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Clínica de Endocrinología y Metabolismo
                    Prof. Dr. Raúl Pisabarro



                UNIVERSIDAD DE LA REPUBLICA
                   MONTEVIDEO -URUGUAY




     HIPOTIROIDISMO SUBCLINICO EN
     EMBARAZADAS ATENDIDAS EN LA
     POLICLINICA GINECOLOGICA DEL
   CENTRO DE ATENCION PERIFERICA Nº 1
         DEL HOSPITAL MILITAR


                DRA. CAROLINA ARIGON TREVELLINI



                 MONOGRAFIA FINAL


TUTORA: PROFESORA ADJUNTA DRA. CRISTINA ALONSO
Dra. Beatriz Mendoza, formo parte del Tribunal de Defensa
INTRODUCCION

El embarazo tiene un profundo impacto en la función de la glándula
tiroides. La misma aumenta 10% en su tamaño en países sin déficit de
Yodo, y hasta 20-40% en áreas pobres en Yodo. La producción de
tiroxina (T4) y de triiodotironina (T3) aumenta un 50%, y se produce un
aumento de 50% en los requerimientos de Yodo.

Estos cambios fisiológicos pueden determinar un hipotiroidismo en las
últimas etapas del embarazo en mujeres con un pobre aporte de Yodo,
que en el primer trimestre del embarazo estaban eutiroideas.

El rango de TSH desciende por efecto de la gonadotrofina coriónica
humana (hCG) durante todo el embarazo, pero es más acentuado en el
primer trimestre, cuando los niveles de hCG son más altos. Esto se debe
a que tiene reacción cruzada con el receptor para TSH, determinando
disminución de la TSH en dicho período de tiempo.

De todas las mujeres embarazadas en el primer trimestre, 10 a 20%
presentan anticuerpos anti-tiroperoxidasa (TPO) o anti-tiroglobulina
(Tg) positivos, estando eutiroideas1.

El 16% de las mujeres que están en eutiroidismo y tienen anticuerpos
antitiroideos positivos en dicho trimestre, desarrollarán niveles de TSH
por encima del rango de normalidad en el último trimestre, y un 33-50%
desarrollarán tiroiditis postparto1.

El embarazo constituye una situación de stress para la glándula tiroides,
pudiendo determinar hipotiroidismo en mujeres con reserva tiroidea
limitada o déficit de Yodo, y tiroiditis postparto en las que presentan



                                                                        2
enfermedad de Hashimoto, que estaban eutiroideas previo al
embarazo.

Es bien conocido que el hipotiroidismo manifiesto tiene efectos
deletéreos en el embarazo y en el feto: aborto 2,3, parto de pretérmino4,5,
estado hipertensivo del embarazo (EHE), muerte fetal, bajo peso al
nacer, trastornos del desarrollo neurocognitivo del niño 6,7.

Sin embargo, los estudios actuales están dirigidos a valorar el potencial
impacto fetal y materno del hipotiroidismo subclínico.

El presente estudio está diseñado para valorar la prevalencia del
hipotiroidismo subclínico en una determinada población, así como su
asociación con complicaciones en el embarazo y parto.



Definiciones:

Se entiende por hipotiroidismo subclínico la presencia de TSH por
encima del rango normal para cada trimestre, con niveles de T4 libre
(T4L) normales.

Se entiende por hipotiroidismo manifiesto la presencia de niveles de
TSH por encima de rangos normales para cada trimestre y niveles de T4
libre inferiores a rangos normales en embarazo 8.

En las Guías de la American Thyroid Association del 2011 1, se considera
también como hipotiroidismo manifiesto la presencia de TSH mayor a
10mU/L, no importando el nivel de T4 libre.

El hipotiroidismo tiene una frecuencia de 2 a 3% de todos los embarazos,
correspondiendo a hipotiroidismo subclínico un 2 a 2,5% 1,8.




                                                                         3
La causa más frecuente en áreas sin déficit de Yodo es la enfermedad
autoinmune (tiroiditis de Hashimoto), y se encuentran anticuerpos (Ac)
anti TPO en 80% de los hipotiroidismos manifiestos y en 50% de los
hipotiroidismos subclínicos1,9

La American Thyroid Association (ATA) creó Guías para el manejo de la
Enfermedad Tiroidea en el Embarazo, publicadas en el 2011 1.

En ellas sugiere, que en caso de no contar con datos sobre los valores
normales de TSH para una determinada población, se utilicen los
siguientes valores de TSH para cada trimestre: en el primero: entre 0,1 y
2,5 mU/L, en el segundo: entre 0,2 y 3 mU/L, y en el tercero: entre 0,3 y 3
mU/L.

A su vez recomienda solicitar TSH durante el embarazo a pacientes con
mayor riesgo de presentar patología tiroidea. Estas son: pacientes con
historia previa de disfunción tiroidea o cirugía tiroidea, mayores de 30
años, presencia de bocio o síntomas de disfunción tiroidea, Ac anti TPO
positivos conocido, enfermedades autoinmunes, antecedentes de
abortos previos o parto pretérmino, antecedente de irradiación de
cabeza o cuello, antecedentes familiares de disfunción tiroidea,
obesidad mórbida con índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 40
kg/m2, uso de amiodarona, litio, o contrastes iodados recientemente,
infertilidad, residir en zona con déficit moderado a severo de Yodo.



MARCO TEORICO

Durante los últimos años, hubo un incremento en el conocimiento sobre
la morbilidad considerable de la disfunción tiroidea, especialmente
sobre la deficiencia tiroidea 4,10,11. Aunque la asociación entre el
hipotiroidismo materno y el aumento de la morbilidad y la mortalidad
perinatal se ha descrito durante más de un siglo, los estudios de



                                                                          4
cohortes prospectivos han resaltado este problema de forma
considerable6,7. Las pruebas crecientes sobre el deterioro del desarrollo
neuropsicológico en los hijos de las mujeres con hipotiroidismo han
incitado el resurgimiento del interés.

En 2007, se creó un grupo de estudio internacional 10 para desarrollar
guías basadas en las pruebas para el tratamiento de la disfunción
tiroidea. Las organizaciones profesionales dieron inicio al debate al
demandar la prueba de detección universal para el hipotiroidismo
materno12, y algunos recomendando el reemplazo de tiroxina para las
mujeres con hipotiroidismo subclínico 4.

Las Guías de la Endocrine Society en el 200710 establecen la conclusión
de que existe un beneficio probable del tratamiento y una incidencia
baja probable de resultados adversos a partir de la intervención. La falta
general de pruebas impidió la recomendación del examen de detección
universal.

Analizando las repercusiones maternas del hipotiroidismo, estas guías
plantean que existe asociación entre hipotiroidismo y disminución de la
fertilidad, así como también asociación con complicaciones obstétricas
tempranas y tardías; a saber: aborto, anemia, EHE, abruptio placentae, y
hemorragias postparto. Dichas complicaciones son más frecuentes en el
hipotiroidismo manifiesto que en el subclínico, y existe disminución de
las mismas cuando se realiza tratamiento con tiroxina.

Con respecto a las repercusiones fetales plantea que en el
hipotiroidismo manifiesto no tratado, y en menor medida en el
hipotiroidismo subclínico, existe asociación con efectos adversos
neonatales como parto pretérmino, bajo peso al nacer, y distress
respiratorio al nacer, así como también, en algunos estudios, se asocia a
aumento de muerte fetal y perinatal. Existe también repercusión sobre
el adecuado desarrollo neuropsicológico del niño, coeficiente
intelectual y habilidades en el aprendizaje escolar, en hijos de madres
hipotiroideas.


                                                                         5
Con respecto a la enfermedad tiroidea autoinmune, plantea que existe
asociación entre anticuerpos antitiroideos y aborto y también a aborto
recurrente, pero no se ha demostrado causalidad.

Recomiendan la búsqueda de patología tiroidea en el embarazo en los
siguientes casos: 1) historia de hipotiroidismo, hipertiroidismo, tiroiditis
postparto o lobectomía; 2) historia familiar de patología tiroidea;
presencia de 3) bocio, 4) anticuerpos antitiroideos positivos, 5)
síntomas o signos de disfunción tiroidea, 6) diabetes mellitus tipo 1, 7)
enfermedades autoinmunes, 8) infertilidad, 9) antecedente de
irradiación de cabeza o cuello; 10) mujeres con antecedente de parto de
pretérmino o aborto. En éstos casos recomiendan TSH inicial,
preconcepcional o en primer consulta obstétrica, y de estar alterada,
tests adicionales apropiados según cada caso.

En las mujeres con deficiencia tiroidea en edad reproductiva, la
justificación del tratamiento es el alivio de los síntomas, la reducción de
los resultados adversos obstétricos y neonatales y el mantenimiento
normal del crecimiento y del desarrollo intelectual de la descendencia.

El hipotiroidismo bien controlado generalmente no plantea problemas
importantes durante el embarazo y puede haber pruebas convincentes
de que los beneficios de las intervenciones apropiadas superan en gran
parte los riesgos potenciales asociados con el tratamiento. Debe
establecerse si un programa con pruebas de detección para la
deficiencia tiroidea durante el embarazo es apropiado y costo-efectivo.

En el 2011 se publicó en la Biblioteca Cochrane Plus una revisión
denominada “Intervenciones para el hipotiroidismo clínico y subclínico
durante el embarazo”8, que tuvo por objetivo identificar las
intervenciones utilizadas para el tratamiento del hipotiroidismo
manifiesto y el hipotiroidismo subclínico durante el embarazo y evaluar
el impacto de dichas intervenciones sobre los resultados maternos,
fetales, neonatales y de la infancia.

