1. UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MILANO
Cattedra di Neuropsichiatria infantile
CARLO LENTI
Clinica, neuropsicologia ed approcci
di terapia a confronto nel disturbo
pervasivo dello sviluppo
A.O. SAN PAOLO
Centro per la Cura e lo Studio dell’Autismo
e dei Disturbi Generalizzati dello Sviluppo
2. PRINCIPI DIAGNOSTICI
" Problemi precoci
– Confusione con la Schizofrenia Infantile
– Ruolo dell’esperienza (bambini “selvaggi”)
" Autismo Infantile precoce (Kanner, 1943)
" Psicopatia autistica (Asperger, 1944)
" Personalità atipica (Rank, 1949)
" Sindrome di Rett (Rett, 1966)
" Disturbi generalizzati dello sviluppo (APA, 1980)
3. LEO KANNER: AUTISMO INFANTILE
PRECOCE
" 11 casi
" Caratteristiche essenziali:
– Autismo
– Resistenza al cambiamento
" Natura congenita
" Problemi di sviluppo
4. QUADRI SINDROMICI CLASSIFICATI COME
DISTURBI PERVASIVI (GENERALIZZATI)
DELLO SVILUPPO SECONDO LE DIFFERENTI
CATEGORIE DIAGNOSTICHE
ICD 10 DSM IV
Autismo Infantile Disturbo Autistico
Autismo Atipico Disturbo Pervasivo dello Sviluppo non
altrimenti specificato (PDD-NOS)
Sindrome di Rett Disturbo di Rett
Altro Disturbo Disintegrativo della Fanciullezza Disturbo Disintegrativo della Fanciullezza
Disturbo Iperattivo con Ritardo Mentale Nessuna categoria corrispondente
e Movimenti Stereotipi
Sindrome di Asperger Disturbo di Asperger
Altro Disturbo Pervasivo dello Sviluppo PDD-NOS
Disturbo Pervasivo dello Sviluppo non specificato PDD-NOS
5. AUTISMO: CONSIDERAZIONI GENERALI
• Sintomatologia: disturbo nell’interazione sociale,
disturbo della comunicazione verbale e non verbale,
comportamenti ripetitivi e stereotipi.
• Frequente comorbidità con altre patologie neurologiche
o psichiatriche.
• Prevalenza mondiale: ca. 10 casi : su 10.000 per il
Disturbo Autistico e 27 : 10.000 per i DGS
(relativamente costante, maggiore frequenza in alcune
aree geografiche ristrette degli USA).
• Rapporto m : f ca. 2 - 4 : 1
6. LA FREQUENZA È IN AUMENTO?
" Un numero di casi maggiore è stato identificato, ma c’è un
REALE aumento?
– Cambiamenti nella diagnosi
– Diagnosi migliore ad entrambe le estremità dello spettro
– Crescente consapevolezza del disturbo
– Implicazioni educative della classificazione
– Sostituzione diagnostica
7. AUTISMO: FATTORI EZIOPATOGENETICI
• Non esiste un marker neurobiologico specifico e
quindi l’eziologia e la patogenesi sono a tutt’oggi
sconosciute, tuttavia esistono forti indicazioni che
l’autismo costituisca un disordine dello sviluppo
cerebrale su base biologica.
• Segnalato un RM nel 70 - 90% dei soggetti con
autismo (di cui il 40% ha un ritardo severo).
• Circa 1/3 dei soggetti con autismo criptogenetico
presenta epilessia.
• Diverse patologie genetiche e non genetiche,
congenite e acquisite sono associate all’autismo.
8. FATTORI EZIOPATOGENETICI
Autismo come via finale comune di
" Patologia del SNC
Crisi, segni neurologici sfumati, riflessi,
alterazioni EEG
" Altre condizioni mediche
Infettive, cromosomiche, ecc.
Associazioni più frequenti: X-fragile e sclerosi
tuberosa.
" Fattori genetici
9. L’AUTISMO E’ UNA MALATTIA CON
FORTE COMPONENTE GENETICA
• Concordanza in gemelli dizigoti = 4,5% (45 x
rischio nella popolazione generale).
