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ARTIGO
DE REVISÃO


                               Influências do exercício na resposta imune
                                  Luiz Fernando Pereira Bicudo Costa Rosa1 e Mauro W. Vaisberg2




RESUMO                                                                praticado sob condições estressantes provoca um estado
                                                                      transitório de imunodepressão.
   O estudo da relação entre o exercício e a resposta imune
teve grande impulso a partir da metade da década de 70,               Palavras-chave: Exercício. Sistema imune. Linfócitos. Neutrófilos.
tendo como principais áreas de interesse o estudo da infec-                           Macrófagos. Células Natural Killer.
ção de vias aéreas superiores em atletas submetidos a gran-
des esforços, o exercício como modelo de estresse e a res-            ABSTRACT
posta do treinamento como resposta adaptativa frente a
situações de estresse. A descrição da interação entre os sis-         Exercise influence on immune response
temas imune e neuroendócrino foi de importância capital                  The study of the influence of exercise on immune response
no desenvolvimento desses estudos. O exercício gerando                is a field in constant grow since the 1970s. The main areas
um desvio da homeostase orgânica leva à reorganização                 studied are infection of upper respiratory airways in ath-
das respostas de diversos sistemas, entre eles o sistema              letes submitted to extenuating exercises, the exercise as a
imune. É adequado dividir a resposta ao exercício em res-             model of stress and the effects of training as an adaptive
posta aguda, resposta transitória ao estresse e resposta de           mechanism to cope with stress. Exercise promotes an im-
adaptação crônica, na qual o treinamento capacita o orga-             balance in organic homeostasis, and all of the systems,
nismo a lidar com o estímulo estressante de maneira mais              including the immune system, must adequate their func-
adequada. Ambas as respostas afetam os diversos compo-                tion to this new situation. The responses to exercise can be
nentes do sistema imune, tanto a resposta inata em seu com-           expressed as acute response, a transitory response to stress
ponente celular compreendendo neutrófilos, macrófagos e               and chronic adaptive response, when training provides
células natural killer, como em seu componente humoral,               better conditions for the organism to cope with stress. In
proteínas de fase aguda, sistema do complemento e enzi-               both situations the components of the immune system, the
mas, como o sistema imune adaptativo, em seu componen-                cellular and humoral arms of the innate and adaptive sys-
te celular (linfócitos T e B), como no componente humoral             tems, are affected by exercise. Not as a rule, one can say
(anticorpos e citocinas). Apesar das incorreções que co-              that moderate exercise is associated with a better function
metemos quando das generalizações, podemos dizer que,                 of the immune system and high intensity exercise in stress-
de modo geral, o exercício de intensidade moderada, prati-            ful situations is associated with a transitory state of immu-
cado com regularidade, melhora a capacidade de resposta               nodepression.
do sistema imune, enquanto o exercício de alta intensidade
                                                                      Key words: Exercise. Immune system. Lymphocytes. Neutrophils.
                                                                                 Macrophages. Natural killer cells.
1. Professor Associado do Departamento de Histologia –ICB/USP – São
   Paulo.                                                             INTRODUÇÃO
2. Médico da Disciplina de Imunologia – Unifesp/EPM – São Paulo.
Recebido em: 27/11/01
                                                                         Há pouco mais de 100 anos, em 1893, foi publicado o
Segunda versão recebida em: 4/4/02                                    primeiro artigo relatando alterações encontradas em célu-
Aceito em: 18/5/02                                                    las do sangue após a prática de exercício físico1. Até o iní-
                                                                      cio da década de 70 foi pouco expressiva a produção cien-
Endereço para correspondência:                                        tífica relacionando exercício e sistema imune, porém, a
Mauro W. Vaisberg                                                     partir dessa época, houve aumento exponencial dos traba-
Disciplina de Imunologia Unifesp/EPM
Rua Botucatu, 862 – Edifício Ciências Biomédicas, 4o andar
                                                                      lhos nesse campo.