                                                                           6
Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos
Controlados del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane
Pregnancy and Chilbirth Group) (noviembre de 2009).

Se incluyeron ensayos controlados con asignación aleatoria (ECAs) que
compararan una intervención farmacológica para el hipotiroidismo y el
hipotiroidismo subclínico durante el embarazo con otra intervención o
placebo.

Se incluyeron dos ECAs8 con riesgo moderado de sesgo, por ausencia de
un grupo placebo, que involucraban 314 mujeres. En un ensayo con 115
mujeres, se observó que el tratamiento con levotiroxina para tratar a
mujeres embarazadas eutiroideas con anticuerpos anti TPO positivos no
redujo significativamente la preeclampsia (cociente de riesgos [CR]
0,61; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,11 a 3,48) aunque redujo
significativamente el parto prematuro en un 72% (CR 0,28; IC del 95%:
0,10 a 0,80). Un ensayo con 25 mujeres hipotiroideas comparó dosis de
levotiroxina, en un grupo se aumentó las dosis preconcepcional y en
otro se ajustó las dosis según parámetros durante el embarazo, aunque
sólo informó los resultados bioquímicos.

Hubo una tendencia no significativa hacia menos abortos espontáneos
con la levotiroxina.

Como conclusiones se vio que el tratamiento del hipotiroidismo clínico
con levotiroxina durante el embarazo es una práctica estándar debido a
los beneficios documentados de los estudios sin asignación aleatoria
anteriores. Aún debe observarse si la levotiroxina debe utilizarse en el
hipotiroidismo autoinmune y subclínico, aunque puede resultar
beneficiosa, debido a la posible reducción del parto prematuro y el
aborto espontáneo.

Existe la posibilidad de una incidencia baja de resultados adversos con el
tratamiento con levotiroxina. Existe una falta de pruebas de alta calidad
y se necesitan con urgencia ensayos con asignación aleatoria a gran
escala en esta área. Hasta que haya pruebas disponibles a favor o en


                                                                         7
contra de la prueba de detección universal, debe ejecutarse la prueba
específica de la función tiroidea durante el embarazo en mujeres en
riesgo de enfermedad tiroidea y la levotiroxina debe utilizarse en
mujeres hipotiroideas.

En el 2010, se publicó un estudio controlado, ramdomizado, de Negro y
colaboradores denominado “Screening universal versus Búsqueda de
casos para Detección y Tratamiento de la Disfunción Tiroidea en el
Embarazo”13.

El mismo tuvo como objetivo determinar si el tratamiento de la
enfermedad tiroidea durante el embarazo disminuía la incidencia de
efectos adversos y comparar la habilidad del screening universal versus
la búsqueda de casos en detectar la disfunción tiroidea.

En dicho estudio se asignaron aleatoriamente mujeres en el primer
trimestre del embarazo a un grupo de screening universal o a otro de
búsqueda de casos. Las mujeres de ambos grupos se estratificaron en
alto o bajo riesgo basadas en la presencia o ausencia de factores de
riesgo de enfermedad tiroidea. Todas las mujeres del grupo de
screening universal y las de alto riesgo del grupo de búsqueda de casos
fueros testeadas para T4 libre, TSH y anticuerpos anti TPO. En las
mujeres de bajo riesgo del grupo de búsqueda de casos el suero fue
testeado postparto. Se incluyeron 4562 mujeres, en dos Clínicas de
Hospital Comunitario del sur de Italia.

Este estudio tuvo como intervención el tratamiento con levotiroxina a
mujeres con TSH por encima de 2,5 mU/L y anticuerpos anti TPO
positivos, y el tratamiento con medicación antitiroidea a mujeres con
TSH indetectable y T4 libre elevada.

Se consideró el número total de efectos adversos obstétricos y los
resultados neonatales.

No se encontraron diferencias significativas en los efectos adversos
obstétricos entre los grupos de screening universal y el de búsqueda de


                                                                      8
casos. Los mismos fueron menos frecuentes en las pacientes de bajo
riesgo del grupo de screening universal comparado con el de búsqueda
de casos.

Como conclusión el screening universal comparado con la búsqueda de
casos no resultó en una disminución de efectos adversos obstétricos. El
tratamiento de las anormalidades hormonales tiroideas identificadas
durante el embarazo resultó en una disminución significativa de efectos
adversos obstétricos.

Posteriormente a éste estudio, se publicó, también en el 2010, por los
mismos autores, otro denominado “Aumento del Índice de Pérdida de
Embarazo en Mujeres con Anticuerpos Antitiroideos Negativos con
Valores de TSH entre 2,5 y 5 en el Primer Trimestre del Embarazo”14.

El objetivo era evaluar el índice de pérdida de embarazo y parto
pretérmino en el primer trimestre del embarazo en mujeres que tenían
anticuerpos anti TPO negativos y cuyos valores de TSH estaban entre
2,5 y 5 mU/L.

Este estudio fue un componente del anteriormente citado, que evaluó
el impacto del tratamiento con levotiroxina en las complicaciones
maternas y neonatales, en mujeres con anticuerpos anti TPO negativos
y niveles de TSH por encima de 2,5mU/L.

Se evaluaron 4123 mujeres, se dividieron en dos grupos: A: TSH menor a
2,5mU/L, excluyendo las hipertiroideas; B: TSH entre 2,5 y 5 mU/L.

Este estudio no tuvo intervención.

Se determinó la incidencia de pérdida de embarazo y parto pretérmino
en ambos grupos.

El índice de pérdida de embarazo fue significativamente mayor en el
grupo B, comparado con el grupo A (6,1 versus 3,6%, respectivamente,
P= 0,006). No hubo diferencias en el índice de parto pretérmino entre
los grupos.


                                                                      9
Como conclusiones hubo un incremento en la incidencia de pérdida de
embarazo en mujeres embarazadas con niveles de TSH entre 2,5 y 5
mU/L. Esto provee evidencia fuerte para redefinir el nivel superior de
TSH normal en el primer trimestre del embarazo en 2,5 mU/L.

Finalmente en el 2011, la ATA publicó las últimas guías para el estudio y
manejo de la patología tiroidea en el embarazo 1, donde define los
valores considerados como normales en cada trimestre, expuestos
anteriormente, así como la indicación de tratamiento con levotiroxina
del hipotiroidismo subclínico con anticuerpos anti TPO positivos; no
encontrando evidencia suficiente a favor o en contra de su tratamiento
cuando los anticuerpos anti TPO son negativos.

Con respecto a datos de estudios nacionales, cabe mencionar la
Monografía de la Dra. Adriana Hernández15, presentada en mayo 2012,
que analizó la situación de mujeres embarazadas de una Mutualista con
respecto a su función tiroidea, determinando proporción de
embarazadas en las cuales se solicitó TSH, proporción de TSH en
objetivo, y prevalencia de complicaciones en pacientes con TSH alterada
y con TSH en objetivo.

Como conclusiones: en un pequeño porcentaje de las mujeres se solicitó
TSH, dentro de las que tenían TSH fuera de objetivo, solo el 60% se
encontraban bajo tratamiento sustitutivo con levotiroxina, y dentro de
ellas el 40% estaba con niveles e TSH en objetivo. Con respecto a las
complicaciones, las mujeres a las cuales se les había solicitado TSH, las
presentaron con mayor frecuencia.



OBJETIVOS DEL TRABAJO
Objetivo general

Estudiar el impacto del hipotiroidismo subclínico en la población de
embarazadas que concurre a control obstétrico en el Centro de


                                                                       10
Atención Primaria Nº1 del Hospital Militar, entre el 1º de mayo del 2011
hasta el 31 de mayo del 2012.

Objetivos específicos

   1. Conocer la prevalencia de hipotiroidismo subclínico en esta
      población

   2. Conocer     la   asociación   de   hipotiroidismo   subclínico   con
      complicaciones obstétricas

   3. Conocer la asociación de hipotiroidismo subclínico y peso del
      recién nacido

   4. Valorar relación con antecedentes personales de sobrepeso u
      obesidad

   5. Evaluar presencia de antecedentes familiares de patología
      tiroidea


MATERIALES Y METODOS

Se evaluaron a todas las pacientes embarazadas que no presentaban
antecedentes personales patológicos a destacar (Diabetes Mellitus,
Hipertensión Arterial Crónica, Insuficiencia Renal Crónica, Hepatopatías,
etc.), que concurrieron a control obstétrico, en el Centro de Atención
Periférica Nº 1 del Hospital Militar, en el período comprendido entre el 1º
mayo del 2011 y el 31 de mayo del 2012. Esta policlínica esta situada en el
barrio Casavalle, y se controlan pacientes de los barrios: Casavalle,
Sayago, Colón, Gruta de Lourdes.




                                                                        11
Se registraron: datos personales, antecedentes familiares de patología
tiroidea, antecedentes gineco-obstétricos de la paciente y edad
gestacional al momento de ingreso al estudio, presencia de alto riesgo
obstétrico durante gesta actual, que se define como aquel en que la
madre, el feto y/o el neonato tienen mayor probabilidad de enfermar,
morir o padecer secuelas antes o después del parto 16.

