Mecanismos de reacción Sn1, Sn2, E1 y E2

Q U Í M I C A O R G Á N I C A II Mecanismos de reacción UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE GUERRERO José Luis Parra Mijangos Facultad de Ciencias Químico Biológicas

Clases de reacciones orgánicas + + Clases de reactivos  Nucleofílicos: ofrece un par de electrones para un enlace I - HO - RO - RS - CN - H 2 Ö: RÖH H 3 N:  Electrofílicos: acepta un par de electrones para formar un enlace H 3 O + R 2 C=OH R 2 C-OH BF 3 AlCl 3  Radicales libres: especie química con un electrón sin aparear

2. HALOGENUROS DE ALQUILO 2.1. La reacción S N 2 2.2. La reacción S N 1 2.3. La reacción E1 2.4. La reacción E2 2.5. Factores que gobiernan las reacciones de sustitución y eliminación 2.6. Síntesis de otros compuestos a partir de halogenuros de alquilo. 2.0. El experimento

2.0. El experimento Se ha puesto a reaccionar el ( R )-2-bromooctano, ópticamente puro, con hidróxido sódico (un nucleófilo) en DMF (dimetilformamida) como medio disolvente: El resultado es la obtención mayoritaria (80%) de un alcohol con actividad óptica, junto a una serie de alquenos ópticamente inactivos. Es razonable pensar que el nucleófilo (HO-) ataca al carbono deficiente en electrones del 2-bromooctano, que es el que está unido al bromo. Por tanto, el alcohol será 2-octanol. Consultamos un handbook y encontramos los datos siguientes: El alcohol obtenido es mayoritariamente (no exclusivamente) el enantiómero S .

2.0. El experimento El análisis de la mezcla de olefinas, permite hacer las siguientes deducciones: El Br se sustituyó por un grupo OH en su mayor parte. El Br se eliminó en una pequeña parte. Se formó una mezcla de varios alquenos. La configuración del alcohol es mayoritariamente S , la contraria del haluro de alquilo de partida, por tanto, la sustitución se produjo mayoritariamente con inversión de la configuración. Se obtuvo una pequeña cantidad de alcohol R , lo que sugiere que ocurrió una racemización. La velocidad de reacción depende de los dos reactivos, RX y nucleófilo. Ambos deben intervenir en la etapa limitante de la velocidad. Estas deducciones deben permitir proponer un mecanismo de reacción, es decir, una secuencia razonable de procesos que describa con precisión cómo y cuando se rompen y forman los enlaces.

2.1. La reacción S N 2 La reacción del Et-Br con – OH para dar etanol y el ion Br – es una típica reacción S N 2. Cualquier RX 1° desarrolla reacciones S N 2 con nucleófilos como: – OH, – OR, – SR, – CN. Los RX 2° también desarrollan reacciones S N 2; sin embargo, los RX 3° no lo hacen. Cuando un nucleofílico choca con la parte posterior de un átomo de carbono tetraédrico unido a un halógeno, dos cosas ocurren simultáneamente: (1) un nuevo enlace comienza a formarse, y (2) el enlace C — X comienza a romperse. El proceso se lleva cabo en una etapa, es decir, es concertado . Mecanismo de la reacción S N 2 Para que se lleve a cabo una reacción, primero deben chocar las moléculas. La orientación de las moléculas es un factor importante para determinar como ocurrirá la reacción estereoquímica. Para llevar a cabo una reacción, las moléculas en colisión deben contener cierta energía potencial para que ocurra el rompimiento de enlaces. Estereoquímica de una reacción S N 2

Para que los reactantes sean convertidos a productos, deben pasar por un estado intermedio que tiene la máxima energía potencial. Este estado se llama estado de transición (ET), o complejo activado . Debido a que el ET está compuesto de 2 partículas (Nu - y RX), la reacción se llama bimolecular ( S N 2 ) Energía de una reacción S N 2 Las moléculas en una solución contienen cierta energía potencial en sus enlaces y cierta cantidad de energía cinética para su movimiento. Las moléculas que ganan energía cinética, chocan, e intercambian alguna energía cinética por energía potencial. La energía potencial requerida para llegar al ET forma una barrera energética. Esta cantidad mínima de energía se llama energía de activación E act . La reacción ocurre con inversión de la configuración (Walden). Estado de transición sp 3 sp 3 sp 2 Energía potencial Progreso de la reacción Energía del ET  H de reacción Energía promedio de productos Energía promedio de reactantes E act