04023-062 – São Paulo, SP                                                A explosão de conhecimentos na área de imunologia a
E-mail: maurovaisberg@uol.com.br                                      partir da metade da década de 70, associada a alto desen-
Rev Bras Med Esporte _ Vol. 8, Nº 4 – Jul/Ago, 2002                                                                              167
volvimento tecnológico, permitiu mais ampla investigação           Entre os hormônios que, durante o exercício, atuam no
do exercício em algumas áreas fundamentais, a saber, no         sistema imune, os principais são as catecolaminas (epine-
estudo das causas de infecções de vias aéreas superiores        frina), o cortisol, hormônio do crescimento (GH) e peptídeos
que ocorrem em atletas submetidos a esforços extenuan-          opióides (endorfinas), cujas ações serão citadas adiante.
tes, no estudo do exercício como modelo de estresse e no           Entre os fatores metabólicos e mecânicos, devemos ci-
estudo da influência do exercício crônico como resposta         tar a glutamina9, aminoácido fundamental no metabolismo
adaptativa frente a situações de estresse. Este último tipo     de células musculares e de células do sistema imune, a hi-
de pesquisa assume grande importância no estudo da res-         póxia, hipertermia8 e a lesão muscular gerando processo
posta imune de indivíduos que praticam esporte, mesmo           inflamatório localizado10.
sem cunho profissional, com repercussões, inclusive, do
ponto de vista da saúde pública.                                SISTEMA IMUNE NA RESPOSTA
   Teve importância capital no desenvolvimento dessa área       AGUDA AO EXERCÍCIO
a descrição, feita por Besedovsky et al.2, da interação entre
                                                                  As alterações da resposta imune, temporárias, causadas
as respostas dos sistemas neuroendócrino e imunológico.
                                                                por uma sessão de exercício são conhecidas como resposta
Hoje sabemos que o sistema imunológico produz hormô-
                                                                aguda ao exercício. As principais alterações encontradas
nios, neuropeptídeos, neurotransmissores e receptores para
                                                                são as descritas adiante, devendo-se, no entanto, ressaltar
esses fatores, assim como o sistema neuroendócrino pro-
                                                                que pequenas mudanças nos sistemas experimentais po-
duz citocinas e seus receptores, ocorrendo regulação intra
                                                                dem provocar alterações significativas das respostas, que
e intersistemas por esses fatores solúveis3,4.
                                                                podem dar margem a resultados conflitantes.
   Nesta revisão tentaremos, de maneira sucinta e acessí-
vel àqueles que não estão familiarizados com a imunolo-            Leucócitos
gia, analisar como o exercício influencia a resposta do sis-       Exercício de alta intensidade (acima de 60% do VO2max)
tema imune e quais os fatores envolvidos, principalmente        se associa a uma alteração bifásica dos leucócitos circu-
os hormonais.                                                   lantes. No pós-exercício imediato é visto um incremento
   O sistema imunológico é dividido em dois grandes ra-         de 50 a 100% do número total de leucócitos, aumento que
mos: o sistema inato e o adaptativo. O sistema inato carac-     se dá principalmente às custas de linfócitos, neutrófilos e
teriza-se por responder aos estímulos de maneira não es-        em menor proporção de monócitos1. Após um período de
pecífica. O sistema imune adaptativo caracteriza-se por         recuperação, de cerca de 30 minutos, é detectada queda
responder ao antígeno de modo específico, apresentando          acentuada do número de linfócitos, que pode ser de 30 a
memória. O primeiro é composto por células: neutrófilos,        50% do nível pré-exercício, que perdura por três a seis
eosinófilos, basófilos, monócitos e células natural killer, e   horas, queda do número de eosinófilos e persistência da
por fatores solúveis: sistema complemento, proteínas de         neutrofilia11,12.
fase aguda e enzimas. O segundo é composto por células:            Essas alterações decorrem da secreção de epinefrina e
linfócitos T e B e por fatores humorais, as imunoglobuli-       cortisol. Atividades com intensidade acima de 60% do VO2
nas. Essa divisão é didática e elementos do sistema inato       max provocam aumento agudo de secreção desses hormô-
podem agir como efetores do sistema adaptativo.                 nios e aumento da densidade dos receptores β2-adrenérgi-
   O exercício físico gera um desvio do estado de homeos-       cos13,14. As concentrações de epinefrina caem rapidamente
tase orgânica, levando à reorganização da resposta de di-       após o exercício, em contraste com o cortisol, cuja secre-
versos sistemas, entre eles o sistema imune. Assim, os com-     ção tem início mais lento, porém permanece elevado na
ponentes acima citados da resposta imune vão sofrer             circulação por mais de duas horas após o exercício1.
modificações de acordo com o estímulo recebido5.