Como método de screening de patología tiroidea se les extrajo sangre
para medida de TSH y T4L, se registró el valor de TSH discriminado
según trimestre, manejando los rangos de la ATA 2011(en el primer
trimestre: entre 0,1 y 2,5 mU/L, en el segundo trimestre: entre 0,2 y 3,0
mU/L, y en el tercero: entre 0,3 y 3,0 mU/L). El valor T4L fue informado
por el laboratorio del Hospital Militar en los casos con TSH alterada.
Tanto la TSH como la T4L fueron realizados con el método de
Quimioluminiscencia, y se consideran como valores normales de T4L en
éste laboratorio: 0,89 a 1,76 ng/dL.

Con respecto al tratamiento de las pacientes: se registró si recibieron
levotiroxina sódica, se registraron TSH y T4L de control post
tratamiento, cuando se contaba con dichos datos.

Por último, se registraron: la finalización del embarazo, si fue de
término o no, si presentó complicaciones, peso del recién nacido, y
peso, talla e IMC de la paciente previo al embarazo (Planilla 1).
Los datos posteriores al parto se obtuvieron en forma telefónica.

Las pacientes que presentaban niveles por encima del rango de
referencia según trimestre, fueron derivadas a Policlínica de
Endocrinología del Hospital Militar. Allí fueron estudiadas y tratadas
según criterio del Endocrinólogo tratante.



En la Tabla 1 se resumen los datos comparativos entre las pacientes con
TSH adecuado para la edad gestacional y las que presentan


                                                                       12
hipotiroidismo subclínico, destacándose que las pacientes con TSH
adecuado para la edad gestacional presentaron mayor IMC, y tenían
antecedentes familiares de patología tiroidea con mayor frecuencia que
las pacientes con hipotiroidismo subclínico, sin tener esto significación
estadística.
También se observa que el grupo con TSH adecuado para la edad
gestacional, comparado con el que presentaba hipotiroidismo
subclínico, era de mayor edad, y presentó mayor número de
complicaciones durante el embarazo, tampoco esto con significación
estadística.

Tabla 1
Comparativo entre población con TSH en objetivo y con Hipotiroidismo
Subclínico



                                  PACIENTES CON
    DATOS          PACIENTES CON
                                  HIPOTIROIDISMO
  RELEVADOS       TSH EN OBJETIVO
                                    SUBCLÍNICO
     EDAD          27,0 ± 1,57 años   22,0 ± 1,97 años
       TSH      1,72 ± 0,09 mU/L      4,12 ± 0,74 mU/L
COMPLICACIONES
                      66,7%                33,3%
  OBSTÉTRICAS
PESO DEL RECIÉN
                 3.246 ± 81 grs.       3230 ± 101 grs.
     NACIDO
       IMC      25,2 ± 1,26 kgs/m2    22,7± 1,28 kgs/m2
 ANTECEDENTES
 FAMILIARES DE
                      66,7%                33,3%
   PATOLOGÍA
    TIROIDEA




METODO ESTADÍSTICO

Se presentan tablas y gráficos de frecuencias para variables cualitativas,
así como medidas de resumen para variables cuantitativas.




                                                                        13
En la búsqueda de asociación entre variables cualitativas se utilizó test
Chi cuadrado o Exacto de Fisher (en los casos necesarios).

Para determinar diferencias estadísticas entre variables cuantitativas se
utilizó test T de Student para muestras independientes.

En todos los casos el umbral de significación estadística se fijó en α =
0,05


RESULTADOS

Fueron estudiadas 28 pacientes, cuyo promedio de edad correspondió a
25,9 ± 1,4 años, con un mínimo de 16 y un máximo de 40 años.

El promedio de edad para las pacientes con valores normales de TSH
establecidos por las Guías de la ATA 2011(para el primer trimestre entre
0,1 y 2,5mU/l, para el segundo trimestre entre 0,2 y 3,0 mU/L y para el
tercero entre 0,3 y 3,0 mU/l), correspondió a 27,0 ± 1,57 años, en el caso
de las pacientes con hipotiroidismo subclínico correspondió a 22,0 ± 1,97
años, no existiendo una diferencia estadísticamente significativa para la
variable edad entre ambas categorías de TSH, valor p = 0,131.

En relación a la edad gestacional que presentaron las pacientes
estudiadas, la misma tuvo un promedio de 23,6 ± 1,5 semanas con un
mínimo y un máximo en 8 y 39 semanas.



Prevalencia de Hipotiroidismo Subclínico

En relación al valor de TSH      presentado por     toda la muestra de
pacientes, la media correspondió a 2,23 ± 0,25 mU/L con un mínimo y un
máximo de 1,02 y 6,44 respectivamente. En base a estos datos se




                                                                       14
identificaron 6 pacientes cuyos valores de TSH según trimestre indican
hipotiroidismo subclínico:

5 en el primer trimestre:

1) TSH 2,61 mU/L con T4L 1,12 ng/dL
2) TSH 2,69 mU/L con T4L 1,15 ng/dL
3) TSH 4,19 mU/L con T4L 1,44 ng/dL
4) TSH 6,22 mU/L con T4L 1,14 ng/dL
5) TSH 6,44 mU/L con T4L 1,32 ng/dL




1 en el segundo trimestre:
6) TSH 5,64 mU/L con T4L 1,19 ng/dL)


La prevalencia de hipotiroidismo subclínico presente en ésta población
en particular correspondió al 21,4% ± 3,5% (Gráfico 1).


Las pacientes que presentaron valores de TSH adecuados para la edad
gestacional, presentaron una media de 1,72 ± 0,09mU/L, por el contrario
aquellas que presentaron hipotiroidismo subclínico presentaron un
promedio de 4,12 ± 0,74mU/L.

De las 6 pacientes que presentaron hipotiroidismo subclínico, fueron
tratadas el 66,7% (4). Se desconocen causas por las cuales no fueron
tratadas las otras 2 pacientes.

Sobre el total de las pacientes, 14,3% (4) recibieron tratamiento con
levotiroxina sódica (T4), el restante 85,7% (24) no.

Complicaciones obstétricas

Del total de la muestra se presentaron complicaciones obstétricas en el
32,1% (9 pacientes) (Gráfico 2).



                                                                     15
En relación a cuales fueron las complicaciones obstétricas que se
presentaron, se observaron las siguientes: 3,6% presentaron amenaza
de aborto, EHE-Preeclampsia, rotura prematura de membranas y
cesárea, rotura prematura de membranas y trabajo de parto detenido,
sufrimiento fetal agudo, sufrimiento fetal agudo y cesárea, y 10,7%
tuvieron trabajo de parto detenido y cesárea. (Tabla 2)

Tabla 2
Discriminación según complicaciones obstétricas


                    F. A. F. Rel. %
Sin complicación     19      67,9

Amenaza de            1      3,6
aborto

EHE - Preclampsia     1      3,6

RPM – CST             1      3,6

RPM – TPD             1      3,6

SFA                   1      3,6

SFA – CST             1      3,6

TPD – CST            3       10,7

Total                28     100,0



F.A.: Frecuencia Absoluta.
F:Rel%: Frecuencia Relativa en %

EHE: estado hipertensivo del embarazo, RPM: rotura prematura de
membranas, TDP: trabajo de parto detenido, SFA: sufrimiento fetal
agudo, CST: cesárea segmento transverso.

De las 9 pacientes que presentaron complicaciones obstétricas como
causa de fin del embarazo, el 66,7% (6) presentaba valores de TSH




                                                                 16
adecuados para la edad gestacional, el restante 33,3% (3) presentaba
hipotiroidismo subclínico.

De las pacientes que no presentaron complicaciones obstétricas, el
84,2% (16) presentaron valores normales para TSH para la edad
gestacional y el 15,8% (3) presentaron hipotiroidismo subclínico.

No existen diferencias estadísticamente significativas en relación a
presencia de complicación obstétrica y TSH adecuado para la edad
gestacional o presencia de hipotiroidismo subclínico, valor p = 0,280

Peso del Recién Nacido

El peso promedio de todos         los recién nacidos de la muestra
correspondió a 3242,6 ± 66,4g con mínimo de 2500g y máximo peso de
3900g. Para pacientes con hipotiroidismo subclínico el promedio de
peso de los recién nacidos fue de 3230±101g.

Para pacientes con TSH adecuado para la edad gestacional el promedio
de peso de los recién nacidos fue de 3246±81g.

No existieron diferencias estadísticamente significativas para el peso
de los recién nacidos, valor p = 0,923.
No se asoció el único recién nacido de bajo peso al nacer (definido como
un peso al nacer menor o igual a 2500g) con la presencia de
hipotiroidismo subclínico.



Sobrepeso u Obesidad

En lo que respecta a la descripción de todas las pacientes, se encontró
un valor promedio de peso previo al embarazo de 62,8 ± 2,6kg con un
mínimo y un máximo en 45,0 y 98,0kg respectivamente. La talla



                                                                      17
promedio fue de 159,4 ± 1,2cm con un mínimo y un máximo en 145 y
175cm respectivamente.

La variable Índice de Masa Corporal (IMC) para las pacientes estudiadas
tuvo un valor medio de 24,7 ± 1,0kg/m2. Con un valor mínimo en 18 y un
valor máximo en 39 kg/m2.

La media del        IMC de pacientes con hipotiroidismo subclínico
correspondió a 22,7 +/-1,28, para pacientes con TSH adecuado para la
edad gestacional fue de 25,2 +/- 1,26, no existiendo diferencias
estadísticamente significativas para el IMC de ambos grupos
de pacientes, valor p = 0,319 (tabla 3).
Un 50% presentó peso normal, un 17,9% bajo peso, un 17,9% sobrepeso y
un 14,3% obesidad (Gráfico 3).
De las pacientes con bajo peso el 20,0% (1/5) presentaron hipotiroidismo
subclínico.
De las pacientes con normopeso el 21,4% (3/14) presentaron
hipotiroidismo subclínico.
De las pacientes con sobrepeso el 40,0% (2/5) presentaron
hipotiroidismo subclínico.
De las pacientes con obesidad ninguna presentó hipotiroidismo
subclínico. (Tabla 2)
No existieron diferencias para los valores de TSH entre las distintas
categorías de IMC, valor p global = 0,548 (Gráfico 4).



