Vorhofflimmern

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Aktuelle Therapie Vorhofflimmern

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  • The primary outcome occurred in 734 patients (31.9%) in the dronedarone group
    and in 917 patients (39.4%) in the placebo group, with a hazard ratio for drone-
    darone of 0.76 (95% confidence interval [CI], 0.69 to 0.84; P<0.001).
    The dronedarone group had high-
    er rates of bradycardia, QT-interval prolongation, nausea, diarrhea, rash, and an
    increased serum creatinine level than the placebo group. Rates of thyroid- and
    pulmonary-related adverse events were not significantly different between the two
    groups.
  • bradycardia, QT-interval prolongation, di-
    arrhea, nausea, rash, and an increase in the serum
    creatinine level. ficacy and tolerability of dronedarone and amio-
    darone as used to prevent the recurrence of atrial
    many patients with amio side effects have effects >2 years after starting drugs
    Dronedarone in-
    hibits the renal tubular secretion
    of creatinine, which can result
    in an increase in plasma creati-
    nine levels without a clear re-
    duction in renal function.nonpermanent atrial fibrillation
    or flutter and no clinically sig-
    nificant structural heart disease
    or heart failure.3 There was a
    rate of recurrent atrial fibrilla-
    subjects had reduced left ven-
    tricular function, and 21% had
    New York Heart Association class
    II or, less often, class III con-
    gestive heart failure. In this tri-
  • canadian cardiovascular conferene 2004
  • Warum haben wir die DIONYSOS-Studie entwickelt? Wir wissen, dass für Amiodaron bedeutende klinische Erfahrungen gesammelt wurden, seine Langzeitwirkung zur Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus ist jedoch durch eine signifikante Anzahl von Organtoxizitäten eingeschränkt. Dies ist die wichtigste Tatsache, die die Erfordernis neuerer und sichererer Optionen, die in der Lage sind, die Langzeitkontrolle des Vorhofflimmerns sicherzustellen, unterstreicht. In diesem Zusammenhang wurde sie als wertvoller Vergleich für ein neues zu entwickelndes Medikament wie Dronedaron angesehen.
    Diese Studie wurde jedoch entwickelt, bevor die Ergebnisse der ATHENA-Studie vorlagen und bevor die Daten zur KV-Morbidität und -Mortalität vorlagen. Aus diesem Grund verwendet sie konventionelle EKG-Endpunkte und der tatsächliche Endpunkt ist die Wirksamkeit bei diesem Surrogat- oder herkömmlichen Parameter und auch ein möglicher Abbruch der Behandlung. Sie hat ein pragmatisches Design mit einigen intermediären Endpunkten.
  • DIONYSOS ist eine direkte Vergleichsstudie mit Amiodaron.
    Die vorläufigen Ergebnisse von DIONYSOS werden Anfang 2009 erwartet.
    Referenz
    Daten liegen vor
  • Dronedaron war beim kombinierten primären Endpunkt des VHF-Rezidivs und des vorzeitigen Therapieabbruchs nicht „überlegen“
  • ACTIVE is a phase III, multicenter, multinational, parallel randomized controlled evaluation of clopidogrel plus ASA, with factorial evaluation of irbesartan, for the prevention of vascular events in patients with atrial fibrillation.
    Patients will be enrolled over 2 years and followed to common termination date (expected to be about 4 years after enrollment of the first patient).
    About 14,000 patients will be included in the ACTIVE W or ACTIVE A trials. Due to the partial factorial design, patients will only be randomized in ACTIVE I once first randomized into either ACTIVE A or ACTIVE W.
    Three separate but related trials are included in the ACTIVE study. These are known as ACTIVE W, ACTIVE A, and ACTIVE I.
    ACTIVE W (n= 6,500): A multicenter, prospective, randomized, non-inferiority trial of clopidogrel plus ASA versus standard care oral anticoagulation (open trial with blinded outcome evaluation).
    ACTIVE A (n= 7,500): A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled superiority trial of clopidogrel plus ASA versus ASA alone.
    ACTIVE I (n= at least 10,000): A multicenter, partial factorial, randomized, double-blind, placebo-controlled superiority trial of irbesartan.