Velocidad de una reacción S N 2 La cinética de la reacción depende principalmente de dos variables: (1) la concentración de los reactantes, y (2) la estructura de los reactantes. Debido a que la velocidad de una S N 2 depende de la concentración de 2 partículas ( RX y Nu – ) , la velocidad es de segundo orden cinético . Efecto de la concentración sobre la velocidad Al incrementar la concentración de reactantes, bajo una reacción S N 2, se incrementa la velocidad de formación de productos debido al incremento de la frecuencia de las colisiones moleculares. Efecto de la E act sobre la velocidad y sobre los productos Bajos las mismas condiciones, la reacción de más baja E act tiene una mayor velocidad . Si se parte del mismo material por 2 diferentes reacciones, predominará el producto de la reacción más rápida (de más baja E act ). En reacciones en competencia a partir del mismo material, la reacción con el ET de más baja energía será la reacción más rápida . La reacción con una estructura del estado de transición más estable será la reacción más rápida Nu – + RX RNu + X – velocidad S N 2 = k [RX] [Nu – ]

Efecto de la estructura sobre la velocidad Se compararon las reacciones (1) OH  + CH 3 Br  CH 3 OH + Br  (2) OH  + CH 3 CH 2 Br  CH 3 CH 2 OH + Br  Se midieron las velocidades de ambas reacciones bajo las mismas condiciones (solvente, concentración, temperatura), y se encontró que el CH 3 Br reaccionó 30 veces más rápido que el CH 3 CH 2 Br. La reacción con el bromuro de etilo tiene un ET de más alta energía. Impedimento estérico de las reacciones S N 2 3° RX  2°RX  1°RX  CH 3 X Incremento de la velocidad en reacciones S N 2 Si se incrementa el número de grupos alquilo unidos al carbono central, el ET se incrementa. La presencia de grupos CH 3 impide el ataque del nucleófilo. La energía del ET de una reacción S N 2 de un RX 3° es tan relativamente alta que no procede. La dificultad de ataque del nucleófilo al carbono central por el amontonamiento de átomos se llama impedimento estérico . Velocidades relativas de RX en reacciones típicas de S N 2 RX vel. relativa CH 3 X 30 CH 3 CH 2 X 1 CH 3 CH 2 CH 2 X 0.4 CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 X 0.4 (CH 3 ) 2 CHX 0.3 (CH 3 ) 3 CX ~ 0 No procede

2.2. La reacción S N 1 Por al impedimento estérico, el (CH 3 ) 3 CBr y otros RX 3°, no desarrollan reacciones S N 2. Pero, si el (CH 3 ) 3 CBr se trata con una solución diluída de NaOH, se forma rápidamente el alcohol t -butílico. No se observa en las reacciones inversión de la configuración de los RX 3° enantioméricos; se obtienen generalmente productos racémicos. Un cambio en la [OH  ] no tiene efecto sobre la velocidad de reacción. Los RX 3° desarrollan la sustitución por un mecanismo S N 1 ( sustitución nucleofílica unimolecular ) (CH 3 ) 3 CBr + OH   (CH 3 ) 3 COH + Br  La reacción S N 1 de un RX 3° es una reacción de dos etapas . La etapa 1 es el rompimiento del RX en un par de iones: el ion X  y un carbocatión. La etapa 2 es la combinación del carbocatión con el nucleófilo para dar el producto. Etapa 2 (rápida) ET 2 Etapa 1 (lenta) ET 1 Carbocatión intermediario

Estereoquímica de una reacción S N 1 Un carbocatión (o ion carbonio ) es un átomo de carbono con 3 grupos unidos. Los enlaces de estos grupos están en un plano, y los ángulos entre enlaces son de  120° La etapa 1 en la reacción tiene una alta E act , es la etapa lenta en el proceso total. El carbocatión es un intermediario, una estructura que se forma durante la reacción y luego reacciona para dar productos (un intermediario no es un estado de transición). La etapa 2 es la etapa rápida de la reacción total. Cuando el ( S )-3-bromo-3-metilhexano se trata con una solución de NaOH, el reactante enantiomérico desarrolla racemización para producir una mezcla racémica de alcoholes. No se observa inversión de la configuración porque el carbocatión intermediario es plano. El nucleófilo puede atacar cualquier lóbulo del orbital p vacío, o sea, que el N ü puede atacar por cualquier lado. La mitad de las moléculas del producto invierten la configuración original y la otra mitad la mantiene. Carbocatión intermediario ET 1 ET 2 orbital p vacío