Antecedentes Familiares de Patología Tiroidea

6 pacientes presentaron antecedentes familiares de patología tiroidea,
de ellas el 33,3% (2) presentaron hipotiroidismo subclínico, el 66,7% (4)
restante presentó valores normales de TSH para su edad gestacional.

22 pacientes no presentaron antecedentes familiares de patología
tiroidea, de ellas el 18,2% (4) presentó hipotiroidismo subclínico y el


                                                                       18
81,8% (18) restante presentó valores normales de TSH para su edad
gestacional.

No existieron diferencias estadísticamente significativas en relación a
presencia de antecedente familiar de patología tiroidea y presencia de
hipotiroidismo subclínico, valor p = 0,383.


DISCUSIÓN

En relación a los objetivos específicos planteados en éste trabajo,
vemos que en cuanto a la prevalencia del hipotiroidismo subclínico, ésta
fue de 21,4±3,5%, francamente mayor a la encontrada en estudios
internacionales mencionados anteriormente, que es de 2 a 2,5% 1,8.

Con respecto a la asociación con complicaciones obstétricas, se observó
su presencia en el 32,1% (9 pacientes), siendo la más frecuente el trabajo
de parto detenido, requiriendo cesárea de urgencia, que constituyen el
10,7% del total de pacientes. En los datos de estudios internacionales es
mayor; variando el porcentaje de complicaciones obstétricas entre 39,8
y 41,7% de la población incluida, siendo también la complicación más
frecuente la necesidad de realizar una cesárea de urgencia 13.

En nuestro estudio no se observa asociación estadísticamente
significativa entre la presencia de hipotiroidismo subclínico y
complicaciones obstétricas.

En lo que se refiere a la asociación con bajo peso al nacer, vemos que el
peso promedio de los recién nacidos es de 3242±66,4 g.

No existieron diferencias estadísticamente significativas para el peso
de los recién nacidos, si comparamos el grupo en eufunción tiroidea
versus hipotiroidismo subclínico, valor p = 0,923.




                                                                        19
El único recién nacido que presenta bajo peso al nacer, no se asocia a
hipotiroidismo subclínico.

Las pacientes incluidas en éste estudio presentan una incidencia de
sobrepeso de 17,9% (5 pacientes) y de obesidad de 14,3% (4 pacientes).

No se ve asociación significativa entre la presencia de sobrepeso u
obesidad y la presencia de hipotiroidismo subclínico, lo cual sugiere, que
en ésta población, no nos serviría el IMC para determinar que pacientes
tienen mayor riesgo de presentar hipotiroidismo subclínico, como lo
sugieren las Guías Internacionales de la ATA comentadas
anteriormente.

Con respecto a la presencia de antecedentes familiares de patología
tiroidea, las Guías Internacionales de la ATA también recomiendan que
se incluya como factor de riesgo para solicitar TSH como screening en el
embarazo, sin embargo, los datos del presente estudio no muestran
asociación significativa entre su presencia y el hallazgo de TSH por
encima de los rangos normales, con un valor P = 0,383, en esta
población.



LIMITACIONES

Este estudio presenta varias limitaciones. En primer lugar el bajo
número de pacientes incluido, lo cual puede ser la causa de la diferencia
importante que presenta en la frecuencia del hipotiroidismo subclínico
comparado con estudios internacionales, que incluyen un número
francamente mayor de pacientes.

También puede incidir esto en que no se encuentra asociación con
obesidad ni con la presencia de antecedentes familiares de patología




                                                                       20
tiroidea; éstas dos demostradas en estudios internacionales y
reconocida en la bibliografía desde hace años.

Otra limitación importante es la falta de disponibilidad de anticuerpos
antiTPO en todas las pacientes.


CONCLUSIONES

En éste estudio se encuentra una alta prevalencia de hipotiroidismo
subclínico de 21,4 ± 3,5 %. Dado el pequeño número de pacientes
incluido en el estudio, no podemos comparar éste resultado con
estudios internacionales ni tampoco extrapolar los datos a la población
general.
No se encuentra asociación significativa entre la existencia de
hipotiroidismo subclínico y complicaciones obstétricas, parto
pretérmino, o bajo peso al nacer, probablemente esto vinculado al
número pequeño de pacientes del estudio.
Los resultados obtenidos tampoco sugieren tener en cuenta la
presencia de      antecedentes familiares de patología tiroidea o
antecedentes personales de sobrepeso u obesidad como factores de
riesgo para realizar un screening de TSH en la paciente embarazada en
ésta población, lo cual posiblemente también esté vinculado al bajo
número de pacientes incluidas.
Hacen falta estudios que incluyan un mayor número de pacientes para
determinar si es más adecuado realizar un screening universal o solicitar
TSH de acuerdo a los factores de riesgo sugeridos en la literatura
internacional.
Los datos referentes al tratamiento del hipotiroidismo subclínico con
levotiroxina sódica no permiten extraer conclusiones con respecto al
impacto sobre la evolución del embarazo ni sobre las complicaciones
fetales o neonatales.




                                                                       21
ANEXOS

Planilla 1
Ficha de recolección de datos


  PLANILLA INGRESO DE DATOS                                                         FECHA :



          NOMBRE :                                                                 Nº DE FICHA :

              EDAD :                                                C.I. :

                TEL :                                        CELULAR :




   AF = PATOLOGIA TIROIDEA                          SI :                                   NO :




        Nº GESTAS :                       Nº PARTOS :                            Nº CESAREAS :

                                                                             Nº ABORTOS/OBITO :


                   EDAD GESTACIONAL :



      ALTO RIESGO OBSTÉTRICO                        SI :                                   NO :

                                        CAUSA



                                            VALOR DE TSH / T4

    1er TRIMESTRE           /           2do TRIMESTRE           /                3er TRIMESTRE     /




                                                 AC ANTI TPO

      POSITIVO (+)                       NEGATIVO (-)                            NO REALIZADO



            TRATAMIENTO CON T4                      SI :                                   NO :

                                         TSH POST TTO


   FINALIZACIÓN DEL EMBARAZO                                         PRETERMINO
                                                    SI :                                   NO :

                                                           COMPLICACIONES OBSTÉTRICAS
                                                    SI :                                   NO :

                                        CUALES

    Peso RN
    Peso paciente
    Talla paciente
    IMC paciente




                                                                                                       22
Gráfico 1
Presencia de Hipotiroidismo Subclínico




Gráfico 2
Complicaciones obstétricas




                                         23
Gráfico 3
Índice de Masa Corporal




Gráfico 4
Comparación de TSH según IMC




                               24
Tabla 3
Distribución de niveles de TSH según categoría de IMC

      IMC en          Media ±       IC 95%
    categorías           EE
 Bajo peso          2,33 ± 0,50   (0,93; 3,73)
 Normopeso          2,11 ± 0,36   (1,33; 2,89)
 Sobrepeso          2,88 ± 0,85   (1,51; 2,73)
 Obesidad           1,74 ± 0,27   (1,11; 2,40)

EE: Error Estándar
IC 95%: Intervalo de Confianza al 95%.




REFERENCIAS

1.     Alex Stagnaro-Green (Chair), Marcos Abalovich, Erik Alexander et
     al. Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis
     and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and
     Postpartum. The American Thyroid Association Taskforce on
     Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum. Thyroid. 2011;
     volume 21, number 10: 1-45

2.    Stagnaro-Green A, Roman SH et al. Detection of at-risk pregnancy
     by means of highly sensitive assays for thyroid autoantibodies.
     JAMA 1990 264:1422–1425

3.    Allan WC, Haddow JE, Palomaki GE et al. Maternal thyroid
     deficiency and pregnancy complications: implications for
     population screening. J Med Screen 2000 7:127–130

4.    Casey BM, Dashe JS, Wells CE et al. Subclinical hypothyroidism
     and pregnancy outcomes. Obstet Gynecol. 2005. 105:239–245


                                                                       25
5.     Stagnaro-Green A, Chen X, Bodgen JD et al. The thyroid and
      pregnancy: a novel risk factor for very preterm delivery. Thyroid.
      2005. 15:351–357

6.     Haddow JE, Palomaki, GE, Allan WC et al. Maternal thyroid
      deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological
      development of the child. N Engl J Med. 1999. 341:549–555

7.      Pop VJ, Kuijpens JL, van Baar AL et al. Low maternal free
      thyroxine concentrations during early pregnancy are associated
      with impaired psychomotor development in infancy. Clin
      Endocrinol (Oxf).1999.50:149–155

8.     Reid SM, Middleton P, Cossich MC et al. Intervenciones para el
      hipertiroidismo clínico y subclínico durante el embarazo. Cochrane
      Database of Systematic Reviews 2010 Issue 7. Art. No.: CD007752.
      DOI: 10.1002/14651858.CD007752

9.     Gregory A. Brent P. Reed Larsen Terry F. Davies. Chapter 12.
      Hypothyroidism and Thyroiditis. En:         Williams Textbook of
      Endocrinology, 11th Edition, Saunders Elsevier, 2008: 387

10.    Abalovich M, Amino N, Barbour L et al. Management of thyroid
      dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine
      Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology
      & Metabolism 2007;92(8 Suppl):S1–S47.