  • Vorhofflimmern

    1. 1. Vorhofflimmern ist die häufigste Herzrhythmusstörung Schätzungsweise 100.000 Menschen in Österreich leiden an Vorhofflimmern Das Risiko steigt mit dem Lebensalter unter 50 Jahre: < 1 % über 60 Jahre: 4 – 6 % über 80 Jahre: 9 – 16 % Vorhofflimmern – häufig unentdecktVorhofflimmern – häufig unentdeckt
    2. 2. Angstgefühl Müdigkeit bzw. verminderte Leistungsfähigkeit Palpitationen, Herzrasen verminderte körperliche Belastbarkeit bzw. Leistungsfähigkeit Dyspnoe Thoraxschmerzen Schlafstörungen Schwindel Synkope vegetative Symptome Vorhofflimmern – SymptomeVorhofflimmern – Symptome
    3. 3. die erhöhte Kammerfrequenz die Häufigkeit der Arrhythmieepisoden bei paroxysmalem Vorhofflimmern die verschlechterte linksventrikuläre Funktion kardiale Begleit- bzw. Grunderkrankungen Die Symptome sind bedingtDie Symptome sind bedingt
    4. 4.  häufig ab einem Lebensalter von 60 Jahren vorkommt  aufgrund der Überalterung der Bevölkerung an Bedeutung gewinnt  die zu einer erhöhten erheblichen Morbidität, insbesondere durch Schlaganfall, Herzinsuffizienz und Krankenhauseinweisung  zu einer Verdopplung der Mortalität unabhängig von eventuellen Komorbiditäten führt VorhofflimmernVorhofflimmern ist eine Erkrankung die…ist eine Erkrankung die…
    5. 5. Vorhofflimmern verläuft häufig asymptomatisch und bleibt vom behandelnden Arzt unter Umständen unbemerkt Nicht selten wird bei Patienten im Rahmen einer neurologischen Diagnostik wegen entsprechender Ausfälle oder eines Schlaganfalls ein zuvor unbemerktes Vorhofflimmern diagnostiziert VorhofflimmernVorhofflimmern ist oft asymptomatischist oft asymptomatisch
    6. 6. Vorhofflimmern - TherapiezieleVorhofflimmern - Therapieziele • Frühzeitige Diagnose • Kontrolle der Symptomatik • Verhinderung von Folgeerkrankungen • Reduktion der Mortalität
    7. 7. Maisel WH, et al. Am J Cardiol 2003 I II-III III-IV IV 4,2 10,1 14,4 15,4 25,8 28,9 49,8 Herzinsuffizienz – VhfliHerzinsuffizienz – Vhfli PrävalenzPrävalenz
    8. 8. VorhofflimmernVorhofflimmern • ParoxysmalParoxysmal selbstterminierend, <7 Tage • Persisitierend terminiert nur nach Kardioversion, >7 Tage • Permanent kann nicht terminiert werden oder Kardioversion wurde nicht versucht • ParoxysmalParoxysmal selbstterminierend, <7 Tage • Persisitierend terminiert nur nach Kardioversion, >7 Tage • Permanent kann nicht terminiert werden oder Kardioversion wurde nicht versucht
    9. 9. Why should we follow guidelines?Why should we follow guidelines?
    10. 10. • Anamnese und körperliche Untersuchung, um • Art und Ausprägung von Vorhofflimmer- assozierten Symptomen zu definieren, • eine Bestimmung des Vorhofflimertyps (erste Episode, paroxysmal, persistierend, permanent) durchzuführen, • die erste symptomatische Episode bzw. den erstmaligen Nachweis zu definieren, • das Verhalten gegenüber medikamentöser Therapie festzuhalten, • nach einer relevanten kardialen oder extrakardialen Erkrankung z.B. Hyperthyreose, Alkoholabusus) zu suchen • Registrierung eines 12-Kanal-EKG • Dokumentation des Vorhofflimmerns • LV-Hypertrophie? • P-Wellendauer, Morphologie der Vorhofflimerwellen • Präexzitation? • Faszikelblock? • Anamnese und körperliche Untersuchung, um • Art und Ausprägung von Vorhofflimmer- assozierten Symptomen zu definieren, • eine Bestimmung des Vorhofflimertyps (erste Episode, paroxysmal, persistierend, permanent) durchzuführen, • die erste symptomatische Episode bzw. den erstmaligen Nachweis zu definieren, • das Verhalten gegenüber medikamentöser Therapie festzuhalten, • nach einer relevanten kardialen oder extrakardialen Erkrankung z.B. Hyperthyreose, Alkoholabusus) zu suchen • Registrierung eines 12-Kanal-EKG • Dokumentation des Vorhofflimmerns • LV-Hypertrophie? • P-Wellendauer, Morphologie der Vorhofflimerwellen • Präexzitation? • Faszikelblock? • Infarktzeichen? • Abgrenzung zu anderen atrialen Arrhythmien • Bestimmung der Frequenz, QRS-Breit, QT- Intervall (z.B. Effekte einer antiarrhythmischen Medikation) • Transthorakales Echokardiogramm • Klappenerkankung? • Größe des rechten bzw. linken Vorhofes • Pulmonal-arterieller Druck • Linksventrikuläre Hypertrophie • Wenn möglich linksatriale Thrombenbildung? (niedrige Sensitivität im transthorakalen Ultraschall) • Zeichen einer perikardialen oder myokardialen Erkrankung? • Linksventrikuläre Pumpfunktion? • Labordiagnostik • Schilddrüsenfunktion • Nieren- und Leberfunktion • Elektrolytstatus • Entzündungszeichen • Infarktzeichen? • Abgrenzung zu anderen atrialen Arrhythmien • Bestimmung der Frequenz, QRS-Breit, QT- Intervall (z.B. Effekte einer antiarrhythmischen Medikation) • Transthorakales Echokardiogramm • Klappenerkankung? • Größe des rechten bzw. linken Vorhofes • Pulmonal-arterieller Druck • Linksventrikuläre Hypertrophie • Wenn möglich linksatriale Thrombenbildung? (niedrige Sensitivität im transthorakalen Ultraschall) • Zeichen einer perikardialen oder myokardialen Erkrankung? • Linksventrikuläre Pumpfunktion? • Labordiagnostik • Schilddrüsenfunktion • Nieren- und Leberfunktion • Elektrolytstatus • Entzündungszeichen Erforderliche DiagnostikErforderliche Diagnostik