   Apesar de o exercício ser genericamente classificado            Neutrófilos
como um estímulo estressante6, parece-nos mais adequado            A resposta dos neutrófilos polimorfonucleares a uma
dividir a resposta ao exercício em dois componentes: res-       sessão única de exercício está na dependência da intensi-
posta aguda e adaptação crônica1. A resposta aguda é rea-       dade deste. A neutrofilia vista logo após o exercício é de-
ção transitória a estresse, enquanto o estímulo crônico gera    corrente da demarginação provocada por alterações hemo-
a resposta de adaptação crônica ao exercício, que habilita      dinâmicas, associada à ação de catecolaminas. Várias horas
o organismo a tolerar de maneira mais adequada o estresse.      após o exercício ocorre um segundo pico de neutrofilia,
   Os mecanismos que modulam a resposta imune ao exer-          conseqüente à mobilização de células da medula óssea em
cício podem ser divididos em três grupos: hormonais7,8,         resposta à elevação das concentrações plasmáticas de cor-
metabólicos9 e mecânicos10.                                     tisol15.
168                                                                                     Rev Bras Med Esporte _ Vol. 8, Nº 4 – Jul/Ago, 2002
Com relação à resposta funcional ao exercício, o traba-         Com relação à atividade funcional, após exercício de alta
lho moderado associa-se a aumento de função do neutrófi-        intensidade ocorre aumento de 40 a 100% da atividade ci-
lo. Aumento das funções quimiotática e fagocítica é des-        totóxica de célula NK (NKCA). Epinefrina e cortisol têm
crito, bem como da capacidade microbicida, embora a             influência apenas na redistribuição da célula. Quanto à al-
literatura traga relatos contraditórios16.                      teração funcional, é provável que esta resposta ocorra por
   O exercício de máxima intensidade está associado a di-       ação de endorfinas1.
minuição funcional da maioria das atividades de neutrófi-          Com a interrupção do esforço, após um período de uma
los. No entanto, a evidência de que o exercício progressivo     a duas horas, há queda para valores de 25 a 40% do inicial
até a exaustão aumenta a capacidade fagocítica, associada       da atividade citotóxica total do compartimento sanguíneo.
ao achado de aumento de atividade de elastase no plasma,        Tal achado é motivo de controvérsia. Uma explicação pos-
indicando degranulação, sugere que a supressão relatada         sível seria a queda do número de células. Outras possibili-
de funções neutrofílicas possa estar relacionada a um pe-       dades seriam a secreção de prostaglandinas por neutrófilos
ríodo refratário pós-exercício17.                               e macrófagos ou influência hormonal21. Estudos recentes
                                                                sugerem que, embora ocorra queda da atividade citotóxica
   Monócito/macrófago                                           total, na verdade é mantido aumento da atividade citotóxi-
   O estresse do exercício parece ter efeito estimulante na     ca por célula22.
maioria das funções das células da série monócito/macró-
fago.                                                              Subpopulações linfocitárias
   O exercício agudo provoca monocitose transitória, de-           O linfócito T supressor/citotóxico (CD8) apresenta au-
corrente da ação de catecolaminas. Exercício exaustivo          mento de 50 a 100% após o exercício agudo. Linfócito T
durante a inflamação diminui o número de macrófagos re-         auxiliador/indutor (CD4) e linfócito B mostram poucas al-
crutados para o sítio inflamatório15.                           terações com o exercício. Com relação à capacidade fun-
   Com relação à função, são descritos aumentos de parâ-        cional, é relatada diminuição da proliferação linfocitária
metros de várias funções, como quimiotaxia, fagocitose e        após exercícios de alta intensidade, persistindo esta res-
atividade citotóxica, possivelmente associados à secreção       posta por várias horas após uma maratona23.
