Vacuna frente al meningococo b

Prevención de la enfermedad
meningocócica por N.
meningitidis tipo B mediante la
vacunación.
Javier Padilla Bernáldez. (javithink@gmail.com)
MIR 2º año Medicina Preventiva y Salud Pública.
Unidad de Gestión Clínica de Prevención, Promoción y
Vigilancia de la Salud.
Hospital Virgen de Valme. Sevilla.

1
2Vacunas antimeningococo tipo b. Generalidades
3 Eficacia y efectividad. Ensayos clínicos… ¿clínicos?
4Seguridad… lo que se sabe hasta el momento
5 Estudios de evaluación económica
6
Concluyendo
La enfermedad meningocócica. Epidemiología. Europa.

1 La enfermedad meningocócica. Epidemiología. Europa.

1 La enfermedad meningocócica. Epidemiología. Europa.
Annual Epidemiological Report 2012. Reporting on 2010 surveillance data and 2011 epidemic
intelligence data. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control.; 2013

1 La enfermedad meningocócica. Epidemiología. España.

Introducción vacuna
conjugada menC

0.74
0.3
0.57
0.27
0.33
0.69
0.49
0.16
0.48
0.44
0
0.77
0.44
0.27
0.64
1.17
0.64
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
casos/100.000habitantes

Por inclusión
de la vacuna
conjugada a
partir del año
2000.
Por existencia
de parte
descendente
de ciclo
biológico.
Disminución
incidencia MenC
Disminución
incidencia MenB

Vacunas capsulares
• Cápsula polisacárida del menB tiene
homologías con tejidos humanos.
Posibles procesos autoinmunitarios.
• Generaban poca inmunidad.
• Se ha abandonado esta vía de obtención
de vacuna frente a menB.
Caesar NM. Microbial Pathogenesis. 2013; Findlow J. Human
Vaccines & Immunother. 2013; Grupo de trabajo MenB. MSSSI. 2013.

Vacunas subcapsulares
• Vacunas OMV (Outer Membrane Vesicles) monovalentes: a
partir de brotes (Noruega, Chile, Cuba –la primera,
Vamengoc-BC-, Nueva Zelanda).
• Muchas dosis, inmunidad corta duración.
• Generan inmunidad frente a un tipo específico de porinaA
que varía mucho entre cepas de menB.
• Vacunas “hechas a medida” (tailor-made).
• Sólo útiles si casos de menB en el país son
monoclonales. Caesar NM. Microbial Pathogenesis. 2013; Findlow J.
Human Vaccines & Immunother. 2013; Grupo de
trabajo MenB. MSSSI. 2013.

Vacunas proteicas mediante
técnicas con ADN recombinante
• Vacuna nonavalente.
• Vacuna rLP2086 (o fHbp).
• Vacuna multiantigénica de cuatro componentes (4CMenB)

Vacuna nonavalente (Nonamen®)
• Vacuna que incluye nueve porinas A distintas.
• Estudios preclínicos con buen perfil de
inmunogenicidad (van den Dobbelsteen GP.
Vaccine. 2007; Kaaijk P. Vaccine. 2013; van de
Waterbeemd B. PLoS One. 2013;).
• Sin datos posteriores.

Vacuna rLP2086 (o fHbp)
• Desarrollada por Pfizer®.
• Incluye la lipoproteína factor H binding protein o rLP2086 
respuesta humoral.
• rLP2086 presente en mayoría de cepas de menB
• Inmunogenicidad: 61.1-88.9% seroconversión (Marshall HS.
Ped Inf Dis J. 2012); 70-94.7% (Marshall HS. Vaccine. 2013);
68.8–95.3% (Nissen MD. Ped Inf Dis J. 2013).
• Seguridad: estudio reciente (Martinon-Torres F. Vaccine.
2014) interrumpido por fiebre alta (64-90%)
Caesar NM. Microbial Pathogenesis. 2013; Findlow J. Human Vaccines & Immunother.
2013; Grupo de trabajo MenB. MSSSI. 2013.

Vacuna 4CmenB (Bexsero®)
• Desarrollada por Novartis®.
• Cuatro componentes:
• Factor H Binding Protein.
• Vesículas de membrana externa.
• Proteína de adhesión A de Neisseria (NadA).
• Antígeno de unión a la hepatina (NHBA).
• Aprobada por la EMA en 2012.