    11. 11. • 6-Minuten-Gehtest unter der Frage, ob die Frequenzkontrolle im Vorhofflimmern adäquat ist. • Belastungs-EKG • Zur Auslösung von belastungsinduziertem Vorhofflimmern • Myokardiale Ischämie) (z.B. vor Einleitung einer Klasse-IC-Medikation) • Langzeit-EKG oder Event-Rekording • Nachweis von Vorhofflimmern • Überprüfung der Frequenzkontrolle • 6-Minuten-Gehtest unter der Frage, ob die Frequenzkontrolle im Vorhofflimmern adäquat ist. • Belastungs-EKG • Zur Auslösung von belastungsinduziertem Vorhofflimmern • Myokardiale Ischämie) (z.B. vor Einleitung einer Klasse-IC-Medikation) • Langzeit-EKG oder Event-Rekording • Nachweis von Vorhofflimmern • Überprüfung der Frequenzkontrolle • Transösophageale Echokardiographie • Linksatrialer Thrombus? • Vor Kardioversion zum Ausschluss einer intrakardialen Thrombusbildung • Elektrophysiologische Untersuchung • zum Nachweis oder Ausschluss einer Vorhofflimmerinduzierenden Tachykardie wie Vorhofflattern oder andere paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie • zur Durchführung einer Vorhofflimmerablation • Röntgen-Thorax zur Erfassung pulmonal- parenchymatöser oder pulmonal-vaskulärer Prozesse • Transösophageale Echokardiographie • Linksatrialer Thrombus? • Vor Kardioversion zum Ausschluss einer intrakardialen Thrombusbildung • Elektrophysiologische Untersuchung • zum Nachweis oder Ausschluss einer Vorhofflimmerinduzierenden Tachykardie wie Vorhofflattern oder andere paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie • zur Durchführung einer Vorhofflimmerablation • Röntgen-Thorax zur Erfassung pulmonal- parenchymatöser oder pulmonal-vaskulärer Prozesse Erweiterte DiagnostikErweiterte Diagnostik
    12. 12. Kardialer Auswurf Risiko Thromboembolie
    13. 13. •Vorhofstillstand•Vorhofstillstand •Verlust der Vorhofsystole beeinträchtigt ventrikuläre Füllung •Verlust der Vorhofsystole beeinträchtigt ventrikuläre Füllung •Koronarer Blutfluss ist diastolisch •Verkürzte Diastole bei Tachykardie •Koronarer Blutfluss ist diastolisch •Verkürzte Diastole bei Tachykardie •Risiko für Thrombo- embolien steigt (Vorhofohr) •Risiko für Thrombo- embolien steigt (Vorhofohr) •Verringerung der ventrikulären Füllung um etwa 20% •Verringerung der kardialen Ejektion •Verringerung der ventrikulären Füllung um etwa 20% •Verringerung der kardialen Ejektion •Sauerstoffverbrauch steigt •Blutversorgung sinkt •Sauerstoffverbrauch steigt •Blutversorgung sinkt Verlust der systolischen atrialen Kontraktion Verlust der systolischen atrialen Kontraktion Schnelle und irreguläre ventrikuläre Kontraktionsfolge Schnelle und irreguläre ventrikuläre Kontraktionsfolge
    14. 14. Antikoagulation – VorhofflimmernAntikoagulation – Vorhofflimmern • Risiko für Schlaganfall bei Vorhofflimmern 5-fach erhöht • enge Assoziation Schlaganfall – Mortalität bei VHF • Embolie-Risiko unabhängig von Dauer der VHF Episoden • Risiko kalkulierbar: CHADS2-Score • Reduktion des Embolie-Risikos durch orale Antikoagulation • Abwägung mit dem Blutungsrisiko • Nutzen auch bei Patienten >75 Jahren, ohne Anstieg des Blutungsrisikos bei guter Selektion und Compliance • Rhythmuskontrolle schützt nicht vor Thromboembolie • ASS +/- Clopidogrel keine Alternative • Zukunft: Faktor Xa-Inhibitoren, Thrombin-Inhibitoren • Risiko für Schlaganfall bei Vorhofflimmern 5-fach erhöht • enge Assoziation Schlaganfall – Mortalität bei VHF • Embolie-Risiko unabhängig von Dauer der VHF Episoden • Risiko kalkulierbar: CHADS2-Score • Reduktion des Embolie-Risikos durch orale Antikoagulation • Abwägung mit dem Blutungsrisiko • Nutzen auch bei Patienten >75 Jahren, ohne Anstieg des Blutungsrisikos bei guter Selektion und Compliance • Rhythmuskontrolle schützt nicht vor Thromboembolie • ASS +/- Clopidogrel keine Alternative • Zukunft: Faktor Xa-Inhibitoren, Thrombin-Inhibitoren
    15. 15. ATHENAATHENA • A Trial with dronedarone to prevent Hospitalization or dEath in patieNts with Atrial fibrillation/flutter • Tested the hypothesis that dronedarone, a multichannel blocking antiarrhthymic drug would prolong time to first cardiovascular hospitalization or death in moderate- to high- risk elderly patients with AF • Prospective, multicenter placebo controlled, minimum follow-up of 1 year Hohnloser SH. J Cardiovasc Electrophysiol. 2008;19:69-73.
    16. 16. ATHENA: Inclusion criteriaATHENA: Inclusion criteria • Paroxysmal or persistent AF: – Patients ≥ 75 years or 70-74 years with 1 or more of the following: • Hypertension (antihypertensive drugs of at least 2 different classes) • Prior CVA (stroke or TIA) or systemic embolism • Diabetes • Left atrium diameter ≥50 mm by echocardiography • LVEF < 0.40 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00174785 Hohnloser SH. J Cardiovasc Electrophysiol. 2008;19:69-73.
