Presentaci'on realizada en la reunion de residentes del Hospital Rebagliati EsSALUD en julio del 2009.

1. CÁNCER DE COLON
FACTORES GENÉTICOS
Dr. OMEL ZEVALLOS
Residente 3er año Cirugía General
Dr. IVÁN VOJVODIC HERNANDEZ
Jefe del Departamento Cirugía General y Digestiva
HOSPITAL EDGARDO REBAGLIATI– EsSALUD
LIMA PERU

2. INTRODUCCION
 En el Perú se detectan unos 2.000 casos cada año y
son 1.100 pacientes los que encuentran la muerte.
 Según la Organización Mundial de la Salud (OMS),
el cáncer de colon registra 677.000 muertes
anualmente.
 Se calcula que en el 2030 habrá cobrado cerca de
12 millones de víctimas.

3. Plan Nacional para la
Prevención y Control del Cáncer en el Peru

4. Plan Nacional para la Prevención y Control del cancer en el Peru

5.  El cáncer colorrectal es la segunda causa de muerte en
los Estados Unidos por cáncer.
 En las mujeres ocupa el tercer lugar luego del cáncer de
pulmón y el de seno,
 En los hombres, el tercer lugar luego del cáncer pulmonar y
el de próstata.
 La incidencia y la mortalidad son similares en ambos sexos.
Para el 2001 se diagnosticaron 135.400 casos y se estima
que hubo, aproximadamente, 56.700muertes por esta
enfermedad en los Estados Unidos.
 Los afroamericanos tienen mayor probabilidad de morir de
cáncer colorrectal que los caucásicos.

6.  La edad promedio de
diagnóstico del cáncer
colorrectal es a los 67 años; es
mucho menos frecuente en
personas menores de 40 años y
representa sólo 6% a 8% de los
tumores diagnosticados en este
grupo etario.
 De los tumores ubicados en el
colon, 44% y 28% se ubican en
colon descendente 22% y 24%
en colon derecho, el 22% y 5%
en colon transverso y 11% y
42% en sigmoides

7.  En el 95% la lesión precursora es un
pólipo, especialmente, los adenomatosos;
 por lo tanto, más de 95% de los cánceres
colorrectales son adenocarcinomas.
 El 5% restante: carcinoides, linfomas,
sarcomas y escamosos.
Winawer SJ. US National polyp study. N Engl J Med. 1993;329:1977-81.

8.  Actualmente, el 35% a 40% están localizados, un
porcentaje igual muestra compromiso regional y el
resto, 20% a 25%, tienen metástasis distantes.
 La supervivencia estimada a 5 años es;
 mayor de 90% en personas en estadio I,
 80% para el estadio II ,
 65% para la diseminación ganglionar regional, o
estadio III , y sólo
 8% para el estadio IV (metástasis distantes)

9.  Clasificación Internacional TNM (UIAC
1997)
 Estadío
 T0 No hay evidencia de tumor primitivo
 Tis Carcinoma in situ
 T1 Tumor limitado que invade la mucosa
 T2 Tumor que invade hasta la muscular propia
 T3 Tumor que llega hasta la subserosa o los tejidos perirectales/pericólicos
 T4 Tumor que perfora peritoneo visceral e invade otros órganos y estructuras
(intestino delgado, vejiga, sacro, ...)
 N0 Ausencia de metástasis ganglionares
 N1 Metástasis en 1-3 gánglios pericólicos
 N2 Metástasis en 4 o más ganglios pericólicos/perirectales
 M0 No hay metástasis a distancia

10. Clasificación Estadío Penetración tumoral y afectación ganglios linfáticos
Dukes A Cáncer limitado a la pared intestinal
1932 B Extensión a tejidos extrarrectales
C Metástasis en ganglios linfáticos locales
D Metástasis distales
Astler A1 Cáncer limitado a la mucosa (carcinoma in situ)
1954 B1 Penetración en muscularis mucosa
B2 Penetración a través de muscularis propia
C1 B1 con ganglios linfáticos afectados
C2 B2 con ganglios linfáticos afectados
D Metástasis distales