11.    Lazarus JH. Thyroid disorders associated with pregnancy:
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12.    Gharib H, Tuttle RM, Baskin HJ et al. Consensus Statement #1:
      Subclinical thyroid dysfunction: a joint statement on management


                                                                         26
from the American Association of Clinical Endocrinologists, the
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      rate in thyroid antibody negative women with TSH levels between
      2.5 and 5.0 in the first trimester of pregnancy. J Clin Endocrinol
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      Endocrinología y Metabolismo, Facultad de Medicina, UDELAR,
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16.    Schwarcs R, Duverges C, Diaz A, Capítulo 6- Alto Riesgo Perinatal.
      En: Obstetricia, 5º Edición, Editorial El Ateneo, 2000: 137.




                                                                       27

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Monografia14noviembre

  • 1. Clínica de Endocrinología y Metabolismo Prof. Dr. Raúl Pisabarro UNIVERSIDAD DE LA REPUBLICA MONTEVIDEO -URUGUAY HIPOTIROIDISMO SUBCLINICO EN EMBARAZADAS ATENDIDAS EN LA POLICLINICA GINECOLOGICA DEL CENTRO DE ATENCION PERIFERICA Nº 1 DEL HOSPITAL MILITAR DRA. CAROLINA ARIGON TREVELLINI MONOGRAFIA FINAL TUTORA: PROFESORA ADJUNTA DRA. CRISTINA ALONSO Dra. Beatriz Mendoza, formo parte del Tribunal de Defensa
  • 2. INTRODUCCION El embarazo tiene un profundo impacto en la función de la glándula tiroides. La misma aumenta 10% en su tamaño en países sin déficit de Yodo, y hasta 20-40% en áreas pobres en Yodo. La producción de tiroxina (T4) y de triiodotironina (T3) aumenta un 50%, y se produce un aumento de 50% en los requerimientos de Yodo. Estos cambios fisiológicos pueden determinar un hipotiroidismo en las últimas etapas del embarazo en mujeres con un pobre aporte de Yodo, que en el primer trimestre del embarazo estaban eutiroideas. El rango de TSH desciende por efecto de la gonadotrofina coriónica humana (hCG) durante todo el embarazo, pero es más acentuado en el primer trimestre, cuando los niveles de hCG son más altos. Esto se debe a que tiene reacción cruzada con el receptor para TSH, determinando disminución de la TSH en dicho período de tiempo. De todas las mujeres embarazadas en el primer trimestre, 10 a 20% presentan anticuerpos anti-tiroperoxidasa (TPO) o anti-tiroglobulina (Tg) positivos, estando eutiroideas1. El 16% de las mujeres que están en eutiroidismo y tienen anticuerpos antitiroideos positivos en dicho trimestre, desarrollarán niveles de TSH por encima del rango de normalidad en el último trimestre, y un 33-50% desarrollarán tiroiditis postparto1. El embarazo constituye una situación de stress para la glándula tiroides, pudiendo determinar hipotiroidismo en mujeres con reserva tiroidea limitada o déficit de Yodo, y tiroiditis postparto en las que presentan 2
  • 3. enfermedad de Hashimoto, que estaban eutiroideas previo al embarazo. Es bien conocido que el hipotiroidismo manifiesto tiene efectos deletéreos en el embarazo y en el feto: aborto 2,3, parto de pretérmino4,5, estado hipertensivo del embarazo (EHE), muerte fetal, bajo peso al nacer, trastornos del desarrollo neurocognitivo del niño 6,7. Sin embargo, los estudios actuales están dirigidos a valorar el potencial impacto fetal y materno del hipotiroidismo subclínico. El presente estudio está diseñado para valorar la prevalencia del hipotiroidismo subclínico en una determinada población, así como su asociación con complicaciones en el embarazo y parto. Definiciones: Se entiende por hipotiroidismo subclínico la presencia de TSH por encima del rango normal para cada trimestre, con niveles de T4 libre (T4L) normales. Se entiende por hipotiroidismo manifiesto la presencia de niveles de TSH por encima de rangos normales para cada trimestre y niveles de T4 libre inferiores a rangos normales en embarazo 8. En las Guías de la American Thyroid Association del 2011 1, se considera también como hipotiroidismo manifiesto la presencia de TSH mayor a 10mU/L, no importando el nivel de T4 libre. El hipotiroidismo tiene una frecuencia de 2 a 3% de todos los embarazos, correspondiendo a hipotiroidismo subclínico un 2 a 2,5% 1,8. 3
  • 4. La causa más frecuente en áreas sin déficit de Yodo es la enfermedad autoinmune (tiroiditis de Hashimoto), y se encuentran anticuerpos (Ac) anti TPO en 80% de los hipotiroidismos manifiestos y en 50% de los hipotiroidismos subclínicos1,9 La American Thyroid Association (ATA) creó Guías para el manejo de la Enfermedad Tiroidea en el Embarazo, publicadas en el 2011 1. En ellas sugiere, que en caso de no contar con datos sobre los valores normales de TSH para una determinada población, se utilicen los siguientes valores de TSH para cada trimestre: en el primero: entre 0,1 y 2,5 mU/L, en el segundo: entre 0,2 y 3 mU/L, y en el tercero: entre 0,3 y 3 mU/L. A su vez recomienda solicitar TSH durante el embarazo a pacientes con mayor riesgo de presentar patología tiroidea. Estas son: pacientes con historia previa de disfunción tiroidea o cirugía tiroidea, mayores de 30 años, presencia de bocio o síntomas de disfunción tiroidea, Ac anti TPO positivos conocido, enfermedades autoinmunes, antecedentes de abortos previos o parto pretérmino, antecedente de irradiación de cabeza o cuello, antecedentes familiares de disfunción tiroidea, obesidad mórbida con índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 40 kg/m2, uso de amiodarona, litio, o contrastes iodados recientemente, infertilidad, residir en zona con déficit moderado a severo de Yodo. MARCO TEORICO Durante los últimos años, hubo un incremento en el conocimiento sobre la morbilidad considerable de la disfunción tiroidea, especialmente sobre la deficiencia tiroidea 4,10,11. Aunque la asociación entre el hipotiroidismo materno y el aumento de la morbilidad y la mortalidad perinatal se ha descrito durante más de un siglo, los estudios de 4
  • 5. cohortes prospectivos han resaltado este problema de forma considerable6,7. Las pruebas crecientes sobre el deterioro del desarrollo neuropsicológico en los hijos de las mujeres con hipotiroidismo han incitado el resurgimiento del interés. En 2007, se creó un grupo de estudio internacional 10 para desarrollar guías basadas en las pruebas para el tratamiento de la disfunción tiroidea. Las organizaciones profesionales dieron inicio al debate al demandar la prueba de detección universal para el hipotiroidismo materno12, y algunos recomendando el reemplazo de tiroxina para las mujeres con hipotiroidismo subclínico 4. Las Guías de la Endocrine Society en el 200710 establecen la conclusión de que existe un beneficio probable del tratamiento y una incidencia baja probable de resultados adversos a partir de la intervención. La falta general de pruebas impidió la recomendación del examen de detección universal. Analizando las repercusiones maternas del hipotiroidismo, estas guías plantean que existe asociación entre hipotiroidismo y disminución de la fertilidad, así como también asociación con complicaciones obstétricas tempranas y tardías; a saber: aborto, anemia, EHE, abruptio placentae, y hemorragias postparto. Dichas complicaciones son más frecuentes en el hipotiroidismo manifiesto que en el subclínico, y existe disminución de las mismas cuando se realiza tratamiento con tiroxina. Con respecto a las repercusiones fetales plantea que en el hipotiroidismo manifiesto no tratado, y en menor medida en el hipotiroidismo subclínico, existe asociación con efectos adversos neonatales como parto pretérmino, bajo peso al nacer, y distress respiratorio al nacer, así como también, en algunos estudios, se asocia a aumento de muerte fetal y perinatal. Existe también repercusión sobre el adecuado desarrollo neuropsicológico del niño, coeficiente intelectual y habilidades en el aprendizaje escolar, en hijos de madres hipotiroideas. 5
  • 6. Con respecto a la enfermedad tiroidea autoinmune, plantea que existe asociación entre anticuerpos antitiroideos y aborto y también a aborto recurrente, pero no se ha demostrado causalidad. Recomiendan la búsqueda de patología tiroidea en el embarazo en los siguientes casos: 1) historia de hipotiroidismo, hipertiroidismo, tiroiditis postparto o lobectomía; 2) historia familiar de patología tiroidea; presencia de 3) bocio, 4) anticuerpos antitiroideos positivos, 5) síntomas o signos de disfunción tiroidea, 6) diabetes mellitus tipo 1, 7) enfermedades autoinmunes, 8) infertilidad, 9) antecedente de irradiación de cabeza o cuello; 10) mujeres con antecedente de parto de pretérmino o aborto. En éstos casos recomiendan TSH inicial, preconcepcional o en primer consulta obstétrica, y de estar alterada, tests adicionales apropiados según cada caso. En las mujeres con deficiencia tiroidea en edad reproductiva, la justificación del tratamiento es el alivio de los síntomas, la reducción de los resultados adversos obstétricos y neonatales y el mantenimiento normal del crecimiento y del desarrollo intelectual de la descendencia. El hipotiroidismo bien controlado generalmente no plantea problemas importantes durante el embarazo y puede haber pruebas convincentes de que los beneficios de las intervenciones apropiadas superan en gran parte los riesgos potenciales asociados con el tratamiento. Debe establecerse si un programa con pruebas de detección para la deficiencia tiroidea durante el embarazo es apropiado y costo-efectivo. En el 2011 se publicó en la Biblioteca Cochrane Plus una revisión denominada “Intervenciones para el hipotiroidismo clínico y subclínico durante el embarazo”8, que tuvo por objetivo identificar las intervenciones utilizadas para el tratamiento del hipotiroidismo manifiesto y el hipotiroidismo subclínico durante el embarazo y evaluar el impacto de dichas intervenciones sobre los resultados maternos, fetales, neonatales y de la infancia. 6