• Posología
según
edad.

• Posología
según
edad.
3 dosis
2 dosis
+ 1
+ 1
+ 1
¿?

Vacuna 4CmenB (Bexsero®).
Indicaciones.
1. Personas con deficiencia de properdina o de factores
terminales del complemento (incluido tratamiento con
eculizumab).
2. Personas con asplenia –o esperando cirugía- o disfunción
esplénica grave (anemia falciforme).
3. Personas con más de un episodio de enfermedad
meningocócica invasiva.
4. Personal de laboratorio con potencial contacto con N.
meningitidis. Caesar NM. Microbial Pathogenesis. 2013; Findlow J. Human Vaccines &
Immunother. 2013; Grupo de trabajo MenB. MSSSI. 2013.

Vacuna 4CmenB (Bexsero®).
Situación en el mundo.
• Inclusión en el calendario vacunal: República Checa, Reino
Unido, Alemania (en 35 de las 150 compañías
aseguradoras).
• Recomendada pero no financiada: Australia, algunas
regiones de Italia.
• Uso financiado en casos concretos: Francia, España.

Comentarios generales.
• Ensayos clínicos sin variables clínicas (estudios de
inmunogenicidad).
• Medición de variables subrogadas.
• Basado en bibliografía previa (Frasch C. Vaccine. 2009;
Borrow R. Vaccine. 2006), se usa el umbral de
protección >1/4.
• Esos trabajos muestran esa validez para vacina frente a
menC.
• Aún no hay estudios de inmunogenicidad a medio-largo
plazo.

Comentarios generales.
• Ensayos clínicos sin variables clínicas (estudios de
inmunogenicidad).
• Medición de variables subrogadas.
• Basado en bibliografía previa (Frasch C. Vaccine. 2009;
Borrow R. Vaccine. 2006), se usa el umbral de
protección >1/4.
• Esos trabajos muestran esa validez para vacina frente a
menC.
• Aún no hay estudios de inmunogenicidad a medio-largo
plazo.
Al tratarse de una vacuna
distinta hay que ser cautos
con las extrapolaciones a
partir de datos obtenidos
con vacunas conjugadas
para otros tipos de
meningococo.

Artículo Características Resultados
Vesikari T. Lancet.
2013.
Estudio de
inmunogenicidad en la co-
adminsitración con Infanrix-
hexa y Prevenar7
n=1160
% títulos >1/4 (pre vs post recuerdo a los 12 meses)
44/76: 82% - 100%
5/99: 99% - 100%
NZ98/254: 61% - 95%
M10713: 22% - 98%
Mayores efectos adversos si co-administrada.
Gossger N. JAMA.
2012.
Ensayo fase 2b.
Estudio de
inmunogenicidad (4CMenB
junto a resto de vacunas vs
administración separada).
n=1885
No se observaron diferencias significativas en la
inmunogenicidad.
Mayor % aparición de fiebre cuando coadministración.
Santaolaya ME.
Lancet. 2012.
Estudio de
inmunogenicidad.
Comparación de pauta 0-2
meses vs 0-6 meses.
n=342
% títulos >1/4 (0-2 vs 0-6) un mes post pauta vacunal
44/76: 100% - 92%
M10713: 100% - 90%
NZ98/254: 100% - 97%

Artículo Características Resultados
Read Rc. Lancet.
2014.
Determinación de
portadores nasales.
- 4CMenB vs control.
- BCYW vs control.
n=987
Reducción en proporción de portadores:
4CMenB 18·2% [95% CI 3·4-30·8]
BCYW: 39·0% (95% CI 17·3-55·0)
McQuaid F.
Pediatr Infect Dis
J. 2014.
Estudio de
inmunogenicidad a 5 años
de edad en niños vacunados
(6,8,12 + 40 meses)
Títulos de anticuerpos séricos frente a MenB >1/4:
67% para 44/76 (fHbp).
100% para 5/99 (NadA)
17% para NZ98/254 45% para M10713
Snape MD. CMAJ.
2013. // Snape
MD. Pediatr
Infect Dis J. 2013.
Estudio de
inmunogenicidad a los 40
meses y respuesta a dosis
booster.
n=136
% títulos >1/4 (13m vs 40m).
44/76: 100% - 65%
5/99: 93% - 76%
NZ98/254: 96% - 41%
Buena respuesta inmunógena a dosis booster.