11. Estadío: clasificación TNM
Estadío 0 TIS N0 M0 In situ
Estadío I T1 N0 M0 T2 N0 M0 T 1-2
Estadío IIA T3 N0 M0
T 3-4
Estadío IIB T4 N0 M0
Estadío IIIA T1 N1 M0 T2 N1 M0 Ganglios
regionales
Estadío IIIB T3 N1 M0 T4 N1 M0
+
Estadío IIIC Cualquier T N2 M0
Estadío IV Cualquier T Cualquier N M1
Mts a
distancia

12. Factores de riesgo
 Edad
 Dieta
 Pólipos
 Historia médica personal
 Historia médica familiar
 Enfermedad intestinal inflamatoria:

14. Factores Geneticos
 El Cancer es una entidad genetica, para
comprender la carcinogenesis colorrectal tiene
importancia el modelo propuesto por Fearon y
Vogelstein según el cual la progresion desde
adenoma hasta carcinoma va acompañada de
alteraciones geneticas definidas y reproducibles,
como la inactivacion de del gen APC, la activacion
del gen K-ras y la mutacion del gen p53

17. Eventos Moleculares
 Por lo menos cinco a siete alteraciones moleculares
deletéreas importantes pueden ocurrir cuando una célula
epitelial normal progresa en una manera clónal a
carcinoma.
 Hay por lo menos dos caminos importantes por los cuales
estos acontecimientos moleculares pueden llevar al cáncer
colorrectal.
 Los cerca de 85% de cánceres colorrectales son debido a
los acontecimientos que dan lugar a la inestabilidad
cromosómica (CIN) y el 15% restante es debido a los
acontecimientos que dan lugar a inestabilidad del
microsatelite (MSI o MIN, también conocido como error de la
réplica [RER]).
Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B: Genetic instabilities in human cancers. Nature 396 (6712): 64

18. El CIN (INESTABILIDAD CROMOSOMICA)
 Los cambios dominantes en cánceres de CIN incluyen:
 alteraciones extensas en el número de cromosoma
(aneuploide) y
 pérdidas perceptibles en el nivel molecular de porciones
del;
 cromosoma 5q,
 del cromosoma 18q, y
 del cromosoma 17p;
 y mutación del oncogene de K-RAS.
 Los genes importantes implicados en estas pérdidas del
cromosoma son APC(5q), CC/MADH2/MADH4(18q), y
TP53(17p) y las pérdidas del cromosoma se asocian a
inestabilidad en el nivel molecular y cromosómico.
Kinzler KW, Vogelstein B: Colorectal tumors. In: Vogelstein B, Kinzler KW, eds.: The Genetic Basis of Human Cancer. 2

19. Los acontecimientos más tempranos de
la progresión del cáncer colorrectal
 Pérdida del gen del APC, que aparece ser constante con su
papel importante en personas de predisposición con
mutaciones del APC de la linea germinal a los tumores
colorrectales.
 Las mutaciones adquiridas o heredadas de los genes que se
encargan del daño-reparación de la DNA también
desempeñan un papel en la predisposición de las células
epiteliales colorrectales a las mutaciones.
 Además, los genes específicos que experimentan las
mutaciones somáticas y el tipo específico de mutaciones el
tumor adquiere pueden influenciar el índice de crecimiento
del tumor o el tipo de cambio patológico en los tumores.

20. MSI: tumores microsatelite-
inestables
 El índice de progresión del adenoma-a-
carcinoma parece ser más rápido en los
tumores microsatellite-inestables
comparados con los tumores
microsatellite-estables.
 Dan cambioos histologicos característicos
como producción creciente de la mucina.

21. Inestabilidad Microsatelite
 Se observa en 2-4% de los canceres del CCHSP
pero tambien en el 15% de los canceres de colon
esporadicos
 Los canceres colorrectales MSI-H esporadicos
parecen tener su origen en un fenomeno
epigenetico (no mutacional), que causa deficiencia
de la reparacion de errores de emparejamiento

22. Caracteristicas del Cancer colorrectal Cancer colorrectal
cancer esporadico hereditario
VIA INESTABILIDAD CIN/MSS 80% PAF < 1%
CROMOSOMICA
(CIN)
VIA DEL CIMP/MSS 5% No comunicado
METILADOR DE ISLA CIMP/MSI-H 10-15% Infrecuente
CpG (CIMP)
VIA INESTABILIDAD MSI-H INFRECUENTE CCHSP 2-4%
MICROSATELITE
(MSI-H)

23.  El estado MSI se ha convertido en el predictor
genetico molecular independiente mas consistente
de supervivencia
 El riesgo de muerte de un paciente con cancer MSI-
H fue del 65%, comparado con un paciente con
cancer colorrecta MSS
Popat S; Hubner R; Houlston RS. (20 Jan 2005). Systematic review of
microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J CLIN ONCOL.
23:609-618.