• Concordanza in gemelli monozigoti = 60% (600
x rischio nella popolazione generale).
• Concordanza in gemelli MZ > 90% per il
fenotipo allargato.
• Forte aumento del rischio da gemelli DZ a
gemelli MZ indica “ereditarietà” > 90%.
10. FATTORI CONGENITI
• Disturbi neurologici: p.c.i. cytomegalovirus,
TSC, emorragie cerebrali, toxoplasmosi, ecc.
• Ridotta ottimalità pre, peri, neonatale
•minaccia d’aborto, elevata età materna, farmaci in
gravidanza, ecc.
11. FATTORI GENETICI
Sindromi genetiche specificatamente associate
all’autismo:PKU, X-fragile, TSC
Genetica molecolare: evidenza di linkage per autismo
a livello di 1p,2q,3,4p,5p,6q,7q,8,10q,11,12,15q,
16p,17q,18q,19p,19q,22qxp.
12. " Analisi statistiche del decremento del rischio con la
diminuzione del grado di parentela sono compatibili
con min. 3 max. 20 geni, con interazioni reciproche
(epistasi).
" Due modelli genetici alternativi: 1) mutazioni rare di
numerosi geni; 2) polimorfismi comuni di alcuni po-
chi geni che interagiscono uno con l’altro (epistasi).
" Secondo 2), ogni singolo gene contribuisce come
fattore di suscettibilità (non mutazioni, bensì
varianti geniche presenti anche nella popolazione
normale, cfr. allele ApoE4 nella malattia di
Alzheimer)
L’autismo è una malattia
geneticamente complessa
13. GENI CANDIDATI
" Associazione tra il gene trasportatore della
serotonina (HTT) nella regione 15q 11-13 e
autismo. Sembrerebbe associato alla gravità negli
ambiti sociale e comunicativo
" Adenosine deaminasi 2
" RELN, gene della relina
14. • Il gene di Reelin (RELN) è localizzato in 7q22.
• Svolge un ruolo fondamentale per il
posizionamento dei neuroni, durante
l’embriogenesi. L’assenza totale di Reelin porta
ad alterazioni neuroanatomiche in: corteccia
cerebrale, cervelletto, ippocampo, talamo,
tronco encefalico, midollo spinale (topo mutante
reeler omozigote, rl/rl).
• Nel cervelletto di topi reeler eterozigoti (rl/+)
maschi adulti si osserva perdita progressiva di
cellule del Purkinje.
• Studi recenti mostrano che Reelin è implicata
Reelin come fattore di vulnerabilità per
l’autismo
15. INTERAZIONI EZIOPATOGENETICHE NEI DGS
Predisposizione genetica
individuale Fattori ambientali
Sesso Variabilità fisiologica del neurosviluppo
16. FATTORI NEUROLOGICI
" Sono state riportate alterazioni neurologiche nel 30-50% di
diversi studi (ipotonia), ipertonia, movimenti involontari, impaccio,
tremori, ecc.)
Segni interpretati come disfunzione dei nuclei della base, specie
neostriato e strutture collegate al lobo frontale o al sistema
limbico.
" Macrocefalia (12-46%)
" Ritardo mentale: Q.I. < 70 nel 70-90% di cui il 40% ha Q.I. < 50
" Epilessia : circa 1/3 dei pazienti ha crisi specie di tipo parziale
con esordio specie in adolescenza
17. FATTORI IMMUNOLOGICI
" Aumento di frequenza di autismo nei soggetti con rosolia
congenita o influenza (5%). (Deykin e Mc Mahon, 1979)
" Interazione tra sistema oppioide e immunitario alterata (Scifo et
al, 1996)
" Risposta autoimmune cellula-mediata ad alcuni anticorpi di
origine cerebrale (Singh et al, 1993)
" Cellule positive per anticorpi monoclonali D8/17 (Hollander et
al.,1999)
18. STUDI NEUROPATOLOGICI
" Molto rari hanno evidenziato:
a) aumento di densità e riduzione di dimensioni nel sistema
limbico
b) perdita di cellule del Purkinye.
c) perdita di cellule granulari del neocerebello
d) alterazioni di sviluppo del tronco
e) megalencefalia
19. STUDI NEURORADIOLOGICI
Ipoplasia cerebellare e riduzione di volume del tronco.
