de curar la enfermedad.

94. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Referencias Aplicaciones Hay varios fármacos y antibióticos que están diseñados a partir de enzimas con vistas a modiﬁcar las cantidades L, T y W para así diﬁcultar (y también promover, según el caso) la replicación del ADN Nótese que la replicación es tanto más simple cuanto más relajada está la molécula de ADN (bajos L, T y W ) El desafío que supone evaluar la acción de estos fármacos sobre el ADN de los virus y bacterias puede ser abordado gracias a la fórmula de White

97. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Referencias Aplicaciones Ingeniería genética: esta disciplina se basa en el conocido proceso de cortar y pegar Dada una molécula de ADN, podemos cortar una (o las dos) cadena(s) y pegar nuevos segmentos de ADN. Esto puede efectuarse gracias a enzimas como la integrasa Muchas veces, es imposible saber cómo es este proceso a nivel submicroscópico De nuevo, la fórmula de White puede ayudarnos ya que los procesos de recombinación suponen, en general, cambios en los valores de L, T y W

101. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Referencias Aplicaciones LUGARES . ............... . . . . ❄ . . . . . . . . ✮ . . . . . . . . . .... ...... ..... . . ´ RECOMBINACION ✲ ⑥ . ............... . . . . ✇ . . . . . . . . . . . . . . . . .....✣......... . . . . ENZIMA Figura : Sustrato y enzima Figura : Producto de la reacción

103. ADN: primeros hechos Matemáticas del ADN Invariantes Aplicaciones Referencias Bibliografía H. Curtis: Biología Ed. Panamericana (1987). A. Ferrández, M.A. Hernández-Cifre y José A. Pastor: Algunos aspectos matemáticos de la estructura helicoidal del ADN La Gaceta de la RSME 6.3 (2003), 557–570 D. W. Sumners: Untangling DNA, Math. Intelligencer 12 (1990), 71–80. D. W. Sumners: Lifting the curtain: Using topology to probe the hidden action of enzymes, Notices Amer. Math. Soc. 42 No. 5 (1995), 528–537. J. D. Watson y F. H. C. Crick: Molecular Structure of Nucleids Acids, Nature 171 (1953), 737–738.

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