    17. 17. • Unique primary endpoint: – Time to first hospitalization or all-cause mortalityfirst hospitalization or all-cause mortality • Secondary endpoint – All cause mortality – Cardiovascular death – Cardiovascular hospitalization • >500 international centers • 4628 patients randomized4628 patients randomized • Largest antiarrhythmic drug trial in patients with AF ever conducted ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00174785 Hohnloser SH. J Cardiovasc Electrophysiol. 2008;19:69-73. ATHENAATHENA
    18. 18. • PopulationPopulation – Typical elderly AF population at risk for hospitalization – Mean age 72 years – 47% female – 2/3 structural heart disease – 1/3 evidence of coronary heart disease – 21% CHF NYHA class II/III, IV HF excluded – 12% patients LVEF < 40% ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00174785 Hohnloser SH. J Cardiovasc Electrophysiol. 2008;19:69-73. ATHENAATHENA
    19. 19. Mean follow-up 21 ± 5 months 0 10 20 30 40 50 2301 1858 1963 1625 1776 1072 1177 385 403 3 2 2327 Placebo Placebo Dronedarone Months Patients at risk Dronedarone HR=0.76 P<0.001 0 6 12 18 24 30 CummulativeIncidence(%) ATHENA: Primary OutcomeATHENA: Primary Outcome Time to first cardiovascular hospitalization or deathTime to first cardiovascular hospitalization or death Hohnloser SH. Heart Rhythm Society 2008 Scientific Sessions; May 15, 2008; San Francisco, CA.
    20. 20. 0 2 4 6 8 10 Placebo Months Dronedarone HR=0.84 P=0.176 2301 2290 2274 2250 2240 1629 1593 636 615 7 4 2327Placebo Dronedarone Patients at risk 0 6 12 18 24 30 CummulativeIncidence(%) ATHENA: Gesamt-MortalitätATHENA: Gesamt-Mortalität Hohnloser SH. Heart Rhythm Society 2008 Scientific Sessions; May 15, 2008; San Francisco, CA. Mean follow-up 21 ± 5 months
    21. 21. 0.0 2.5 5.0 7.5 2301 2290 2274 2250 2240 1629 1593 636 615 7 4 2327 Placebo Placebo Dronedarone Months Patients at risk HR=0.71 P=0.034 Dronedarone 0 6 12 18 24 30 CummulativeIncidence(%) ATHENA: CV-MortalitätATHENA: CV-Mortalität Hohnloser SH. Heart Rhythm Society 2008 Scientific Sessions; May 15, 2008; San Francisco, CA. Mean follow-up 21 ± 5 months
    22. 22. Primärer EndpunktPrimärer Endpunkt Dronedarone 31.9%Dronedarone 31.9% Placebo 39.4%Placebo 39.4% Tod 2.6% Hospitalisierung 29.3% Tod 2.5% Hospitalisierung 36.9%
    23. 23. Tod Dronedarone 5.0% Placebo 6.0% CV-Tod Dronedarone 2.7% Placebo 3.9% Sekundärer EndpunktSekundärer Endpunkt
    24. 24. HospitalisierungHospitalisierung DronedaroneDronedarone PlaceboPlacebo p - value A Fib 335 (14.6) 510 (21.9) <0.001 CHF 112 (4.9) 132 (5.7) 0.22 ACS 62 (2.7) 89 (3.8) 0.03 Syncope 27 (1.2) 32 (1.4) 0.54 Ventricular arrhythmia 13 (0.6) 12 (0.3) 0.83
    25. 25. NebenwirkungenNebenwirkungen • Bradycardie • QT - Verlängerung • Gastrointestinal (26.2% vs 22.0%) P<0.001Gastrointestinal (26.2% vs 22.0%) P<0.001 • Nausea • Anstieg des Kreatintin
    26. 26. ““Up-Stream”-TherapieUp-Stream”-Therapie Anti-Fibrotische SubstanzenAnti-Fibrotische Substanzen ACE-Inhibitoren ARBs Spironolacton Omega-3 Fettsäuren Nattel et al, JACC 2008
    27. 27. 8.851 Pt. (HTN+Hypertrophie) ohne VHFli-Anamnese (4298 Losartan, 4182 Atenolol) Nachsorgezeitraum: 4,8 Jahre Vergleichbare RR-Senkung Neu-aufgetretenes Vhfli: 221 Pt. unter Atenolol 150 Pt. unter Losartan Watchel et al. Jacc 2005 HR 0,67 p<0,001 Primärprävention – LIFE SudiePrimärprävention – LIFE Sudie
    28. 28. Aktivierung des AT1-Rezeptors Atriale Fibrose Atriale Apoptose Atriale Fibrose Atriale Apoptose A-ERP ↓ Intraatriale Leitungszeit ↓ Aktionspotential ↓ A-ERP ↓ Intraatriale Leitungszeit ↓ Aktionspotential ↓ LA-Druck ↑ Atriale Wandspannung ↑ LA-Druck ↑ Atriale Wandspannung ↑ Vorhofflimmern Angiotensin II – VhfliAngiotensin II – Vhfli
    29. 29. 35 Myolysis Connexin 40 Sinus rhythm Atrial fibrillation Ausma J et al. Circulation. 1997;96:3157-3163; Van der Velden HMW et al. J Cardiovasc Electrophysiol. 1998;9:596-607. Atrial Fibrillation Causes HistologicAtrial Fibrillation Causes Histologic Remodeling of Atria as Early as 4 MonthsRemodeling of Atria as Early as 4 Months • Enlarged atrial cells • Severe myolysis • Glycogen accumulation • Reduction in connexin 40 expression
    30. 30. Behandlungsstrategien bei VorhofflimmernBehandlungsstrategien bei Vorhofflimmern rekurrierend paroxysmalrekurrierend paroxysmal RhythmuskontrolleRhythmuskontrolle Frequenzkontrolle Vorhofflimmer-assoziierte Symptome?