  • 7. Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy and Chilbirth Group) (noviembre de 2009). Se incluyeron ensayos controlados con asignación aleatoria (ECAs) que compararan una intervención farmacológica para el hipotiroidismo y el hipotiroidismo subclínico durante el embarazo con otra intervención o placebo. Se incluyeron dos ECAs8 con riesgo moderado de sesgo, por ausencia de un grupo placebo, que involucraban 314 mujeres. En un ensayo con 115 mujeres, se observó que el tratamiento con levotiroxina para tratar a mujeres embarazadas eutiroideas con anticuerpos anti TPO positivos no redujo significativamente la preeclampsia (cociente de riesgos [CR] 0,61; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,11 a 3,48) aunque redujo significativamente el parto prematuro en un 72% (CR 0,28; IC del 95%: 0,10 a 0,80). Un ensayo con 25 mujeres hipotiroideas comparó dosis de levotiroxina, en un grupo se aumentó las dosis preconcepcional y en otro se ajustó las dosis según parámetros durante el embarazo, aunque sólo informó los resultados bioquímicos. Hubo una tendencia no significativa hacia menos abortos espontáneos con la levotiroxina. Como conclusiones se vio que el tratamiento del hipotiroidismo clínico con levotiroxina durante el embarazo es una práctica estándar debido a los beneficios documentados de los estudios sin asignación aleatoria anteriores. Aún debe observarse si la levotiroxina debe utilizarse en el hipotiroidismo autoinmune y subclínico, aunque puede resultar beneficiosa, debido a la posible reducción del parto prematuro y el aborto espontáneo. Existe la posibilidad de una incidencia baja de resultados adversos con el tratamiento con levotiroxina. Existe una falta de pruebas de alta calidad y se necesitan con urgencia ensayos con asignación aleatoria a gran escala en esta área. Hasta que haya pruebas disponibles a favor o en 7
  • 8. contra de la prueba de detección universal, debe ejecutarse la prueba específica de la función tiroidea durante el embarazo en mujeres en riesgo de enfermedad tiroidea y la levotiroxina debe utilizarse en mujeres hipotiroideas. En el 2010, se publicó un estudio controlado, ramdomizado, de Negro y colaboradores denominado “Screening universal versus Búsqueda de casos para Detección y Tratamiento de la Disfunción Tiroidea en el Embarazo”13. El mismo tuvo como objetivo determinar si el tratamiento de la enfermedad tiroidea durante el embarazo disminuía la incidencia de efectos adversos y comparar la habilidad del screening universal versus la búsqueda de casos en detectar la disfunción tiroidea. En dicho estudio se asignaron aleatoriamente mujeres en el primer trimestre del embarazo a un grupo de screening universal o a otro de búsqueda de casos. Las mujeres de ambos grupos se estratificaron en alto o bajo riesgo basadas en la presencia o ausencia de factores de riesgo de enfermedad tiroidea. Todas las mujeres del grupo de screening universal y las de alto riesgo del grupo de búsqueda de casos fueros testeadas para T4 libre, TSH y anticuerpos anti TPO. En las mujeres de bajo riesgo del grupo de búsqueda de casos el suero fue testeado postparto. Se incluyeron 4562 mujeres, en dos Clínicas de Hospital Comunitario del sur de Italia. Este estudio tuvo como intervención el tratamiento con levotiroxina a mujeres con TSH por encima de 2,5 mU/L y anticuerpos anti TPO positivos, y el tratamiento con medicación antitiroidea a mujeres con TSH indetectable y T4 libre elevada. Se consideró el número total de efectos adversos obstétricos y los resultados neonatales. No se encontraron diferencias significativas en los efectos adversos obstétricos entre los grupos de screening universal y el de búsqueda de 8
  • 9. casos. Los mismos fueron menos frecuentes en las pacientes de bajo riesgo del grupo de screening universal comparado con el de búsqueda de casos. Como conclusión el screening universal comparado con la búsqueda de casos no resultó en una disminución de efectos adversos obstétricos. El tratamiento de las anormalidades hormonales tiroideas identificadas durante el embarazo resultó en una disminución significativa de efectos adversos obstétricos. Posteriormente a éste estudio, se publicó, también en el 2010, por los mismos autores, otro denominado “Aumento del Índice de Pérdida de Embarazo en Mujeres con Anticuerpos Antitiroideos Negativos con Valores de TSH entre 2,5 y 5 en el Primer Trimestre del Embarazo”14. El objetivo era evaluar el índice de pérdida de embarazo y parto pretérmino en el primer trimestre del embarazo en mujeres que tenían anticuerpos anti TPO negativos y cuyos valores de TSH estaban entre 2,5 y 5 mU/L. Este estudio fue un componente del anteriormente citado, que evaluó el impacto del tratamiento con levotiroxina en las complicaciones maternas y neonatales, en mujeres con anticuerpos anti TPO negativos y niveles de TSH por encima de 2,5mU/L. Se evaluaron 4123 mujeres, se dividieron en dos grupos: A: TSH menor a 2,5mU/L, excluyendo las hipertiroideas; B: TSH entre 2,5 y 5 mU/L. Este estudio no tuvo intervención. Se determinó la incidencia de pérdida de embarazo y parto pretérmino en ambos grupos. El índice de pérdida de embarazo fue significativamente mayor en el grupo B, comparado con el grupo A (6,1 versus 3,6%, respectivamente, P= 0,006). No hubo diferencias en el índice de parto pretérmino entre los grupos. 9
  • 10. Como conclusiones hubo un incremento en la incidencia de pérdida de embarazo en mujeres embarazadas con niveles de TSH entre 2,5 y 5 mU/L. Esto provee evidencia fuerte para redefinir el nivel superior de TSH normal en el primer trimestre del embarazo en 2,5 mU/L. Finalmente en el 2011, la ATA publicó las últimas guías para el estudio y manejo de la patología tiroidea en el embarazo 1, donde define los valores considerados como normales en cada trimestre, expuestos anteriormente, así como la indicación de tratamiento con levotiroxina del hipotiroidismo subclínico con anticuerpos anti TPO positivos; no encontrando evidencia suficiente a favor o en contra de su tratamiento cuando los anticuerpos anti TPO son negativos. Con respecto a datos de estudios nacionales, cabe mencionar la Monografía de la Dra. Adriana Hernández15, presentada en mayo 2012, que analizó la situación de mujeres embarazadas de una Mutualista con respecto a su función tiroidea, determinando proporción de embarazadas en las cuales se solicitó TSH, proporción de TSH en objetivo, y prevalencia de complicaciones en pacientes con TSH alterada y con TSH en objetivo. Como conclusiones: en un pequeño porcentaje de las mujeres se solicitó TSH, dentro de las que tenían TSH fuera de objetivo, solo el 60% se encontraban bajo tratamiento sustitutivo con levotiroxina, y dentro de ellas el 40% estaba con niveles e TSH en objetivo. Con respecto a las complicaciones, las mujeres a las cuales se les había solicitado TSH, las presentaron con mayor frecuencia. OBJETIVOS DEL TRABAJO Objetivo general Estudiar el impacto del hipotiroidismo subclínico en la población de embarazadas que concurre a control obstétrico en el Centro de 10
  • 11. Atención Primaria Nº1 del Hospital Militar, entre el 1º de mayo del 2011 hasta el 31 de mayo del 2012. Objetivos específicos 1. Conocer la prevalencia de hipotiroidismo subclínico en esta población 2. Conocer la asociación de hipotiroidismo subclínico con complicaciones obstétricas 3. Conocer la asociación de hipotiroidismo subclínico y peso del recién nacido 4. Valorar relación con antecedentes personales de sobrepeso u obesidad 5. Evaluar presencia de antecedentes familiares de patología tiroidea MATERIALES Y METODOS Se evaluaron a todas las pacientes embarazadas que no presentaban antecedentes personales patológicos a destacar (Diabetes Mellitus, Hipertensión Arterial Crónica, Insuficiencia Renal Crónica, Hepatopatías, etc.), que concurrieron a control obstétrico, en el Centro de Atención Periférica Nº 1 del Hospital Militar, en el período comprendido entre el 1º mayo del 2011 y el 31 de mayo del 2012. Esta policlínica esta situada en el barrio Casavalle, y se controlan pacientes de los barrios: Casavalle, Sayago, Colón, Gruta de Lourdes. 11