Riduzione di amigdala, ippocampo, corpo calloso.
Il rallentamento dell’orientamento dell’attenzione sarebbe
correlato al grado dell’ ipoplasia cerebellare (Harris et al,
1999)
La riduzione dell’esplorazione sarebbe correlata al grado di
ipoplasia dei lobuli VI e VII e i movimenti stereotipi
sarebbero negativamente correlati con le dimensioni dei lobuli
VI e VII e positivamente con quelle del lobo frontale (Pierce
e Courchesne, 2001)
20. RMN FUNZIONALE
Il tentativo di giudicare quello che l’altro pensa o sente
dall’espressione degli occhi attiva le aree fronto-temporali ma
non l’amigdala degli autistici (Baron-Cohen et al, 1999)
In un compito di individuazione delle figure nascoste negli
autistici si attivano di più le regioni ventrali occipito-temporali
diversamente dai normali in cui si attivano le regioni pre-frontali
(Ring et al, 1999).
Gli autistici si baserebbero di più sul sistema visivo invece che
su quello dipendente dalla memoria di lavoro.
Gli autistici differiscono dai normali nell’attivazione delle
regioni cerebellari mesolimbiche e temporali nell’analisi delle
espressioni facciali (Critchley et al, 2000)
21. RM SPETTROSCOPICA
Alterazioni nell’energia cerebrale e nel metabolismo dei
fosfolipidi in correlazione con i deficit neuropsicologici e del
linguaggio (Minscheu et al, 1993)
La riduzione di N-acetilaspartato nelle regioni amigdala-
ippocampo di destra ed emisfero cerebellare sinistro potrebbe
essere legata ad una ipofunzionalità o immaturità neuronale
(Otsulka et al., 1999)
22. PET
Ipoperfusione nei lobi temporali, specie corteccia associativa
uditiva (Zilbovicius et al., 2000) e riduzione del metabolismo
glicidico nel giro cingolato anteriore e posteriore (Haznedar et
al., 2000)
Ridotta attivazione nel nucleo dentato destro e nell’area
frontale sinistra 46 durante compiti verbali e dominanza
emisferica invertita durante la stimolazione uditiva (Muller et al.
1998,1999)
Riduzione del consumo di glucosio durante un CPT suggerisce un’
ipo funzionalità neuronale in questo compito (Siegel et., 1995)
Anomalie nella Sintesi di serotonina (riduzione della sintesi nella
corteccia frontale e nel talamo ed aumento nel nucleo dentato
controlaterale (Chugani et al., 1997)
23. SPECT
Riduzione del flusso cerebrale nelle aree latero-temporali e
dorso-mediali di pazienti autistici.
Tale parametro era più elevato nei lobi temporali e parietali di
destra rispetto a quelli di sinistra. Il contrario si osservava nei
lobi frontali e occipitali. (Hashimoto et al., 2000)
24. STUDI BIOCHIMICI
Serotonina
L’attività serotoninergica è correlata alla temperatura corporea, al
dolore, alla percezione sensoriale, al sonno, al comportamento sessuale,
alla funzione motoria, neuroendocrina , memoria, apprendimento.
Secondo molti studi circa 1/3 dei pazienti ha un un’iperserotoninemia.
Si può ipotizzare: 1) aumento dell’uptake o del volume piastrinico, 2)
aumento della sintesi, 3) riduzione del catabolismo.
Non rilevato aumentato volume piastrinico (Geller, 1988), bensì una
maggiore densità dei siti di legame della serotonina (Marazziti et al.,
2000).
Elevata concentrazione plasmatica di serotonina (Mc Bride et al., 1998),
specie in età prepuberale.
Concentrazione plasmatica di triptofano ridotta negli autistici
prepuberi (Croonenberghs et al. ecc.)
Non rilevata riduzione del catabolismo.
