Chronobiologie … und Genetik Quelle  u.a .
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Was geschieht? <ul><li>Die beiden Proteine lagern sich bei genügend hoher Konzentration aneinander und bilden Komplexe </l...
Bildlich: Wenn viel vorhanden, dann … TIM PER Diese wandern in den Zellkern … … bilden sie Komplexe. … schalten die Gene a...
Timelag <ul><li>TIM-Protein verschwindet bei (künstlichem) Wechsel von dunkel nach taghell  (innerhalb von Minuten) </li><...
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Was aktiviert eigentlich die Gene  per  und  tim  am Anfang des Zyklus?  <ul><li>Ein Gen – getauft c lock  (&quot;Uhr&quot...
Bei Mäusen: Translation Transkription CLOCK (Protein/Transkriptionsfaktor) Transkription Translation PER =  clock Gen X
Bei Fliegen: + wenn: dann: X =  clock Gen =  cycle Translation Translation TIM PER Translation Transkription von clock Tra...
…  und wie funktioniert die „innere Uhr“? <ul><li>die „inneren Uhren“ von Maus und Taufliege steuern das Timing von Verhal...
 
Abb. 1: Phasenkarte des Menschen <ul><li>Chronobiologische Werte frequenzsynchronisierter (24 h) circadianer Rhythmen des ...
Zwei innere Uhren? <ul><li>Forscher vermuten, dass es mindestens zwei innere Uhren gibt:  </li></ul><ul><ul><li>Die erste ...
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Genregulation Chronobiologie

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Genregulation am Beispiel der Chronobiologie

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  • Die maximalen Konzentrationen der PER- und TIM-Proteine sind zum maximalen Gehalt an per- und tim -mRNA zeitlich verschoben.
  • period -Gen: Als sie es mit Fluoreszenzmarkern koppelten, erhielten sie Fliegen, die zur großen Überraschung der Wissenschaftler am ganzen Körper im 24-Stunden-Takt gelb aufleuchteten und wieder erloschen. Selbst in abgeschnittenen Körperteilen setzte sich das Lichtspiel fort.
  • PER und TIM bilden ein Heterodimer, das am Ende der Lichtphase aus dem Cytoplasma in den Zellkern gelangt und dort die Expression von per und tim hemmt.
  • Zu Beginn der Lichtphase findet dadurch keine Transkription dieser Gene mehr statt. Im Tagesverlauf werden diese beiden Proteine wieder abgebaut, so daß die Expression von per und tim wieder beginnt, um einen neuen Zyklus einzuleiten
  • TIM verschwindet bei Licht Wenn Die Produktion setzt nun früher ein
  • Wesentlich für die Regelkreise der rhythmischen Proteinsynthese bei Eukaryoten sind Transportvorgänge zwischen Kern und Cytoplasma, die die circadian-rhythmische Verfügbarkeit von Transkriptionsfaktoren steuern.
  • Quelle: Spektrum der Wissenschaft
  • Abb. 7: Flußdiagramm zur Veranschaulichung von Regelkreisen, die der circadian-rhythmischen Steuerung von Stoffwechsel und Verhalten auf zellulärem Niveau zugrunde liegen. Im Basis-Regelkreis steuert eine circadiane Rhythmik der Energietransduktion die circadian-rhythmischen Empfindlichkeitsänderungen von membrangebundenen Photorezeptoren, während im Gegenzug membrangebundene Photorezeptoren oder nachgeschaltete Signalmoleküle über Konformationsänderungen der Membranen die circadiane Rhythmik der Energietransduktion mit dem Licht-Dunkel-Wechsel synchronisieren. Die Koordinierung der Stoffwechselnetze erfolgt über circadian-rhythmische Änderungen im Phosphorylierungs- und Redoxpotential sowie der Hydrophobizität. Eine circadiane Rhythmik der Proteinsynthese erfolgt durch Autoregulation der Verfügbarkeit von Transkriptionsfaktoren wie PER und TIM und deren Phosphorylierung im Cytoplasma zum transportkompetenten Heterodimer zur Transkriptionskontrolle im Zellkern.
  • Genregulation Chronobiologie