¿Qué efectividad podría predecirse
en España?
• Uso del Meningococcal Antygen Typing System (MATS) para
estudio.
• Usa anticuerpos frente a fHbp, NadA y NHBA.
• Posibilita estimación +/- precisa de cobertura vacunal.
• Estudio europeo (Vogel U. Lancet Infect Dis. 2013).
• 78% cepas menB (IC95%: 63-90%) cubiertas por
4CMenB)..

en España?
• Estudio español (Grupo de Trabajo MenB. MSSSI. 2013).
• Análisis de 386 casos (de un total de 550 casos
notificados) de menB  300 muestras aleatorias.
• Cobertura por parte de 4CMenB = 68% (48.0-85.3%)
• >50% está cubierto por uno solo de los antígenos
(monoclonalidad).
• Elevado número de complejo clonal 213 (mal cubierto
por la vacuna) frente a resto de Europa (17% vs 7%).

en España?
• Suponiendo (Grupo de Trabajo MenB. MSSSI. 2013):
• Incidencia constante.
• Efectividad 68%
• Cobertura del 100%.
• Solo efectos directos (no efecto rebaño).
El NNT sería de 12.853 (IC95=10.427-18.469) para prevenir un
episodio en menores de 1 año, y NNT de 117.827
(IC95=95.648-169.377) para prevenir un fallecimiento.

Muy probable o cierta: relación temporal verosímil, no puede ser
explicado por otra causa (enfermedad concurrente, efecto de otros
fármacos o sustancias químicas).
Probable: relación temporal verosímil, no es probable que se
explique por otra causa.
Posible: relación temporal razonable, también podría explicarse por
otras causas.
Improbable: relación temporal hace improbable la relación causal,
explicación verosímil por otras causas.
No relacionada: relación temporal incompatible, explicación posible
por otras causas.
No clasificable: no existe información suficiente.
Organización mundial de la salud: Eventos adversos postvacunales: Evaluación de la causalidad.
Modelo probabílístico de causalidad.

“La investigación de la causalidad a menudo no
acaba afirmando o negando una asociación entre
un evento y la vacunación. Se lleva a cabo para
dar información con cierto nivel de certeza sobre
la existencia de dicha asociación. El
establecimiento de una relación causal –o de su
ausencia- de forma definitiva no puede llevarse a
cabo para un evento individual.”
World Health Organization. Causality assessment of an adverse event following immunization
(AEFI). 2013. Disponible en: http://www.who.int/vaccine_safety/publications/aevi_manual.pdf

Modificado de: World Health Organization. Causality assessment of an adverse event following
immunization (AEFI). 2013. Disponible en:
http://www.who.int/vaccine_safety/publications/aevi_manual.pdf
¿Hay evidencia de la
existencia de otra
causa?
Asociación causal
inconsistente con
la vacunación.
¿Constituye la vacuna/
vacunación un
elemento causal
conocido?
El evento se
produjo dentro del
tiempo de aumento
de riesgo?
Asociación causal
consistente con
la vacunación.
¿Hay fuerte
evidencia CONTRA
la asociación
causal?
Revisar otros
factores para la
clasificación
causal.
Asociación causal
inconsistente con
la vacunación.
NO
NO
NO
NO
SÍ
SÍ
SÍ

Revisar otros
factores para la
clasificación
causal.
¿El evento es
clasificable?
Inclasificable
Relación causal
indeterminada
Asociación causal
inconsistente con
la vacunación.
Asociación causal
consistente con
la vacunación.
NO
SÍ

Relación causal
indeterminada
Asociación causal
inconsistente con la
vacunación.
Asociación causal
consistente con la
vacunación.
Inclasificable
(se necesita información adicional para poder clasificar la relación causal evento – vacuna)
Relacionado con la vacuna en si.
Relacionado con problemas de
calidad de la vacuna.
Relacionado con problemas en el
acto vacunal.
Relacionado con la ansiedad por la
vacunación.
Relación temporal consistente
pero falta evidencia sobre
relación vacuna – evento.
Existencia de factores a favor de
la consistencia y la
inconsistencia de la relación
causal.
Coincidencia. Existencia de
situación pre-existente o
de nueva aparición
relacionada con algo
distinto a la vacuna /
vacunación.