  • 12. Se registraron: datos personales, antecedentes familiares de patología tiroidea, antecedentes gineco-obstétricos de la paciente y edad gestacional al momento de ingreso al estudio, presencia de alto riesgo obstétrico durante gesta actual, que se define como aquel en que la madre, el feto y/o el neonato tienen mayor probabilidad de enfermar, morir o padecer secuelas antes o después del parto 16. Como método de screening de patología tiroidea se les extrajo sangre para medida de TSH y T4L, se registró el valor de TSH discriminado según trimestre, manejando los rangos de la ATA 2011(en el primer trimestre: entre 0,1 y 2,5 mU/L, en el segundo trimestre: entre 0,2 y 3,0 mU/L, y en el tercero: entre 0,3 y 3,0 mU/L). El valor T4L fue informado por el laboratorio del Hospital Militar en los casos con TSH alterada. Tanto la TSH como la T4L fueron realizados con el método de Quimioluminiscencia, y se consideran como valores normales de T4L en éste laboratorio: 0,89 a 1,76 ng/dL. Con respecto al tratamiento de las pacientes: se registró si recibieron levotiroxina sódica, se registraron TSH y T4L de control post tratamiento, cuando se contaba con dichos datos. Por último, se registraron: la finalización del embarazo, si fue de término o no, si presentó complicaciones, peso del recién nacido, y peso, talla e IMC de la paciente previo al embarazo (Planilla 1). Los datos posteriores al parto se obtuvieron en forma telefónica. Las pacientes que presentaban niveles por encima del rango de referencia según trimestre, fueron derivadas a Policlínica de Endocrinología del Hospital Militar. Allí fueron estudiadas y tratadas según criterio del Endocrinólogo tratante. En la Tabla 1 se resumen los datos comparativos entre las pacientes con TSH adecuado para la edad gestacional y las que presentan 12
  • 13. hipotiroidismo subclínico, destacándose que las pacientes con TSH adecuado para la edad gestacional presentaron mayor IMC, y tenían antecedentes familiares de patología tiroidea con mayor frecuencia que las pacientes con hipotiroidismo subclínico, sin tener esto significación estadística. También se observa que el grupo con TSH adecuado para la edad gestacional, comparado con el que presentaba hipotiroidismo subclínico, era de mayor edad, y presentó mayor número de complicaciones durante el embarazo, tampoco esto con significación estadística. Tabla 1 Comparativo entre población con TSH en objetivo y con Hipotiroidismo Subclínico PACIENTES CON DATOS PACIENTES CON HIPOTIROIDISMO RELEVADOS TSH EN OBJETIVO SUBCLÍNICO EDAD 27,0 ± 1,57 años 22,0 ± 1,97 años TSH 1,72 ± 0,09 mU/L 4,12 ± 0,74 mU/L COMPLICACIONES 66,7% 33,3% OBSTÉTRICAS PESO DEL RECIÉN 3.246 ± 81 grs. 3230 ± 101 grs. NACIDO IMC 25,2 ± 1,26 kgs/m2 22,7± 1,28 kgs/m2 ANTECEDENTES FAMILIARES DE 66,7% 33,3% PATOLOGÍA TIROIDEA METODO ESTADÍSTICO Se presentan tablas y gráficos de frecuencias para variables cualitativas, así como medidas de resumen para variables cuantitativas. 13
  • 14. En la búsqueda de asociación entre variables cualitativas se utilizó test Chi cuadrado o Exacto de Fisher (en los casos necesarios). Para determinar diferencias estadísticas entre variables cuantitativas se utilizó test T de Student para muestras independientes. En todos los casos el umbral de significación estadística se fijó en α = 0,05 RESULTADOS Fueron estudiadas 28 pacientes, cuyo promedio de edad correspondió a 25,9 ± 1,4 años, con un mínimo de 16 y un máximo de 40 años. El promedio de edad para las pacientes con valores normales de TSH establecidos por las Guías de la ATA 2011(para el primer trimestre entre 0,1 y 2,5mU/l, para el segundo trimestre entre 0,2 y 3,0 mU/L y para el tercero entre 0,3 y 3,0 mU/l), correspondió a 27,0 ± 1,57 años, en el caso de las pacientes con hipotiroidismo subclínico correspondió a 22,0 ± 1,97 años, no existiendo una diferencia estadísticamente significativa para la variable edad entre ambas categorías de TSH, valor p = 0,131. En relación a la edad gestacional que presentaron las pacientes estudiadas, la misma tuvo un promedio de 23,6 ± 1,5 semanas con un mínimo y un máximo en 8 y 39 semanas. Prevalencia de Hipotiroidismo Subclínico En relación al valor de TSH presentado por toda la muestra de pacientes, la media correspondió a 2,23 ± 0,25 mU/L con un mínimo y un máximo de 1,02 y 6,44 respectivamente. En base a estos datos se 14
  • 15. identificaron 6 pacientes cuyos valores de TSH según trimestre indican hipotiroidismo subclínico: 5 en el primer trimestre: 1) TSH 2,61 mU/L con T4L 1,12 ng/dL 2) TSH 2,69 mU/L con T4L 1,15 ng/dL 3) TSH 4,19 mU/L con T4L 1,44 ng/dL 4) TSH 6,22 mU/L con T4L 1,14 ng/dL 5) TSH 6,44 mU/L con T4L 1,32 ng/dL 1 en el segundo trimestre: 6) TSH 5,64 mU/L con T4L 1,19 ng/dL) La prevalencia de hipotiroidismo subclínico presente en ésta población en particular correspondió al 21,4% ± 3,5% (Gráfico 1). Las pacientes que presentaron valores de TSH adecuados para la edad gestacional, presentaron una media de 1,72 ± 0,09mU/L, por el contrario aquellas que presentaron hipotiroidismo subclínico presentaron un promedio de 4,12 ± 0,74mU/L. De las 6 pacientes que presentaron hipotiroidismo subclínico, fueron tratadas el 66,7% (4). Se desconocen causas por las cuales no fueron tratadas las otras 2 pacientes. Sobre el total de las pacientes, 14,3% (4) recibieron tratamiento con levotiroxina sódica (T4), el restante 85,7% (24) no. Complicaciones obstétricas Del total de la muestra se presentaron complicaciones obstétricas en el 32,1% (9 pacientes) (Gráfico 2). 15
  • 16. En relación a cuales fueron las complicaciones obstétricas que se presentaron, se observaron las siguientes: 3,6% presentaron amenaza de aborto, EHE-Preeclampsia, rotura prematura de membranas y cesárea, rotura prematura de membranas y trabajo de parto detenido, sufrimiento fetal agudo, sufrimiento fetal agudo y cesárea, y 10,7% tuvieron trabajo de parto detenido y cesárea. (Tabla 2) Tabla 2 Discriminación según complicaciones obstétricas F. A. F. Rel. % Sin complicación 19 67,9 Amenaza de 1 3,6 aborto EHE - Preclampsia 1 3,6 RPM – CST 1 3,6 RPM – TPD 1 3,6 SFA 1 3,6 SFA – CST 1 3,6 TPD – CST 3 10,7 Total 28 100,0 F.A.: Frecuencia Absoluta. F:Rel%: Frecuencia Relativa en % EHE: estado hipertensivo del embarazo, RPM: rotura prematura de membranas, TDP: trabajo de parto detenido, SFA: sufrimiento fetal agudo, CST: cesárea segmento transverso. De las 9 pacientes que presentaron complicaciones obstétricas como causa de fin del embarazo, el 66,7% (6) presentaba valores de TSH 16
  • 17. adecuados para la edad gestacional, el restante 33,3% (3) presentaba hipotiroidismo subclínico. De las pacientes que no presentaron complicaciones obstétricas, el 84,2% (16) presentaron valores normales para TSH para la edad gestacional y el 15,8% (3) presentaron hipotiroidismo subclínico. No existen diferencias estadísticamente significativas en relación a presencia de complicación obstétrica y TSH adecuado para la edad gestacional o presencia de hipotiroidismo subclínico, valor p = 0,280 Peso del Recién Nacido El peso promedio de todos los recién nacidos de la muestra correspondió a 3242,6 ± 66,4g con mínimo de 2500g y máximo peso de 3900g. Para pacientes con hipotiroidismo subclínico el promedio de peso de los recién nacidos fue de 3230±101g. Para pacientes con TSH adecuado para la edad gestacional el promedio de peso de los recién nacidos fue de 3246±81g. No existieron diferencias estadísticamente significativas para el peso de los recién nacidos, valor p = 0,923. No se asoció el único recién nacido de bajo peso al nacer (definido como un peso al nacer menor o igual a 2500g) con la presencia de hipotiroidismo subclínico. Sobrepeso u Obesidad En lo que respecta a la descripción de todas las pacientes, se encontró un valor promedio de peso previo al embarazo de 62,8 ± 2,6kg con un mínimo y un máximo en 45,0 y 98,0kg respectivamente. La talla 17
  • 18. promedio fue de 159,4 ± 1,2cm con un mínimo y un máximo en 145 y 175cm respectivamente. La variable Índice de Masa Corporal (IMC) para las pacientes estudiadas tuvo un valor medio de 24,7 ± 1,0kg/m2. Con un valor mínimo en 18 y un valor máximo en 39 kg/m2. La media del IMC de pacientes con hipotiroidismo subclínico correspondió a 22,7 +/-1,28, para pacientes con TSH adecuado para la edad gestacional fue de 25,2 +/- 1,26, no existiendo diferencias estadísticamente significativas para el IMC de ambos grupos de pacientes, valor p = 0,319 (tabla 3). Un 50% presentó peso normal, un 17,9% bajo peso, un 17,9% sobrepeso y un 14,3% obesidad (Gráfico 3). De las pacientes con bajo peso el 20,0% (1/5) presentaron hipotiroidismo subclínico. De las pacientes con normopeso el 21,4% (3/14) presentaron hipotiroidismo subclínico. De las pacientes con sobrepeso el 40,0% (2/5) presentaron hipotiroidismo subclínico. De las pacientes con obesidad ninguna presentó hipotiroidismo subclínico. (Tabla 2) No existieron diferencias para los valores de TSH entre las distintas categorías de IMC, valor p global = 0,548 (Gráfico 4). Antecedentes Familiares de Patología Tiroidea 6 pacientes presentaron antecedentes familiares de patología tiroidea, de ellas el 33,3% (2) presentaron hipotiroidismo subclínico, el 66,7% (4) restante presentó valores normales de TSH para su edad gestacional. 22 pacientes no presentaron antecedentes familiares de patología tiroidea, de ellas el 18,2% (4) presentó hipotiroidismo subclínico y el 18