    31. 31. Minimale oder keine Symptome Schwere Symptome bei Vorhofflimmern Antikoagulation und Frequenzkontrolle Keine Antiarrhythmika zur Prävention von Vorhofflimmern Antiarrhythmische medikamentöse Therapie Katheterablation nach Versagen der medikamentösen Therapie Behandlungsstrategien bei VorhofflimmernBehandlungsstrategien bei Vorhofflimmern rekurrierend paroxysmalrekurrierend paroxysmal Antikoagulation und Frequenzkontrolle
    32. 32. Major Trials Comparing Rhythm vs RateMajor Trials Comparing Rhythm vs Rate Major trials include:Major trials include: –AFFIRMAFFIRM11 –RACERACE22 –PIAF, STAF, HOT CAFEPIAF, STAF, HOT CAFE3-53-5 –AF-CHFAF-CHF66 1. The AFFIRM Investigators. N Engl J Med. 2002;347:1825-1833; 2. Van Gelder IC, et al. N Engl J Med. 2002;347:1834-1840; 3. Hohnloser SH, et al. Lancet. 2000;356:1789-1794; 4. Carlsson J, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1690-1696; 5. Opolski G, et al. Chest. 2004;126:476-486; 6. Roy D, et al. N Engl J Med. 2008;358:2667-2677; 7. Fuster V, et al. Circulation. 2006;114:e257-e354.
    33. 33. AF CHF: Study DesignAF CHF: Study Design The AF-CHF Trial Investigators. Am Heart J. 2002;144:597-607. Qualifying AF: 1 episode ≥ 6 hours within last 6 months or 1 episode ≥ 10 min within 6 months and prior D/C shock Qualifying AF: 1 episode ≥ 6 hours within last 6 months or 1 episode ≥ 10 min within 6 months and prior D/C shock CHF: LVEF ≤35% and NYHA II-IV NYHA I, only if EF≤ 25% or prior CHF hospitalization Randomization (open-label) Randomization (open-label) Rhythm control Rate control Antiarrhythmic drug and/or nonpharmacologic therapy in resistant pts Cardioversion if needed Pharmacologic dosing adjustment AV nodal ablation for pts with inadequate rate control Minimum follow-up 2 years Optimal CHF management with ACE inhibitors, beta-blockers, and anticoagulants
    34. 34. 100 ProbabilityofSurvival(%) 80 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 Months Overall survival 100 ProbabilityofEvent-free 80 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 Months Stroke 100 ProbabilityofEvent-free 80 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 Months Worsening CHF Roy D, et al. N Engl J Med. 2008; 358:2667-2677. 100 ProbabilityofEvent-freesurvival 80 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 Months Composite of CV death, worsening CHF and stroke Rate vs Rhythm - AF CHFRate vs Rhythm - AF CHF ProbabilityofSurvival Time to death (months) Event-freeProbability Time to worsening CHF (months) Event-freeProbability Time to stroke (months) Time to first CV death, WCHF, stroke (months) Probabilityof Event-freeSurvival 593 514 378 228 82 604 521 381 219 69 Rhythm control 217 (31.8%) Rate control 228 (32.9%) P = .7288 589 507 367 221 79 596 512 373 216 68 Rhythm control 18 (2.6%) Rate control 25 (3.6%) 523 436 311 174 63 509 419 289 165 54 Rhythm control 188 (27.6%) Rate control 214 (30.8%) 518 432 303 169 60 502 412 281 162 53 Rhythm control 291 (42.7%) Rate control 318 (45.86%) P = .3183 P = .1651 P = .1980
    35. 35. • Is it the paradigm or the drugs? • Is “rate vs rhythm” the right question? • Is AF really equivalent to sinus rhythm? Rate vs RhythmRate vs Rhythm
    36. 36. Medikament Applikation Empfehlungsgrad Evidenzgrad Arzneimittel mit erwiesener Wirksamkeit Flecainid Oral oder intravenös I A Ibutilid Intravenös I A Propafenon Oral oder intravenös I A Amiodaron Oral oder intravenös I A Weniger effektiv oder weniger gut untersuchte Arzneimittel Digoxin Oral oder intravenös III A Sotalol Oral oder intravenös III A Nicht empfohlene Arzneimittel Disopyramid Intravenös IIb B Chinidin Oral IIb B Medikamentöse KardioversionMedikamentöse Kardioversion
    37. 37. RhythmuskontrolleRhythmuskontrolle
    38. 38. FrequenzkontrolleFrequenzkontrolle
    39. 39. IND Rhythmus-KontrolleIND Rhythmus-Kontrolle •Symptomatisch •Sekundäre Ursache •Erfolglose HF-Kontrolle •Patienten-Präferenz
    40. 40. Pro FrequenzPro Frequenz Pro RhythmusPro Rhythmus Persistierend - Rekurrent Paroxysmale Dauer Vhfli > 1 Jahr Erste Episode von Vhfli >65 Jahre <65 Jahre Hypertonie Keine Hypertonie Antiarrhythmika Versagen Nie Antiarrhythmika LA > 60 mm LA < 60 mm Keine Herzinsuffizienz Herzinsuffizienz IND Rhythmus-KontrolleIND Rhythmus-Kontrolle