In sintesi non è chiaro il significato dell’iperserotoninemia
25. Dopamina
Il sistema dopaminergico è correlato alle funzioni cognitive, al
funzionamento motorio, al comportamento sessuale, al mangiare
ed al bere, alla regolazione neuroendocrina e all’ attenzione
selettiva
Non differenze nell’HVA (metabolita della DA), se non nei
soggetti più gravi sul piano motorio e delle stereotipie (Narayan
et al., 1993)
In sintesi non è stata trovata correlazione tra concentrazione di
HVA e comportamenti autistici
STUDI BIOCHIMICI
26. STUDI BIOCHIMICI
Oppiodi cerebrali
Ipotizzata un’alterazione delle endorfine sulla base dell’analogia
dei sintomi da oppiacei nell’animale e le manifestazioni cliniche
dell’autismo (Panskepp, 1979)
Rilevato in alcuni studi aumento dell ß-endorfine plasmatiche negli
autistici
27. CORRELATI MORFOFUNZIONALI (1)
Le alterazioni neuropatologiche si verificano durante lo sviluppo
prenatale. Ciò impedirebbe la connessione funzionale tra le aree
coinvolte, impedendo l’acquisizione di abilità cognitive complesse di
tipo neuropsicologico e sociale dipendenti dall’integrità del sistema
frontale e cerebellare
28. Lesioni frontali impediscono la flessibilità del pensiero,
l’attenzione condivisa, il rapido spostamento attenzionale,
l’immaginazione, l’attribuzione di uno stato mentale all’altro,
l’iteratività, ecc.
L’alterato funzionamento del sistema limbico può giustificare
l’incapacità di capire ed esprimere le emozioni, la mancanza di
empatia.
Una lesionedell’ ippocampo può giustificare l’impossibilità di
ricordi personali.
Il cervelletto costituisce l’armonizzatore delle funzioni citate, da
quella motoria a quella cognitiva, sociale ed emozionale
CORRELATI MORFOFUNZIONALI (2)
29. ETA’ DI ESORDIO DEL DISTURBO AUTISTICO
Età di esordio e caratteristiche precoci dello sviluppo sono
aspetti fondamentali per la diagnosi differenziale:
• nel 50% dei casi i genitori manifestano preoccupazioni rispetto allo
sviluppo già nel primo anno di vita
• nel 90% dei casi i genitori notano i sintomi entro i due anni di età
• i problemi comunemente segnalati includono: ritardo del linguaggio,
preoccupazione riguardo ad eventuale sordità, anomalie
dell’interazione sociale
• sono tuttora frequenti le diagnosi tardive
30. ETA’ ALLA DIAGNOSI DI AUTISMO
(Schopler et al., 1988)
0
5
10
15
20
25
30
NUMERO DEI
CASI
<- 6 7 12 13-18 19-24 25-30 31-36 37-42 43-48
ETA' (in mesi)
31. ABILITA’ SOCIALI: SVILUPPO NORMALE
Fin dai primi mesi di vita evidente
predisposizione alla interazione sociale:
•il volto e la voce umani sono gli stimoli più
interessanti dell’ambiente
•compaiono precocemente abilità di: attenzione
selettiva, reciprocità di interazione sociale,
comportamenti di attaccamento, abilità
comunicative e sociali
32. AUTISMO
DISTURBO DELL’INTERAZIONE SOCIALE
Rappresenta l’aspetto distintivo e maggiormente rilevante
rispetto a deficit dovuti all’eventuale Ritardo Mentale:
• sono rilevanti i deficit in:
1.sguardo congiunto
2.espressività mimica
3.attenzione condivisa e uso dei gesti di indicazione
4.interesse per gli altri bambini
• alcune capacità sociali possono svilupparsi nel tempo ma
rimangono evidenti difficoltà ad approcciare e sostenere
l’interazione sociale anche nei soggetti ad alto funzionamento
33. AUTISMO
DISTURBO DELL’INTERAZIONE SOCIALE
• 50% dei casi assenza totale del linguaggio
• il linguaggio, se presente, si caratterizza per: ecolalia,
inversione pronominale, intonazione monotona, difficoltà
pragmatiche
• il tipo di compromissione del linguaggio è qualitativamente
diversa da quella rilevabile in un disturbo specifico del
linguaggio
• la presenza di linguaggio comunicativo dall’età di cinque anni
rappresenta un fattore prognostico favorevole