Velocidad de una reacción S N 1 La velocidad de reacción de una S N 1 depende solamente de la [RX]. Velocidad S N 1 = k [RX] La etapa de ionización (etapa 1) se llama la etapa determinante de la velocidad de reacción (EDVR). Una reacción S N 1 es de primer orden cinético porque su velocidad es proporcional a la [reactante]. Es una reacción unimolecular porque solamente una partícula (RX) está implicada en el ET de la EDVR. Reactividades relativas en reacciones S N 1 Metilo CH 3 Br + OH –  CH 3 OH + Br – 1° CH 3 CH 2 Br + OH –  CH 3 CH 2 OH + Br – 2° (CH 3 ) 2 CHBr + OH –  (CH 3 ) 2 CHOH + Br – 3° (CH 3 ) 3 CBr + OH –  (CH 3 ) 3 COH + Br – Las velocidades que diferentes RX desarrollan bajo reacciones S N 1 dependen de las E act relativas que alcanzan diferentes carbocationes. La energía del ET está determinada por la estabilidad del carbocatión. El carbocatión de un RX 3° es más estable que el carbocatión de un RX 1°. Velocidades relativas de algunos RBr en reacciones típicas de S N 1 RX vel. relativa CH 3 Br 1 CH 3 CH 2 Br 1 (CH 3 ) 2 CHBr 11.6 (CH 3 ) 3 CBr 1.2 x 10 6

Estabilidad de carbocationes Un carbocatión es inestable y rápidamente lleva a cabo una reacción. Sin embargo, se puede hablar de estabilidades relativas de carbocationes. Los tipos de carbocationes son: metil catión , carbocationes primarios , carbocationes secundarios y carbocationes terciarios . La estabilidad del carbono cargado positivamente se incremanta por la dispersión de la carga positiva . La dispersión de la carga positiva se da por efecto inductivo (atracción de los electrones del enlace  en una molécula por un centro positivo. Rearreglo de carbocationes Un cloruro de alquilo secundario puede desarrollar reacción S N 1 con un ión bromuro como nucleófilo, pero además del producto esperado se obtiene otro producto. + + + + CH 3 CH 3 CH 2 (CH 3 ) 2 CH (CH 3 ) 3 CH Incremento de la estabilidad del carbocatión Incremento de la velocidad de reacción por S N 1

El carbocatión intermediario de esta reacción es secundario . Un carbocatión 2° es de más alta energía que un carbocatión 3°. La energía del carbocatión de este ejemplo puede disminuirse por la transferencia o desplazamiento de un grupo metilo con sus electrones de enlace al átomo de carbono adyacente. El resultado es el rearreglo del carbocatión 2° a un carbocatión 3° más estable. carbocatión secundario carbocatión terciario El desplazamiento de un átomo o de un grupo a un carbón adyacente se denomina transferencia-1,2 . El desplazamiento del grupo metilo se llama transferencia de metiluro (:CH 3 es un anión). El rearreglo del carbocatión ocurre si un grupo alquilo, o arilo, o un átomo de hidrógeno (con sus electrones de enlace cada uno) puede transferirse a un carbono adyacente para dar un carbocatión más estable. carbocatión 2° carbocatión 3° Producto de rearreglo Transferencia de hidruro Producto normal

2.3. La reacción E 1 Un carbocatión es un intermediario de alta energía, inestable, que rápidamente reacciona. Una forma de que el carbocatión dé un producto estable es por combinación con un nucleófilo (S N 1). Otra forma es que el carbocatión pierda un protón con el nucleófilo en una reacción de eliminación (E1), para dar un alqueno. La etapa 1 en una reacción E1 es igual a la 1 a etapa de una S N 1: la ionización del RX. Es la etapa lenta y por lo tanto la EDVR. También la E1 es de 1 er orden cinético, ya que la velocidad depende sólo de la [ RX ]. Sólo un reactante está implicado en el estado de transición de la EDVR, la reacción E1, al igual que la S N 1, es unimolecular . En la segunda etapa de una reacción de eliminación, la base remueve un protón de un carbono que es adyacente al carbono positivo. Los electrones del enlace sigma C – H se transfieren a la carga positiva, el carbono adyacente se rehibridiza del estado sp 3 al estado sp 2 , y se forma el alqueno. Etapa 1 (lenta) Estado de transición 1 Carbocatión intermediario Eliminación +

Una reacción E1, al igual que S N 1, procede a través de un carbocatión intermediario, entonces un RX 3° llevará a cabo la reacción más rapidamente que un RX 1°. Mezcla de alquenos Si los grupos alquilo alrededor de carbono positivo del carbocatión son diferentes, la eliminación puede originar más de un alqueno. La reacción E1 del 2-bromo-2-metil-butano produce dos alquenos porque dos tipos de átomos de H (hidrógenos  ) pueden ser eliminados: un H del grupo CH 3 o un H del grupo CH 2 . ¿Cuál de los 2 alquenos se formará en mayor cantidad? Etapa 2 (rápida)   Hidrógenos 