24.  Aunque el MSI-H se asocia con supervivencia
mejorada independiente, parece que no se
beneficia con la quimioterapia basada en 5-FU en
comparacion con lo MSS
Gastroenterology. 2004 Feb;126(2):394-401.Use of 5-fluorouracil and survival in patients
with microsatellite-unstable colorectal cancer
Gut. 2006 ;55 848-55 Mismatch repair status in the prediction of benefit from
adjuvant fluorouracil chemotherapy on colorectal cancer Rodrigo Jover

25.  Inestabilidad microsatelite p53 y DCC: La mayoria
de los canceres esporadicos son MSS y estos
muestran alteraciones a nivel cromosomico, la
inestabilidad cromosomica (CIN) puede
caracterizarse por el numero de cromosomas
anormal (aneuploidia) o cambios macroscopicos
dentro de un cromosoma como desequilibrio alelico
o perdida de heterocigosidad (LOH)

26.  En general se cre que la LOH elimina una o ambas
copias del gen supresor. Los cromosomas 5q, 17p,
y 18q muestran niveles considerables de LOH.
 En los cromosomas 15q y 17p se cree que las
dianas geneticas son los genes APC y el p53
respectivamente .
 En el 18q aun se discute entre DCC, SMAD2
SMAD4

27.  Timidilato sintetasa (TS): Es una enzima que
cataliza la metilacion del monofosfato de
deoxiuridina-5’(dUMP) en monofosfato de
deoxitimidina-5’(dTMP) .
 La TS se encuentra aumentada en pacientes con
cancer colorrectal
 Se cree que el 5-FU inhibe la TS
Popat S; Matakidou A; Houlston RS. (01 Feb 2004). Thymidylate synthase expression
and prognosis in colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis. J CLIN
ONCOL. 22:529-536

28. Genes Mayores: APC
 : El gene del APC en el cromosoma 5q21 codifica una
proteína ácida amino 2.843 que sea importante en la
transducción de la adherencia y de la señal de célula;
beta-catenin es su blanco rio abajo del comandante.
 El APC es un gene de supresor del tumor, y la
pérdida de APC está entre los acontecimientos más
tempranos del camino colorrectal cromosómico del
tumor de la inestabilidad (CIN)

29. Mut Y Homolog
 El gene homólogo de Mut Y (MYH), situado en el
cromosoma 1p, se ha implicado en individuos con
los adenomas múltiples y el cáncer colorrectal.
 MYH es uno de varios los genes de la supresión-
reparación de la base que corrige daño oxidativo
de la DNA

30. Genes de la reparación de la unión mal
hecha de la DNA :
 La función de estos genes es mantener la fidelidad de la DNA
durante la réplica.
 Los genes que se han implicado en el síndrome de Lynch
incluyen
 MSH2 (homólogo humano del mutS 2) en el cromosoma 2p16;
 hMLH1 (homólogo humano del mutL 1) en el cromosoma 3p21;
 PMS2 (segregación posmeiótica 2) en el cromosoma 7p22;
 hMSH6 en el cromosoma 2p16.
 Los genes hMSH2 y hMLH1 se piensan para explicar la
mayoría de las mutaciones de los genes de la reparación de
la unión mal hecha encontrados en familias del síndrome de
Lynch.

31.  El gen MYH tambien esta relacionado con la PAF,
la cual es menos intensa y se clasifica como
atenuada.
 Produce mutaciones somaticas en el APC cambio de
G:C por T:A que despues da a lugar a Cancer
colorrectal.
 Pacientes con PAF con un pruebas no informativas
para mutacion de APC debe realizarse analisis de
la linea germinal MYH.

