1. Service d’Hépato-gastroentérologie
CHU Hassan II de Fès
Les hépatites médicamenteuses
Présenté par : Dr N. AQODAD
Cours de pathologie digestive 2012 1

2. QCM: l’hépatite médicamenteuse:
• Est toujours due à un surdosage?
• Peut survenir à des doses thérapeutiques?
• Est toujours prévisible?
• N’est pas mortelle?
• Peut être prévenue dans certains cas?
• Son diagnostic est souvent évident?
• Est un diagnostic d’élimination ?
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3. PLAN
• Introduction
• épidémiologie
• Rappel physiologique sur le métabolisme des xénobiotiques
• Mécanismes d’hépatotoxicité
• Classification biochimique des hépatites médicamenteuses
• Présentation clinique
• Diagnostic positif
• Évolution
• conclusion
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4. introduction
• Plus de 1200 médicaments hépatotoxiques
• Problème de santé publique
• Véritable challenge pour le clinicien, l’industrie pharmaceutique,
les autorités sanitaires
• Principale cause de mortalité liée aux médicaments et de retrait
du marché.
• Principale cause d’hépatite fulminante
• Lésions hépatiques: très variables
• Diagnostic d’élimination: critère s chronologiques et cliniques
• Traitement: préventif+++
arrêt du médicament
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5. Epidémiologie
• Mal documentée
• La prévalence: variable d’un médicament à un
autre
• Globalement : le risque est compris entre
1/10000-100000
• Intoxication au paracétamol ++++
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6. 6

7. Rappel physiologique: métabolisme
hépatique des xénobiotiques
Cytochrome P450
médicament Métabolite réactif
oxydation
Conjugaison au
glutathion
Produit stable hydrosoluble
Élimination urinaire et biliaire
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8. Mécanisme de l’hépatotoxicité médicamenteuse
• Hépatites toxiques par surdosage
• Hépatites idiosyncrasiques:
– Hépatites idiosyncrasiques métaboliques
– Hépatites idiosyncrasiques immunoallergiques
– Hépatites idiosyncrasiques auto-immune
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9. Hépatites toxiques par surdosage
Toxicité hépatique
Cytochrome P450
Médicament
en surdosage Accumulation de métabolite réactif
oxydation
Conjugaison au
Glutathion « dépassée »
Produit stable hydrosoluble
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Élimination urinaire et biliaire

10. Hépatites idiosyncrasiques immuno-allergiques
Cytochrome P450
Médicament
À dose thérapeutique Formation d’un néoantigène
oxydation
Réponse immune
Hépatite immunoallergique
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11. Facteurs favorisants
terrain, dose,
durée
Facteurs Jeûne et
génétiques dénutrition
Induction
enzymatique:
Médicaments,
alcool
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12. Lésions histologiques induites par les
médicaments
foie
hépatocyte Cellule épithéliale biliaire: Cellule endothéliale Cellule de Ito:
cholangiocyte cellule étoilée
Hépatite aigue:
Cytolytique
Choléstatique
Mixte
Hépatite chronique
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13. Classification biochimique des
hépatites médicamenteuses
cytolytique choléstatique mixte
fréquente rare fréquente
ALAT>2N PAL>2N 2<R<5
ou ou
R>5 R<2
R= ALAT ( N)/PAL (N)
ALAT: alanine aminotranstérase
PAL: phosphatase alcaline
N: limite supérieure de la normale
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14. Présentation clinique
• Asymptomatique
• Asthénie, anorexie, vomissement
• Ictère isolé
• Tableau d’hépatite aigue
• Tableau d’angiocholite: douleurs de l’HD,
fièvre et ictère
• Signes d’hypersensibilité: fièvre, urticaire
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15. Diagnostic positif: étapes
diagnostiques
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16. Étape diagnostique: critères
chronologiques
• Anamnèse systématique et répétée: dose,
durée, ordonnances….
• Délai d’apparition de l’hépatite/début du TRT:
5j-3mois
• Régression de l’hépatite après arrêt du TRT
• Récidive lors d’une réadministration
accidentelle
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17. Étapes diagnostiques: critères
cliniques
• Age>50 ans
• Ingestion de nombreux médicaments
• Ingestion d’un médicament connu hépatotoxique
• Signes d’hypersensibilité: fièvre, éruption, hyper-
éosinophilie….
• Dosage de médicament dans le sang: Paracétamol,
vit A..
• Auto-anticorps spécifiques: Ac antiM6 (iproniazide)
• Ponction biopsie hépatique:
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18. Médicaments responsables d’atteintes Médicaments responsables d’hépatites
hépatiques cytolytiques (liste non cholestatiques ou mixtes (liste non
exhaustive). exhaustive).
18

19. 19

20. 20

21. Étapes diagnostiques: éliminer une
autre cause
• Alcoolisme : hépatite alcoolique
• Échographie abdominale: origine biliaire
(lithiase); thrombose vasculaire (Budd-chiari)
• Hépatite virale: A,B,C, B-D,E, CMV, EBV,
Herpes..
• Hépatite autoimmune:
• Intérêt de la ponction biopsie hépatique
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22. Étape diagnostique: évaluer la gravité
• Signes de gravité: taux de prothrombine,
facteurs V, signes neurologiques
• Terrain: âge, comorbidité
• Maladie hépatique sous jacente
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23. Évolution
• Favorable après arrêt du médicament
• Rarement:
– Décès par une hépatite fulminante
– Hépatite chronique
– cirrhose
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24. En pratique
• Éviter la prescription de médicaments inutiles
• Prudence chez le sujet âgé
• Prudence en cas d’hépatopathie sous jacente ( cirrhose, ….)
• Surveillance clinique et biologique en cas de prescription de
médicaments hépatotoxiques.
• Au cours des traitements anti- tuberculeux +++
– INH (izoniazide)+++
– PZA (pyrazinaide)+++
surveillance du traitement par un dosage systématique de
l’ALAT (ALAT de référence avant de démarrer les
antibacillaires)
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25. Critères d’arrêt du médicament?
• Hépatite cytolytique
– ALAT > 8 × N
– ALAT > 5 × N pendant 2 semaines
– ALT> 3 × N et bilirubine Totale > 2× N ou
INR> 1.5 ou symptômes d’atteintes hépatiques
• Hépatite choléstatique :
symptômes ou bilirubine Totale> 3N ou INR > 1.5
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26. 26

27. Intoxication au paracétamol:
traitement
• La N acétyl-cysteine (NAC):
précurseur de glutathion
• Administration précoce :
<24h heure après ingestion
• Administration tardive:
effet favorable possible?
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28. L’intoxication aiguë au paracétamol vue tôt doit être gérée
selon la paracétamolémie (Nomogramme de Prescott)
risque élevé:
traitement
risque faible:
pas de traitement
Heure après ingestion 28

29. Conclusion
• Diagnostic souvent difficile +++
• Enquête minutieuse
• Arrêt de toute médication quand on suspecte une hépatite
médicamenteuse.
• Espoir = génétique +++(pour déterminer les sujets à risque
élevé)
• Déclaration systématique auprès des centres de
pharmacovigilance +++
• Centre marocain de pharmacovigilance:0801000180
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