    41. 41. Behandlungsstrategien bei VorhofflimmernBehandlungsstrategien bei Vorhofflimmern Antithrombotische Therapie nach CHADS2Antithrombotische Therapie nach CHADS2 RhythmuskontrolleRhythmuskontrolle Frequenzkontrolle Medikamentös Betablocker, Calcium- antagonist + Digitalis Medikamentös Klasse IC/III-AA Elektrisch Erhalt des Sinusrhythmus Betablocker, IC, III-AA Katheterablation Chirurg. Ablation AV-Knoten Ablation + VVIR bzw. DDDR Schrittmacher mod. Nach Schnöls 2010 Kardioversion
    42. 42. Erhalt des SinusrhythmusErhalt des Sinusrhythmus Keine oder minimale Herzerkrankung Art. Hypertonie KHK Herzinsuffizienz 1. Betablocker 2. Flecainid Propafenon LV-Hypertrophie Betablocker Amiodaron Amiodaron Katheter- ablation Nein Ja Betablocker + ACEI oder AT-1 Blocker Mod. Nach Fuster et al. J Am Coll Cardiol 2006:,48:854-906 1. Betablocker 2. Flecainid Propafenon Amiodaron Katheter- ablation Katheter- ablation Amiodaron Katheter- ablation Katheter- ablation Amiodaron
    43. 43. Erhalt des SinusrhythmusErhalt des Sinusrhythmus Keine oder minimale Herzerkrankung Art. Hypertonie KHK Herzinsuffizienz 1. Betablocker LV-Hypertrophie Betablocker Amiodaron Amiodaron Katheter- ablation Nein Ja Betablocker + ACEI oder AT-1 Blocker 1. Betablocker Amiodaron Katheter- ablation Katheter- ablation Amiodaron Katheter- ablation Katheter- ablation DronedaronDronedaron Dronedaron Dronedaron
    44. 44. Amiodaron - NebenwirkungenAmiodaron - Nebenwirkungen OR 7.3 2.5 2.8 3.1 2.6 2.7 Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators, Lancet 1997
    45. 45. Problem LungeProblem Lunge • Häufigkeit ca.5-10% • Fieber, Husten, Dyspnoe • BSG, CRP, Leukozyten, LDH↑ • Reduzierter CO-Transfer • Infiltrate • Besondere Toxizität bei hohen O2-Zumischungen unter Beatmungsbedingungen mit Ausbildung hyaliner Veränderungen und lipoider Pneumonie Unter Amiodaron Nach Absetzen und Cortisongabe
    46. 46. Problem HautProblem Haut Photosensibilisierung Pigmentstörungen
    47. 47. InteraktionInteraktion • Eiweißbindung (98%) – Anstieg von des Digitalisserumspiegels • Lebersynthese – Reduktion des Cumarinbedarfes durch Beeinflussung Vitamin K- abhängiger Gerinnungsfaktoren • Aktionspotential – Interaktion mit anderen Antiarrhythmika Läer, Eur J Clin Pharmacol 1998
    48. 48. ProarrhythmogenitätProarrhythmogenität • Proarrhythmierate gering (<3%) • Proarrhythmie wahrscheinlicher bei QT- Zeit-Verlängerung (z. B. infolge Hypertrophie, anderer Antiarrhythmika) • Verstärkung bradykardisierender Effekte Torsade de pointes „short-long-short“
    49. 49. DIONYSOS DesignDIONYSOS Design • Studienziel – Evaluierung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses zwischen Dronedaron und Amiodaron • Patienten/Zentren – 504 Patienten; ~ 29% Frauen • Einschlusskriterien – VHF seit mind. 72 Stunden (dokumentiert) – geeignet für eine Kardioversion – indiziert für eine antiarrhythmische Therapie – orale Antikoagulation vorhanden
    50. 50. • primärer kombinierter Endpunkt – VHF-Rezidiv (einschließlich fehlende Kardioversion) oder – vorzeitiger Abbruch der Behandlung aufgrund von Unverträglichkeit oder fehlender Wirksamkeit • Main Safety Endpoint (MSE) umfasste Nebenwirkungen aufgrund von – Schilddrüse – Leber – Lunge – Haut – Augen – neurologischen Ereignissen – gastrointestinale (GI) Ereignisse DIONYSOS DesignDIONYSOS Design
    51. 51. Begleitmedikation orale Antikoagulantien, Beta-Blocker, ACE- Hemmer oder Angiotensinrezeptorblocker, teilweise Digitalis DIONYSOS DesignDIONYSOS Design
    52. 52. Studienergebnisse – kombinierter EndpunktStudienergebnisse – kombinierter Endpunkt unter Dronedaron war ein VHF-Rezidiv signifikant häufiger der Unterschied entstand gleich in den ersten 4 Wochen nach Kardioversion danach zeigte Dronedaron die gleiche Wirksamkeit 3 Tielman RG. Et al; AM J Cardiol 1997; 79:53-57 4 veröffentlichte Fachinformation 73,9% vs 55,3%
    53. 53. 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0 3 6 9 12 15 KumulativeInzidenz 99 61 Dronedaron 249 179 148 73 14 0 Amiodaron 255 175 160 82 19 0 Wichtigster Sicherheitsendpunkt mit Schwerpunkt auf Organtoxizität Dronedaron günstigeres SicherheitsprofilDronedaron günstigeres Sicherheitsprofil Der vordefinierte MSE ohne GI- NW zeigte eine signifikante RRR um 39% zugunsten von Dronedaron (p=0,0021) Die RRR der MSEs unter Dronedaron inkl. GI-NW war 20% (p=0,1291) HR (95% CI) = 0,61 (0,444;0,84) p-Wert = 0,0021 MonateRisikopatienten