Estudio Efecto adverso Frecuencia
Esposito S.
IPTNC. 2013.
Sensibilidad local 70%
Eritema 64%
Induración 56%
Hinchazón 32%
Fiebre en las primeras
48 hrs
En coadministración con Infanrix y Prevenar7:
48% tras 1ª dosis.
58% tras 2ª dosis.
41% tras 3ª dosis.
En total, fiebre con alguna dosis:
4CMenB+infanrix+prev7: 60%
Infanrix+rev7: 26%
Vesikari T.
Lancet.
2013.
2 casos de enfermedad de Kawasaki con “relación causal
indeterminada”.

No se encontraron hallazgos estadísticamente significativos en relación a
efectos adversos importantes…
… pero… ¿esos estudios tienen potencia para detectar eventos que no sean
muy frecuentes?
Tamaño muestral para detectar efecto
adverso presente en 1/10.000
personas con precisiones acordes con
dicha frecuencia y un nivel de
confianza del 95% es supera las
35.000 personas requeridas.

• Pocos estudios y todos con alta carga de incertidumbre en
los modelos econométricos.
• Tres trabajos fundamentales (Pouwels KB. Human Vaccin &
Immunother. 2013; Christensen H. Vaccine 2012.
Christensen H. BMJ. 2014).
Si precio = 40€/dosis: 243.000 €/AVAC  NO coste-
efectiva.
Si precio = 10€/dosis: 50.000 €/AVAC  coste-efectividad
débil.
Para ser coste efectiva: 5-8 €/dosis (10€/dosis si
asumimos existencia de efecto rebaño).

• Pocos estudios y todos con alta carga de incertidumbre en
los modelos econométricos.
• Tres trabajos fundamentales (Pouwels KB. Human Vaccin &
Immunother. 2013; Christensen H. Vaccine 2012.
Christensen H. BMJ. 2014).
Si precio = 40€/dosis: 243.000 €/AVAC  NO coste-
efectiva.
Si precio = 10€/dosis: 50.000 €/AVAC  coste-efectividad
débil.
Para ser coste efectiva: 5-8 €/dosis (10€/dosis si
asumimos existencia de efecto rebaño).
Precio actual
de
adquisición
para la Junta
de Andalucía:
65.4 €/dosis

Fuente:
http://www.juntadeandalucia.es/servicioandaluzdesalud/hrs3/fileadmin/user_
upload/area_atencion_alprofesional/comision_farmacia/informes/bexsero.pdf

6Concluyendo…
Otros aspectos importantes:
indicación vacunal en los brotes.
• SÍ se recomienda ante:
• Agrupaciones de casos o brotes: 2 o más casos Y misma
institución Y periodo < 4 semanas.
• Brotes comunitarios: 3 o más casos confirmados Y
ámbito comunitario definido Y periodo < 3meses.
• Situaciones de hiperendemia (ejemplo: región de
Francia).
• NO se recomienda ante casos esporádicos.

6Concluyendo…
Otros aspectos importantes:
vigilancia epidemiológica.
1. Tipado molecular de los aislados causantes de
EMI.
2. Uso del MATS para identificar expresión de los
antígenos incluidos en la vacuna.

6Concluyendo…
¿Qué sabemos y qué no sabemos?
• Sabemos:
• Vacuna inmunógena en la dosificación actual.
• Pertinencia de dosis de recuerdo si comienzo de
vacunación antes de los 2 años.
• No grandes problemas de seguridad en estudios fase I-
III.
• Incremento reacción febril si coadministración
vacunal.
• Importante % presentan fiebre > 38.5ºC con rLP2086

6Concluyendo…
¿Qué sabemos y qué no sabemos?
• NO sabemos:
• Traducción clínica de los valores inmunológicos.
• Duración de la protección a medio-largo plazo.
• Protección frente a cepas distintas del menB.
• Papel de la vacuna ante la aparición de brotes.
• Rapidez en comienzo del efecto.
• Intensidad de dicho efecto precoz.
• Relación coste-efectividad (porque se ve afectada por el
resto de incertidumbres).  ¿criterios distintos para
vacunas? (Régnier SA. Cost Effectiv and Res Allocation.
2013).

… continuará…
Javier Padilla Bernáldez. (javithink@gmail.com)
MIR 2º año Medicina Preventiva y Salud Pública.
Unidad de Gestión Clínica de Prevención, Promoción y
Vigilancia de la Salud.
Hospital Virgen de Valme. Sevilla.

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