• i deficit di comunicazione NON sono da imputare
esclusivamente all’eventuale Ritardo Mentale associato
34. AUTISMO
CARATTERISTICHE COMPORTAMENTALI
• Risposte atipiche agli stimoli ambientali (sensibilità
particolare ai suoni, interesse per aspetti non funzionali
degli oggetti tipo sapore, odore)
• Necessità di uniformità dell’ambiente (crisi di angoscia
in risposta a minimi cambiamenti ambientali)
• Movimenti stereotipati, autostimolazione/autolesionismo
• Interessi ristretti e peculiari
• Assenza o gravi deficit di gioco immaginativo
35. DECORSO CLINICO
Età prescolare: sindrome classica
Età scolare: maggiore responsività sociale
comportamenti di attenzione condivisa
abilità comunicative prevalentemente gestuali
Età adolescenziale: gravità del quadro clinico condizionata dal
grado di Ritardo Mentale associato
frequente sviluppo di epilessia
frequente necessità di supporto
continuativo e persistente
36. FUNZIONAMENTO COGNITIVO
¾ dei soggetti autistici presentano Ritardo Mentale
• Funzionamento intellettivo da valutarsi con test appropriati
• Punteggi stabili nel tempo
• Notevole dispersione dei risultati
Presenza di isole di abilità (savants)
37. DISTRIBUZIONE DEL Q.I. IN 203
SOGGETTI AUTISTICI
(Volkman et al., 1988)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
NUMERO DEI
CASI
<20 20- 30- 40- 50- 60- 70- 80- 90- 100- 110- >120
PUNTEGGI I.Q.
38. INTERVENTI TERAPEUTICI
• Educativo
Sviluppo globale, sintomi nucleari dei DGS
• Comportamentale
Sintomi nucleari dei DGS o obbiettivi specifici
(problemi comportamentali o intervento su abilità
specifiche)
• Farmacologico
Comportamenti - problema
40. Iperattività - Inattenzione
Psicostimolanti:
" Studi iniziali: importanti effetti collaterali su
soggetti autistici (destroamfetamina,
levoamfetamina): tics, aggressività
" Studi controllati, più recenti, su metilfenidato
(MPH): migliora iperattività e irritabilità in
autismo ad alto funzionamento
" Effetti collaterali: insonnia, anoressia,
aggressività
" RUPP Autism Network Study of MPH
RUPP=Research Units on Pediatric Psychopharmacology
41. Iperattività – Inattenzione
Agonisti Alpha-2-adrenergici
" Clonidina
Effetti poco significativi
Alcuni benefici per iperattività, irritabilità,
stereotipie, comportamento oppositivo
Effetti collaterali: ipotensione, sedazione,
irritabilità
50. Risposta in acute-trial
(RUPP)
" 34/49 responders (69%) a Risp
" 6/52 responders (12%) a PLA
" P<0.001
Responders: >= 25% miglioramento in ABC
Irritability Score e rating di
“miglioramento” o “netto miglioramento” in
CGI-I
51. RUPP Autism Network Trial:
Risperidone vs Placebo
RUPP Autism network. N Engl J Med. 2002; 347:314-321.
Molto migliorato o moltissimo milgiorato alla CGI-I
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1 2 3 4 5 6 7 8
Settimane
PercentualedisoggetticonCGI-I<3
Risperidone (n=49)
Placebo (n=52)
52. Effetti collaterali
" Aumento di peso:
- Risp: 2.7 +-2.9 kg
- PLA: 0.8 +-2.2 kg, p= 0.001
" Aumento appetito, faticabilità, sonnolenza,
stordimento, scialorrea (p<0.05)
" No EPS (AIMS)
53. Long-term risperidoneTrial (RUPP)
" 63 soggetti (49m, 14 f)
" 16 sett, open-label extension
" Dose media aumenta da 1.96mg/die a 2.08
mg/die (6%)
" 51 sogg. (81%) completano il trial
" 12 abbandonano (perdita di efficacia= 5)
54. Risultati
" 82.6% mantiene lo stato di responder
" Effetti collaterali più frequenti:
congestione nasale, aumento appetito,
tosse
" Nessuna discinesia
" Aumento di peso dopo sei mesi = 5.1+-3.6 kg
RUPP Autism Network Am J Psichiatry in press
55. Discontinuation risperidone trial
" 36 sogg
" Durata di 8 sett
" Sogg randomizzati verso prosecuzione di Risp o
graduale sostituzione con PLA (riduzione dose del
25% per sett.)