    54. 54. Dronedaron steht nicht im Zusammenhang mitDronedaron steht nicht im Zusammenhang mit dem bei Amiodaron beobachteten INR-Anstiegdem bei Amiodaron beobachteten INR-Anstieg Dronedaron 237 227 208 211 182 150 89 40 233 Amiodaron 240 232 215 211 190 175 118 54 239 B T5 T10 T40 M3 M6 M9 M12 EOT -1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6VeränderungimVergleichzum Studienbeginn(Rate) Dronedaron Amiodaron Anzahl der Patienten
    55. 55. Ablation - KomplikationenAblation - Komplikationen
    56. 56. Der Durchschnittspatient der AblationsstudienDer Durchschnittspatient der Ablationsstudien • Paroxysmales Vorhofflimmern • 55 Jahre • EF 60 +/-4% Piccini JP et al. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2009;2:626-633
    57. 57. Der Durchschnittspatient PraxisDer Durchschnittspatient Praxis • Persisitierendes Vorhofflimmern • 70 - 75 Jahre • Herzinsuffizienz/LV-Dysfunktion
    58. 58. 50-59 60-69 70-79 80-89 0 10 20 30 40 % Schlaganfälle assoziiert mit Vorhofflimmern Framingham Study, Wolf, 1991 Alter Vhfli - SchlaganfälleVhfli - Schlaganfälle
    59. 59. Schweregrad der Schlaganfälle bei VHfliSchweregrad der Schlaganfälle bei VHfli Auswirkungen des ersten ischämischen Schlaganfalls bei VHfli-Patienten (n=597) %derPatienten Bleibende Behinderung Rankin Scale >2 Tod
    60. 60. Stafford and Singer, Arch Int Med 1996 <65 65-74 75-79 >80 Kardiologen Internist Prakt. Arzt 0 10 20 30 40 50 p = 0.006 p = 0.01 Alter Behandelnder Arzt Prozent(%) Vhfli – Verordnung von MarcoumarVhfli – Verordnung von Marcoumar
    61. 61. AntikoagulationAntikoagulation vor Kardioversionvor Kardioversion n = 437 nein n = 209 ja n = 228 n = 11 5,3% n = 2 0,8% AntikoagulationAntikoagulation Embolie nach Kardioversion Embolie nach Kardioversion Bjerklund, Orning Am J Cardiol 1969
    62. 62. Orale AntikoagulationOrale Antikoagulation Blutungsrisiko: HEMORR2HAGESBlutungsrisiko: HEMORR2HAGES Risiko-Faktoren • Leber- oder Nierenerkrankung • Alkohol-Abusus • Neoplasie • Alter >75 Jahre • Thrombopenie oder Thr-Funktionsstörung (inkl. ASS) • Frühere Blutung (2 Punkte) • Arterielle Hypertonie • Anämie • Genetische Faktoren • Exzessives Sturzrisiko • Schlaganfall Risiko-Kalkulation 0 Punkte... 1,9 % / a 1 Punkte… 2,5 % / a 2 Punkte… 5,3 % / a 3 Punkte… 8,4 % / a 4 Punkte… 10,4 % / a >5 Punkte… 12,3 % / a Risiko-Kalkulation 0 Punkte... 1,9 % / a 1 Punkte… 2,5 % / a 2 Punkte… 5,3 % / a 3 Punkte… 8,4 % / a 4 Punkte… 10,4 % / a >5 Punkte… 12,3 % / a
    63. 63. • Unkontrollierte Hypertonie • Zerebraler Insult <6 Mo, Hirnverletzungen, Hirnarterien-Aneurysmen, ZNS-OP <3-6 Mo • Spontan-INR >1,5 • Schwangerschaft • Lysetherapie • Unkontrollierte Hypertonie • Zerebraler Insult <6 Mo, Hirnverletzungen, Hirnarterien-Aneurysmen, ZNS-OP <3-6 Mo • Spontan-INR >1,5 • Schwangerschaft • Lysetherapie • Epilepsie • Chronischer Alkoholismus • Nephrolithiasis • Stillzeit • Compliance • Epilepsie • Chronischer Alkoholismus • Nephrolithiasis • Stillzeit • Compliance KIND - MarcoumarKIND - Marcoumar
    64. 64. PFO Verschluss PFO & Migräne ASD Verschluss Carotisstent SCS PLAATO
    65. 65. Risikofaktoren für das Erleiden eines ischämischen SchlaganfallsRisikofaktoren für das Erleiden eines ischämischen Schlaganfalls oder einer systemischen Embolie bei nicht-valvulärem Vhflioder einer systemischen Embolie bei nicht-valvulärem Vhfli 6x6x
    66. 66. C H A D S2 ongestive heart failure ypertension ge iabetes troke
    67. 67. CHADS2-ScoreCHADS2-Score Jährliches SchlaganfallrisikoJährliches Schlaganfallrisiko
    68. 68. CHADS2-ScoreCHADS2-Score Jährliches SchlaganfallrisikoJährliches Schlaganfallrisiko CHADS2 Score Schlaganfall-Prävention 0 - 1 ASS 2 - 6 Marcoumar
    69. 69. CHADS2-ScoreCHADS2-Score Jährliches SchlaganfallrisikoJährliches Schlaganfallrisiko
    70. 70. CHADSCHADS22 in den Arztbriefin den Arztbrief Paroxysmale absolute Arrhythmie bei Vorhofflimmern • Erstdiagnose 2/08 • Orale Antikoagulation seit 2/08 • Z.n. Elektrokardioversion 7/08 und 12/09 • Amiodarontherapie seit 12/09 • CHADS2: 2 (Hypertonie, Diabetes) Diagnosen