32. CANCER COLORECTAL HEREDITARIO:
POLIPOSIS ADENOMATODSA FAMILIAR
SINDROME DE LYNCH
POLIPOSIS FAMILIAR
POLIPOSIS JUVENIL
ENFERMEDAD DE COWDEN

33. POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR
 La poliposis adenomatosa familiar (FAP) fue inicialmente
descrita por Sklifasowski en 1881. Es una enfermedad
hereditaria autosmica dominante responsable de menos del
1-2% de los CCR.
 Se caracteriza por la presencia de mas de 100 polipos
adenomatosos en colon y recto que, habitualmente, pueden ser
identificados a una edad media de 16 años, aunque sin
tratamiento quirurgico, la mayoria de los pacientes
desarrollan cancer en la cuarta o quinta decada de la vida.
 Sind. Gardner osteomas y quistes desmoides
 Sind. Turcot neoplasias encefalicas
Randall Burt Gastroenterology Volume 128, Issue 6, May 2005, Pages 1696-1716

34.  La causa genética de la PAF es la mutación de la
línea germinal en el gen APC y otra mutación
somática.
 En el cáncer esporádico tiene que ocurrir dos
mutaciones (inactivaciones) somáticas.

35.  El analisis de mutaciones en la PAF ha revelado
correlaciones entre genotipo y fenotipo
2. Poliposis intensa (> 5000 polipos) Codones 1.250 y
1.464
3. Poliposis atenuada (< 100 polipos) Extremos 5’ y
3’ del gen APC
4. Hipertrofia congenita del epitelio retiniano 457 y
1.444
5. Tumor desmoide 1.403 1.578
Kinzler KW , Volgestein Lessons from hereditari colorrectal cancer Cell 1996 87 159-70

36.  Paciente con PAF y ademas se confirma mutacion
de APC, o alguien evaluado por historia familiar o
personal, cribado cada 6-12 meses desde la
pubertad.

37. Sindrome de Lynch
CÁNCER COLORECTAL SIN POLIPOSIS
 Hoy sabemos que aproximadamente 1-5% de todos los casos
de CCR en los paises occidentales estan relacionados con el
CCHSP () .
 El síndrome de Lynch es una condición dominante de un
autosoma causada por la mutación de uno de varios genes de
la reparación de la unión mal hecha de la DNA (MMR)
 Pacientes se diagnostican cáncer a los 45 años.
 Además presentan canceres de endometrio y ovárico a lo
largo de su vida (55% y 5% respectivamente)
 Los individuos con CCHSP tienen riesgo de desarrollar CC del
50-60%
Randall Burt Gastroenterology Volume 128, Issue 6, May 2005, Pages 1696-1716

38. Criterios de AMSTERDAM II
 Deben existir por lo menos 3 familiares con cánceres
asociados a CCHSP (CC, Cáncer de endometrio, intestino
delgado, uréter o pelvis renal).
 Uno de los casos debe ser familiar de primer grado de los
otros dos.
 Dos generaciones sucesivas deben estar afectadas.
 Por lo menos un caso diagnosticado antes de los 50 años.
 Se deben excluir los casos de Poliposis adenomatosa familiar
en los casos de CC.
 Los tumores deben ser confirmados por un patólogo.

39. Criterios de Bethesda
 El diagnostico de CCHNP se debe considerar en las siguientes condiciones:
 Individuos con cáncer en familias que cumplen los criteros de Amsterdam.
 Pacientes con dos cánceres asociados a HNPCC (CC, endometrial, ovárico,
gástrico, hepatobiliar, intestino delgado o carcinoma de células
transicionales de la pelvis renal o uréter), incluyendo los CC metacrónicos o
sincrónicos.
 Pacientes con CC y con familiares de primer grado con CC y/o otros
cánceres asociados a HNPCC y/o con antecedentes de adenomas
colorrectales antes de los 40 años y alguno de los cánceres diagnosticado
antes de los 45 años
 Pacientes con CC de lado derecho con patrón histopatológico
indiferenciado (sólido/cribiforme) antes de los 45 años
 Pacientes con CC con células en anillo de sello antes de los 45 años.
 Pacientes con adenomas diagnosticados antes de los 40 años.