  • 19. 81,8% (18) restante presentó valores normales de TSH para su edad gestacional. No existieron diferencias estadísticamente significativas en relación a presencia de antecedente familiar de patología tiroidea y presencia de hipotiroidismo subclínico, valor p = 0,383. DISCUSIÓN En relación a los objetivos específicos planteados en éste trabajo, vemos que en cuanto a la prevalencia del hipotiroidismo subclínico, ésta fue de 21,4±3,5%, francamente mayor a la encontrada en estudios internacionales mencionados anteriormente, que es de 2 a 2,5% 1,8. Con respecto a la asociación con complicaciones obstétricas, se observó su presencia en el 32,1% (9 pacientes), siendo la más frecuente el trabajo de parto detenido, requiriendo cesárea de urgencia, que constituyen el 10,7% del total de pacientes. En los datos de estudios internacionales es mayor; variando el porcentaje de complicaciones obstétricas entre 39,8 y 41,7% de la población incluida, siendo también la complicación más frecuente la necesidad de realizar una cesárea de urgencia 13. En nuestro estudio no se observa asociación estadísticamente significativa entre la presencia de hipotiroidismo subclínico y complicaciones obstétricas. En lo que se refiere a la asociación con bajo peso al nacer, vemos que el peso promedio de los recién nacidos es de 3242±66,4 g. No existieron diferencias estadísticamente significativas para el peso de los recién nacidos, si comparamos el grupo en eufunción tiroidea versus hipotiroidismo subclínico, valor p = 0,923. 19
  • 20. El único recién nacido que presenta bajo peso al nacer, no se asocia a hipotiroidismo subclínico. Las pacientes incluidas en éste estudio presentan una incidencia de sobrepeso de 17,9% (5 pacientes) y de obesidad de 14,3% (4 pacientes). No se ve asociación significativa entre la presencia de sobrepeso u obesidad y la presencia de hipotiroidismo subclínico, lo cual sugiere, que en ésta población, no nos serviría el IMC para determinar que pacientes tienen mayor riesgo de presentar hipotiroidismo subclínico, como lo sugieren las Guías Internacionales de la ATA comentadas anteriormente. Con respecto a la presencia de antecedentes familiares de patología tiroidea, las Guías Internacionales de la ATA también recomiendan que se incluya como factor de riesgo para solicitar TSH como screening en el embarazo, sin embargo, los datos del presente estudio no muestran asociación significativa entre su presencia y el hallazgo de TSH por encima de los rangos normales, con un valor P = 0,383, en esta población. LIMITACIONES Este estudio presenta varias limitaciones. En primer lugar el bajo número de pacientes incluido, lo cual puede ser la causa de la diferencia importante que presenta en la frecuencia del hipotiroidismo subclínico comparado con estudios internacionales, que incluyen un número francamente mayor de pacientes. También puede incidir esto en que no se encuentra asociación con obesidad ni con la presencia de antecedentes familiares de patología 20
  • 21. tiroidea; éstas dos demostradas en estudios internacionales y reconocida en la bibliografía desde hace años. Otra limitación importante es la falta de disponibilidad de anticuerpos antiTPO en todas las pacientes. CONCLUSIONES En éste estudio se encuentra una alta prevalencia de hipotiroidismo subclínico de 21,4 ± 3,5 %. Dado el pequeño número de pacientes incluido en el estudio, no podemos comparar éste resultado con estudios internacionales ni tampoco extrapolar los datos a la población general. No se encuentra asociación significativa entre la existencia de hipotiroidismo subclínico y complicaciones obstétricas, parto pretérmino, o bajo peso al nacer, probablemente esto vinculado al número pequeño de pacientes del estudio. Los resultados obtenidos tampoco sugieren tener en cuenta la presencia de antecedentes familiares de patología tiroidea o antecedentes personales de sobrepeso u obesidad como factores de riesgo para realizar un screening de TSH en la paciente embarazada en ésta población, lo cual posiblemente también esté vinculado al bajo número de pacientes incluidas. Hacen falta estudios que incluyan un mayor número de pacientes para determinar si es más adecuado realizar un screening universal o solicitar TSH de acuerdo a los factores de riesgo sugeridos en la literatura internacional. Los datos referentes al tratamiento del hipotiroidismo subclínico con levotiroxina sódica no permiten extraer conclusiones con respecto al impacto sobre la evolución del embarazo ni sobre las complicaciones fetales o neonatales. 21
  • 22. ANEXOS Planilla 1 Ficha de recolección de datos PLANILLA INGRESO DE DATOS FECHA : NOMBRE : Nº DE FICHA : EDAD : C.I. : TEL : CELULAR : AF = PATOLOGIA TIROIDEA SI : NO : Nº GESTAS : Nº PARTOS : Nº CESAREAS : Nº ABORTOS/OBITO : EDAD GESTACIONAL : ALTO RIESGO OBSTÉTRICO SI : NO : CAUSA VALOR DE TSH / T4 1er TRIMESTRE / 2do TRIMESTRE / 3er TRIMESTRE / AC ANTI TPO POSITIVO (+) NEGATIVO (-) NO REALIZADO TRATAMIENTO CON T4 SI : NO : TSH POST TTO FINALIZACIÓN DEL EMBARAZO PRETERMINO SI : NO : COMPLICACIONES OBSTÉTRICAS SI : NO : CUALES Peso RN Peso paciente Talla paciente IMC paciente 22
  • 23. Gráfico 1 Presencia de Hipotiroidismo Subclínico Gráfico 2 Complicaciones obstétricas 23
  • 24. Gráfico 3 Índice de Masa Corporal Gráfico 4 Comparación de TSH según IMC 24
  • 25. Tabla 3 Distribución de niveles de TSH según categoría de IMC IMC en Media ± IC 95% categorías EE Bajo peso 2,33 ± 0,50 (0,93; 3,73) Normopeso 2,11 ± 0,36 (1,33; 2,89) Sobrepeso 2,88 ± 0,85 (1,51; 2,73) Obesidad 1,74 ± 0,27 (1,11; 2,40) EE: Error Estándar IC 95%: Intervalo de Confianza al 95%. REFERENCIAS 1. Alex Stagnaro-Green (Chair), Marcos Abalovich, Erik Alexander et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum. The American Thyroid Association Taskforce on Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum. Thyroid. 2011; volume 21, number 10: 1-45 2. Stagnaro-Green A, Roman SH et al. Detection of at-risk pregnancy by means of highly sensitive assays for thyroid autoantibodies. JAMA 1990 264:1422–1425 3. Allan WC, Haddow JE, Palomaki GE et al. Maternal thyroid deficiency and pregnancy complications: implications for population screening. J Med Screen 2000 7:127–130 4. Casey BM, Dashe JS, Wells CE et al. Subclinical hypothyroidism and pregnancy outcomes. Obstet Gynecol. 2005. 105:239–245 25
  • 26. 5. Stagnaro-Green A, Chen X, Bodgen JD et al. The thyroid and pregnancy: a novel risk factor for very preterm delivery. Thyroid. 2005. 15:351–357 6. Haddow JE, Palomaki, GE, Allan WC et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med. 1999. 341:549–555 7. Pop VJ, Kuijpens JL, van Baar AL et al. Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin Endocrinol (Oxf).1999.50:149–155 8. Reid SM, Middleton P, Cossich MC et al. Intervenciones para el hipertiroidismo clínico y subclínico durante el embarazo. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 Issue 7. Art. No.: CD007752. DOI: 10.1002/14651858.CD007752 9. Gregory A. Brent P. Reed Larsen Terry F. Davies. Chapter 12. Hypothyroidism and Thyroiditis. En: Williams Textbook of Endocrinology, 11th Edition, Saunders Elsevier, 2008: 387 10. Abalovich M, Amino N, Barbour L et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2007;92(8 Suppl):S1–S47. 11. Lazarus JH. Thyroid disorders associated with pregnancy: etiology, diagnosis and management. Treatments in Endocrinology 2005;4(1):31–41. 12. Gharib H, Tuttle RM, Baskin HJ et al. Consensus Statement #1: Subclinical thyroid dysfunction: a joint statement on management 26
  • 27. from the American Association of Clinical Endocrinologists, the American Thyroid. Association, and The Endocrine Society. Thyroid 2005;15(1):24–8. 13. Negro R, Schwartz A, Gismondi R et al. Universal screening versus case finding for detection and treatment of thyroid hormonal dysfunction during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 2010 95:1699–1707. 14. Negro R, Schwartz A, Gismondi R et al. Increased pregnancy loss rate in thyroid antibody negative women with TSH levels between 2.5 and 5.0 in the first trimester of pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(9):E44–8. 15. Hernández, Adriana, Hipotiroidismo y Embarazo, Cátedra de Endocrinología y Metabolismo, Facultad de Medicina, UDELAR, Mayo 2012. 16. Schwarcs R, Duverges C, Diaz A, Capítulo 6- Alto Riesgo Perinatal. En: Obstetricia, 5º Edición, Editorial El Ateneo, 2000: 137. 27