    71. 71. ACTIVE ProgramACTIVE Program Documented AF + ≥1 risk factor: Age ≥75, Hypertension, Prior stroke/TIA, LVEF<45, PAD, Age 55-74 + CAD or diabetes Documented AF + ≥1 risk factor: Age ≥75, Hypertension, Prior stroke/TIA, LVEF<45, PAD, Age 55-74 + CAD or diabetes ACTIVE W Clopidogrel+ASA vs. OAC ACTIVE W Clopidogrel+ASA vs. OAC Contra-indications to OAC or UnwillingContra-indications to OAC or Unwilling ACTIVE A Clopidogrel+ASA vs. ASA ACTIVE A Clopidogrel+ASA vs. ASA 6500 patients 7500 patients
    72. 72. ACTIVE W: TreatmentsACTIVE W: Treatments –OAC • Standard Care (INR 2.0 – 3.0) • INR at least monthly – Clopidogrel plus ASA • Clopidogrel 75 mg once daily • ASA 75-100 mg once daily
    73. 73. 0.00.020.040.060.080.10 0.0 0.5 1.0 1.5 OAC Clopidogrel+ASA Stroke, Non-CNS SystemicStroke, Non-CNS Systemic Embolism, MI & Vascular DeathEmbolism, MI & Vascular DeathCumulativeHazardRates Years # at Risk C+A 3335 3149 2387 916 OAC 3371 3220 2453 911 3.93 %/year 5.64 %/year RR = 1.45 P = 0.0002
    74. 74. 0.00.010.020.030.04 0.0 0.5 1.0 1.5 OAC Clopidogrel+ASA Major BleedingMajor Bleeding Years # at Risk C+A 3335 3172 2403 914 OAC 3371 3212 2423 901 2.4 %/year 2.2 %/year RR = 1.06 P = 0.67 CumulativeHazardRates
    75. 75. ARISTOTLE ROCKET-AF RE-LY BOREALIS-AF Medikament vs. Warfarin Apixaban 5 mg (zweimal tgl.) Rivaroxaban 20 mg tgl. Dabigatran 110 mg oder 150 mg zweimal tgl. Idrabiotaparinux 3 mg s.c. einmal wöchentlich (7 Wochen), anschl. korr. für Alter und Nierenfunktion Design doppelt-blind, Phase III, nicht- Unterlegenheit >double-dummy<, Phase III, nicht- Unterlegenheit unverbindet, Phase III, nicht- Unterlegenheit Doppelt-blind, Phase III, nicht- Unterlegenheit Patienten mit AF 15,000 (angestrebt) 14,000 (CHADS2 > 2) (angestrebt) 18,113 9,600 (CHADS2 > 2) Endpunkt Schlaganfall oder systemische Emobolie Komb. Endpunkt aus klinisch relevanter Blutung, Schlaganfall oder anderweitige systemische Embolie Schlaganfall und systemische Embolie Komb. Endpunkt aus Schlaganfall und systemische Embolie Sicherheitsendpunkt: klinisch relevante Blutung Neue Antithrombotika bei VhfliNeue Antithrombotika bei Vhfli
    76. 76. Tissue FactorTissue Factor Plasma Clotting Cascade Plasma Clotting Cascade ProthrombinProthrombin ThrombinThrombin FibrinogenFibrinogen FibrinFibrin ThrombusThrombus Platelet AggregationPlatelet Aggregation Conformational Activation of GPIIb/IIIa Conformational Activation of GPIIb/IIIa CollagenCollagen Thromboxane A2 Thromboxane A2 ADPADP ATAT AspirinAspirin Clopidogrel Prasugrel AZD6140 Clopidogrel Prasugrel AZD6140 DabigatranDabigatran Factor Xa Factor Xa IdraparinuxIdraparinux Apixaban Rivaroxaban Apixaban Rivaroxaban Neue Antithrombotika bei VhfliNeue Antithrombotika bei Vhfli
    77. 77. Thrombin InhibitorsThrombin Inhibitors Heparin LMWH Heparin LMWH IndirectIndirect DirectDirect OralParenteral Hirudin Dabigatran Argatroban Bivalirudin Hirudin Dabigatran Argatroban Bivalirudin
    78. 78. Heparin vs DTIHeparin vs DTI ThrombinThrombinThrombinThrombin Heparin Direct thrombin inhibitors Heparin Exosite 1 Exosite 2 Active site Reversible direct thrombin inhibitor Antithrombin
    79. 79. Heparin Heparin Direct thrombin inhibitors Reversible direct thrombin inhibitor Fibrin Fibrin-Bound Thrombin Fibrin-Bound Thrombin X Fibrin Fibrin-Bound Thrombin Fibrin-Bound Thrombin Antithrombin Heparin vs DTIHeparin vs DTI
    80. 80. RE-VOLUTION™ clinical trial programmeRE-VOLUTION™ clinical trial programmeSecondary prevention of cardiac events in patients with ACS* Involving >38,000 patients worldwideInvolving >38,000 patients worldwide *Phase II Acute VTE Treatment Primary VTE Prevention 93
    81. 81. D 110 mg vs. Warfarin D 150 mg vs. Warfarin RR =1.11 95% CI = 0.89-1.40 P = 0.35 RR = 0.76 95% CI = 0.60-0.98 P = 0.03 Years of Follow-up CumulativeHazardRates 0.00.020.040.060.08 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Dabigatran110 Dabigatran150 Warfarin Ischämischer SchlaganfallIschämischer Schlaganfall
    82. 82. D 110 mg vs. Warfarin D 150 mg vs. Warfarin RR = 0.31 95% CI =0.17-0.56 P <0.001 RR =0.26 95% CI =0.14-0.49 P <0.001 Years of Follow-up CumulativeHazardRates 0.00.010.020.030.04 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Dabigatran110 Dabigatran150 Warfarin Hämorrhagischer SchlaganfallHämorrhagischer Schlaganfall

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