40.  Los tumores del CCHSP muestran Fenotipo molecular conocido
como Inestabilidad microsatelite de alta frecuencia ( MSI o
MSI-H)
 Es un sistema “cuidador”, por lo que una deficiencia de la
reparacion de los errores de emparejamiento conduce al
aumento de frecuencia de mutaciones lo que da lugar a los
diferentes canceres en el S. Lynch.
 Los genes implicados son MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2
 Se cree que la cronologia adenoma – carcinoma puede
acelerarse ( 2-3 años)

41. Sindromes de poliposis con Hamartomas
 SPJ Enf Autosomica dominante, caracterizada por
pigmentacion perioral, polipos hamartomosos
distribuidos en el TGI, rieso de Cancer de colon
30% ademas de otros canceres
 Se cree que se debe a mutacion del gen STK 11

42. poliposis juvenil
 El s. poliposis juvenil se se considera cuando se
evidencia mas de 3 – 5 polipos sincronicos en el
colon, riesgo de Ca del 60%.
 En aproximadamente 50% de los casos de SiPoJu
se ve mutaciones en la linea germinal de los genes
SMDA4 y BMPR1A, confieren un transtorno
autosomico dominante

43. Enfermedad de Cowden
 La enfermedad de Cowden es un transtorno
autosomico dominante caracterizado por
triquelemomas faciales , papilomas orales, bocio
multinodular, enf. Fibroquistica de la mama y
hamartomas intestinales.
 Se ha identificado mutaciones de la linea germinal
del gen PTEN

44.  A diferencia del gen APC (Portero) y del gen MYH
(cuidador) los genes de estas enfermedades son
“decoradores” es decir crean un ambiente epitelial
propicio para el desarrollo de cancer.
ONCOGENESIS: Landscaping the Cancer Terrain Kinzler and Vogelstein Science 15 May 1998: 1036

45. APLICACIONES DE LA
GENÉTICA EN CÁNCER DE
COLON

46. Cribado del cancer colorrectal con
tecnicas de genetica molecular
 En general, los análisis de sanger y de heces
intentan detectar alteraciones genéticas
observadas en los canceres colorrectales.
 La detección en heces se incluye mutaciones APC,
p53 y K-ras, asi como marcadores MSI-H, LOH y
CIMP, o la deteccion de ADN largo intacto.
 Son pruebas experimentales con una sensibilidad
alrededor del 40%

47. Quimioprevención
 AINES:
 Son fármacos con mejor papel establecido en le
quimioprevención
 La base molecular se atribuye a la inhibición de la COX.
Ya que la expresión de la COX2 esta aumentada en los
adenomas y canceres colorectales, impulsando la
tumorogénesis, aumentando el factor de crecimiento
vascular, aumento de la proteina BCL2 (resistencia a la
apoptosis), aumento de proteína MMP y CD44 (metastasis)
 Dosis bajas de aspirina (81 mg) se asoció a una disminución
del riesgo relativo de adenoma (0.81)
John A. Baron, M.D the New England journal of medicine A Randomized Trial of
Aspirin to Prevent Colorectal Adenomas Volume 348:891-899

48.  Carbonato cálcico, selenio y TRH
 Mecanismos desconocidos, se cree que el calcio puede
activar vías de señalización para evitar la
tumorogénesis
 TRH inhibe el Factor de crecimiento 1 similar a la
insulina, disminuyendo el crecimiento tumoral
 Selenio es una antioxidante
 Todo es especulativo

49. Tratamiento del cáncer basado en
la genética
 Bevacizumab:
 Anticuerpo monoclonal, se une al factor de crecimiento
endotelial vascular, disminuyendo la angiogénesis
 En un ensayo pacientes que recibieron 5FU +
bevacizumab obtuvieron supervivencia
significativamente más larga que los tratados solo con
5FU
Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal C
H. Hurwitz and Others

50.  Cetuximab
 Anticuerpo monoclonal contra el receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR)
 EGFR participa en la proliferación de las células
cancerosas, degradación de la matriz extracelular,
migración, invasión tumoral, proliferación endotelial y
angiogénesis
 La introducción de sustancias biológicas como éstas,
aumenta el costo de $300 por una semana con 5FU a
$21 000

52. GRACIAS