Alqueno predominante Alexander Saytseff (1875) formuló la regla: En reacciones de eliminación, predominará el alqueno con el mayor número de grupos alquilo sobre los átomos de carbono del doble enlace ( regla de Saytseff ). Los alquenos más sustituídos son más estables que los menos sustituídos . El alqueno más estable se forma en mayor cantidad que el alqueno menos estable . Después de que se forma el carbocatión, el ET 2 para cada uno es de diferente energía. El alqueno más sustituído tiene un ET 2 de menor energía y procede con mayor velocidad. La energía del ET de la etapa 1 determina la velocidad de la reacción, la energía del ET de la etapa 2 determina la estructura del producto. 2-bromobutano 2-buteno 80% 1-buteno 20% ET 2, determina la relación de productos ET 1, determina la velocidad reactantes carbocatión Alqueno más sustituido Alqueno menos sustituido Avance de la reacción Diagrama de energía de una reacción E1

Estequiometría de E1 (¿ cis o trans ? El alqueno más sustituído predominará en la mezcla de productos E1, pero pueden existir isómeros geométricos de éste. En reacciones E1 el alqueno trans se forma preferentemente al alqueno cis . Los grupos metilo están eclipsados en ET- cis , pero alternados en el ET- trans . Debido a que el eclipse de grupos da lugar a repulsiones, el ET- trans es de más baja energía. Por lo anterior, la velocidad de la reacción que lleva al alqueno trans es más rápida, y el trans- 2-buteno se formará en mayor abundancia. Rearreglos en reacciones E1 Al igual que en las reacciones S N 1, las E1 proceden mediante carbocationes . Por lo tanto, un carbocatión se rearreglará si eso dá un carbocatión más estable. Mediante la transferencia-1,2 de un metiluro o de un hidruro el carbocatión podrá rearreglarse para dar un carbocatión más estable. Las reacciones E1 pueden dar una mezcla de alquenos. ET2 para el trans -2-buteno ET2 para el cis -2-buteno repulsiones

2.4. La reacción E 2 La reacción E2 ( eliminación bimolecular ) es una  -eliminación, que ocurre en una sóla etapa, esto es, de manera concertada. (2) Los electrones de C – H forman un enlace pi (1) La base forma un enlace con el hidrógeno  (3) El bromuro sale con el par de electrones del enlace sigma C –Br En una E2 los RX 3° reaccionan rápidamente y los RX 1° reaccionan lentamente. En una reacción E2 el alqueno más estable se forma preferentemente, siguiendo la regla de Saytseff. No se observan rearreglos en E2. La E2 es una reacción de segundo orden cinético, esto es, la velocidad es proporcional a las concentraciones del RX y de la base. V = k [RX] [B ¯ ]

2.5. Factores que gobiernan las reacciones de sustitución y eliminación S N 2 S N 1 Cinética segundo orden primer orden Rearreglos no son posibles son posibles Estereoquíimica Inversión completa Mezcla de retención e inversión Efecto del sustrato CH 3 X >1° > 2° 3° > 2° Efecto del nucleófilo Nü fuerte hidróxido, Nü débil: agua, metanol, fluoruro, acetato yoduro, metoxi, cianuro, Efecto del solvente solvente menos polar solvente ionizante agua, metanol, etanol E2 E1 Cinética segundo orden primer orden Rearreglos no son posibles comunes Orientación alqueno más sustituído alqueno más sustituído Efecto del sustrato 3° > 2° >1° 3° > 2° Base base fuerte ¯OH, CH 3 O¯ base débil Cl ¯ , Br ¯ , Efecto del solvente variedad de solventes solvente ionizante agua, metanol, etanol

Condiciones favorables para las reacciones de halogenuros de alquilo ¿Cómo se predice cual de las posibles reacciones: S N 2, S N 1, E2 o E1, se llevará a cabo en un caso determinado? Se proponen algunas directrices: ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]

2.6. Síntesis de otros compuestos a partir de RX Reactivo de Grignard: producto de la reacción por radicales libres entre el magnesio metálico y un halogenuro orgánico Químico francés Víctor Grignard, en 1912 recibió el premio Nobel de Química. CH 3 I + Mg  CH 3 MgI (CH 3 ) 3 CBr + Mg  (CH 3 ) 3 CMgBr Halogenuros organomagnésicos (RMgX): reactivos de Grignard Los reactivos de Grignard son inestables, a menos que estén solvatados con el éter dietílico. REACTIVIDAD DE LOS REACTIVOS DE GRIGNARD En RMgX el carbono lleva una carga parcial negativa ( carácter de carbanión ). CH 3 CH 2 – Mg – Br En los compuestos carbonílicos el carbono nucleófilo del reactivo de Grignard ataca sobre el carbono carbonilo, moviendo los electrones pi al oxígeno carbonilo, para dar una sal de magnesio de un alcohol. Cuando se trata con agua o ácido acuoso esta sal de magnesio da el alcohol y una sal mixta inorgánica de magnesio.  +  - Algunos productos de las síntesis de Grignard: Formaldehído  alcohol primario Aldehído  alcohol secundario Cetonas  alcohol terciario Bióxido de carbono  ácido carboxílico

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