" 62.5% PLA vs 12.5% Risp relapsed (p=0.01)
RUPP Autism Network Am J Psychiatry, in press
56. Olanzapina
" Solo studi in aperto, pochi sogg.
" Più efficace di aloperidolo
" EPS limitata
" Aumento significativo di peso
" Necessità di studi controllati
57. Quetiapina
" Solo case report o studi in aperto di
piccole dimensioni
" Necessità di studi controllati
58. Update su altre sostanze
" Acido valproico
" Vancomicina
" Atomoxetina
" Agenti glutaminergici (lamotrigina,
amantadina, efficaci per sintomi negativi)
59. Dagli anni ’70 ad oggi
Autismo come disturbo dello sviluppo
Intervento di tipo educativo oltre che
comportamentale
Si sono introdotti
" Trattamenti individualizzati
" Approccio strutturato dell’insegnamento
" Coinvolgimento dei genitori nel trattamento
" Importanza degli interventi naturalistici
(Ecological Approach)
60. Negli ultimi 20 anni
" Particolare importanza all’utilizzo di programmi
di intervento a scuola e a casa
" Forte opposizione all’uso di tecniche avversive
" Riconoscimento dell’impatto che il deficit
comunicativo ha sul funzionamento del bambino e
sullo sviluppo di comportamenti problematici
(challenging behaviors): importanza dell’analisi
funzionale del comportamento per comprenderne
il significato
61. Nel contempo: Proliferazione di molti altri
specifici approcci di trattamento
" Holding therapy
" Scotopic sensitivity training
" Comunicazione facilitata
" Sensory integration
" Auditory integration treatment
" Interventi dietetici di vario genere tra cui
- riduzione dei livelli di mercurio attraverso
supplementi vitaminici minerali e antiossidanti
(Rimland, 2001)
- infusione di secretina (Horvath,1998)
62. Tra questi
" Pochi sono stati oggetto di studi sperimentali,
Se non in particolare
" CF, che è attualmente ampiamente riconosciuta
come trattamento inefficace (Mostert, 2001)
" Auditory integration therapy (Mudford, 2000,
Dawson, 2000) che non ha mostrato effetti
significativi
63. Modalità di intervento oggetto di studi
sperimentali
Interventi Educativi e comportamentali:
" sviluppo complessivo, acquisizione di
abilità, disturbi del comportamento
Terapie farmacologiche:
" disturbi del comportamento
64. I diversi programmi di intervento educativo –
comportamentale condividono i seguenti
aspetti
" Organizzazione dell’intervento secondo un
Curriculum
" Ambiente educativo altamente strutturato
" Prevedibilità delle attività (routine)
" Approccio di analisi funzionale del
comportamento
" Pianificazione delle transizioni
" Coinvolgimento della famiglia
65. Studi di follow-up dei trattamenti educativo-
comportamentali indicano che
" Il livello di funzionamento adattivo migliora
significativamente
" Non differenze significative rispetto a
sintomatologia autistica
" La prognosi della maggioranza dei soggetti
autistici rimane povera, pur all’interno di un ampia
variabilità (Howlin,1998; 2003)
66. La sfida attuale è comprendere la natura
della variabilità di risposta
Possibili fattori predittivi sono:
QI
disturbo comportamentale che implica la gravità
della compromissione comunicativa
Diagnosi di DGS – NAS vs Autismo
Presenza di abilità di attenzione condivisa e
protocomunicative
67. USA - NATIONAL ACADEMY of SCIENCE (2001)
" Nessun approccio educativo-comportamentale si
è dimostrato essere la migliore opzione per gli
individui con DGS
" Nessun approccio può essere sempre adeguato
per il singolo individuo nel corso del tempo
" Vi è sempre più la necessità di riconoscere
l’interrelazione potenziale ed esistente tra le
diverse forme di trattamento