    1. 1. Chronobiologie … und Genetik Quelle u.a .
    2. 2. Beteiligte Gene (bei Drosophila) <ul><li>per (für period) auf dem X-Chromosom </li></ul><ul><li>tim (für timeless) auf Chromosom 2 </li></ul><ul><li>produzieren (im Cytoplasma) die Proteine </li></ul><ul><li>PER </li></ul><ul><li>TIM </li></ul><ul><li>… wenn es dunkel wird </li></ul>
    3. 3. Ablauf: X = per(iod) = tim(eless) Translation PER TIM Gene: Proteine: Es wird dunkel, dann … Chromosom 2: X-Chromosom: Transkription Zellkern Cytoplasma und
    4. 4. Was geschieht? <ul><li>Die beiden Proteine lagern sich bei genügend hoher Konzentration aneinander und bilden Komplexe </li></ul><ul><li>Diese Komplexe dringen in den Zellkern ein und schalten dort ihre Gene (deren Produktion der m-RNA) ab </li></ul><ul><li>Enzyme bauen die PER-TIM-Komplexe wieder ab </li></ul>
    5. 5. Bildlich: Wenn viel vorhanden, dann … TIM PER Diese wandern in den Zellkern … … bilden sie Komplexe. … schalten die Gene ab … … und werden von Enzymen abgebaut X x x
    6. 6. Timelag <ul><li>TIM-Protein verschwindet bei (künstlichem) Wechsel von dunkel nach taghell (innerhalb von Minuten) </li></ul><ul><ul><li>verschwindet, wenn Wechsel von 20 Uhr (dunkel) nach 17 Uhr (hell) erfolgt </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>… wird aber wieder gebildet, wenn es danach dunkel wird </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>„ Innere Uhr“ wird kurz angehalten, tickt dann aber wie neue Zeitzone </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>verschwindet, wenn Wechsel von 4 Uhr nachts nach 7 Uhr morgens erfolgt </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>… und bleibt weg (weil ja dann der Tag folgt) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>„ Innere Uhr“ wird vorgestellt </li></ul></ul></ul>
    7. 7. Wenn es hell wird: TIM PER X x x Wenn viel vorhanden, dann … Diese wandern in den Zellkern … … bilden sie Komplexe. … schalten die Gene ab … … und werden von Enzymen abgebaut
    8. 8. Wenn es dunkel wird: PER TIM Proteine: X = per(iod) = tim(eless) Gene: Chromosom 2: X-Chromosom: Zellkern Cytoplasma Transkription Translation
    9. 9. tim -Boten-mRNA <ul><li>Konzentration ist </li></ul><ul><ul><li>gegen 20 Uhr am höchsten </li></ul></ul><ul><ul><li>zwischen 6 und 8 Uhr am tiefsten </li></ul></ul><ul><li>das Licht des vorverschobenen Tagesanbruchs eliminiert vorhandenes TIM-Protein, und der nächste neue Produktions-Zyklus kann daher früher beginnen. </li></ul>
    10. 10. <ul><li>Bei Mensch und Maus gibt es Gegenstücke des per- und tim-Gens </li></ul><ul><li>Beide Gene sind im suprachiasmatischen Kern (SCN) im Gehirn aktiv. </li></ul>
    11. 11. Was aktiviert eigentlich die Gene per und tim am Anfang des Zyklus? <ul><li>Ein Gen – getauft c lock (&quot;Uhr&quot;) – codiert einen Transkriptionsfaktor; dieses CLOCK-Protein heftet sich an die Erbsubstanz, um deren Abschreiben in Boten-RNA in Gang zu setzen </li></ul><ul><li>das CLOCK-Protein dockt bei Mäusen gezielt ans per -Gen an (dadurch wird per transkribiert) </li></ul><ul><li>in Fliegen kooperiert dieses CLOCK-Protein mit einem anderen Protein von einem Gen namens cycle (&quot;Zyklus&quot;): es heftet sich mit ihm an die Gene per und tim und aktiviert sie – jedoch nur dann, wenn sich gerade keine PER-TIM-Komplexe im Zellkern befinden </li></ul>
    12. 12. Bei Mäusen: Translation Transkription CLOCK (Protein/Transkriptionsfaktor) Transkription Translation PER = clock Gen X
    13. 13. Bei Fliegen: + wenn: dann: X = clock Gen = cycle Translation Translation TIM PER Translation Transkription von clock Transkription von cycle Transkription von per Transkription von tim CLOCK (Protein) CYCLE (Protein)
    14. 14. … und wie funktioniert die „innere Uhr“? <ul><li>die „inneren Uhren“ von Maus und Taufliege steuern das Timing von Verhaltensmustern, die &quot;Gezeiten&quot; von Hormonen und andere zeitabhängige Körperfunktionen </li></ul><ul><li>Anscheinend tritt das CLOCK-Protein mit manchen der dabei tätigen Gene in direkte Wechselwirkung und schaltet sie dadurch ein (es ist ja ein Transkriptionsfaktor). </li></ul><ul><ul><li>zu Tageszeiten jedoch, in denen das PER- und das TIM-Molekül im Zellkern anwesend sind, hindern die beiden das CLOCK-Protein daran </li></ul></ul><ul><ul><li>ganz so, wie sie dann auch ihre eigene Produktion unterbinden und dadurch die Oszillationen in der zentralen Rückkopplungsschleife überhaupt erst zu Stande kommen lassen. </li></ul></ul><ul><li>Auf diese Weise könnten die Proteine PER und TIM vielen weiteren Genen ein tagesperiodisches Aktivitätsmuster aufprägen. </li></ul>
    15. 16. Abb. 1: Phasenkarte des Menschen <ul><li>Chronobiologische Werte frequenzsynchronisierter (24 h) circadianer Rhythmen des Menschen. </li></ul><ul><li>Zeitpunkt des Maximums (.) des Rhythmus ± 0,95 Vertrauensgrenzen (–.–) </li></ul>
    16. 17. Zwei innere Uhren? <ul><li>Forscher vermuten, dass es mindestens zwei innere Uhren gibt: </li></ul><ul><ul><li>Die erste mit dem Transkriptionsfaktor CLOCK liegt im SCN und wird über Licht synchronisiert. </li></ul></ul><ul><ul><li>Die zweite befindet sich im Vorderhirn, wird über das Protein NPAS2 gesteuert, und als Zeitgeber dient nicht Licht, sondern dienen sensorische Reize, die beispielsweise Nahrungsknappheit melden. </li></ul></ul><ul><li>Und diese zweite Uhr ist vielleicht für das alltägliche Mittagstief verantwortlich, das uns regelmäßig überfällt. </li></ul><ul><li>&quot;Könnte es sein&quot;, so fragen sich die Forscher, &quot;dass die Kulturen, die eine ausgeprägte Siesta pflegen, optimal an unseren inneren Rhythmus angepasst sind?&quot; </li></ul>

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