aumentada de cortisol, prolactina e tiroxina1,18. Foi demons-      A inibição da proliferação linfocitária é decorrente, prin-
trado também aumento da capacidade tumoricida dos ma-           cipalmente, da ação da epinefrina e do cortisol. A adminis-
crófagos peritoneais, provavelmente decorrente da maior         tração de epinefrina in vivo está associada à redução de
produção de TNFα e de óxido nítrico. Devemos ressaltar          responsividade de linfócitos a mitógenos. In vitro, a esti-
que a importância dessa atividade antitumoral na resistên-      mulação de receptores β2-adrenérgicos por epinefrina pode
cia a tumores não é conhecida e que alguns estudos não          inibir a proliferação linfocitária24, a secreção de IL-2 e a
mostram esta atividade de maneira tão evidente1,19.             expressão de receptores para IL-225. Cortisol também pare-
   O exercício exaustivo está associado à diminuição da         ce inibir a proliferação por ação direta na célula e por ini-
expressão do MHC de classe II, estrutura fundamental na         bição da produção de IL-219. Um mecanismo adicional de
apresentação do antígeno, assim como à queda de função          inibição do linfócito pode ser a ação sobre monócitos, di-
antiviral de macrófagos alveolares. Essas alterações asso-      minuindo a expressão do MHC de classe II, portanto, a ca-
ciam-se ao aumento das concentrações plasmáticas de ca-         pacidade de atuação como célula acessória1,26.
tecolaminas20.
                                                                   Imunoglobulinas
   Células natural killer                                          Após exercício de alta e média intensidade, tem sido
   As células natural killer (NK), população de origem lin-     descrito aumento das imunoglobulinas séricas. Alguns au-
fóide, são aquelas que demonstram maiores alterações fren-      tores explicam tal achado pela contração do volume plas-
te ao exercício. No período imediato pós-esforço essas cé-      mático que se segue ao exercício, porém trabalhos nos quais
lulas apresentam aumento de 150 a 300% em número no             esse parâmetro era corrigido ainda apresentavam aumen-
sangue periférico, sendo provável que esta resposta se deva     to. Outra explicação apresentada é a de que o aumento de
à maior densidade de receptores β-adrenérgicos em sua su-       imunoglobulinas seria decorrente do afluxo de proteínas
perfície celular. Esse aumento é transitório e após 30 mi-      do extra para o intravascular, representadas principalmen-
nutos há retorno aos níveis pré-exercício, provavelmente        te por linfa rica em imunoglobulinas27.
por ação do cortisol. Atividade física de longa duração (aci-      A produção in vitro de imunoglobulinas apresentava-se
ma de 90 minutos) associa-se a menor aumento do número          suprimida após exercício intenso em indivíduos não trei-
de células NK, talvez por já ocorrer influência do cortisol1.   nados, enquanto em atletas bem condicionados, o exercí-
Rev Bras Med Esporte _ Vol. 8, Nº 4 – Jul/Ago, 2002                                                                    169
cio, mesmo de alta intensidade, não provocava qualquer             guns resultados conflitantes na literatura em função de di-
alteração27. O mesmo padrão de resposta ocorria no estudo          ferentes modelos adotados. No entanto, procuramos colo-
da resposta à vacinação, em que sujeitos não condiciona-           car os achados em que há um consenso entre os diferentes
dos vacinados e submetidos a exercício intenso não apre-           autores.
sentavam produção de anticorpos, enquanto atletas imuni-              O exercício vai afetar várias linhagens celulares confor-
zados com toxóide tetânico imediatamente após uma                  me detalhamos a seguir.
maratona apresentaram produção normal do anticorpo após
14 dias28.                                                            Neutrófilos
   Os estudos relacionando IgA secretória e exercício mos-            A resposta de neutrófilos ao exercício crônico está na
tram comportamento diferente em relação às outras imu-             dependência da intensidade do treinamento. Assim, o exer-
noglobulinas. É vista diminuição de até 50% dos valores            cício moderado acarreta aumento dessas células, que se
basais em atletas de elite após esforço intenso. Esta queda        mantém mesmo durante o repouso. Exercício de alta in-
está relacionada ao achado de maior incidência de infec-           tensidade provoca queda do número de neutrófilos. Quan-
ções de vias aéreas superiores em atletas submetidos a gran-       to à capacidade funcional, existe uma controvérsia grande
des esforços29.                                                    na literatura e, enquanto alguns autores demonstram dimi-
   Citocinas e proteínas de fase aguda                             nuição da produção dos reativos intermediários do oxigê-
                                                                   nio e diminuição da capacidade microbicida, outros auto-
   O exercício de alta intensidade está associado à lesão de
                                                                   res demonstram maior capacidade quimiotática e da
células musculares e, por conseqüência, ao aparecimento
                                                                   fagocitose. Esses dados, embora contraditórios, não são
da chamada resposta de fase aguda, que envolve o sistema
                                                                   excludentes e podem decorrer de diferenças metodológi-
do complemento, neutrófilos, macrófagos, citocinas e pro-
                                                                   cas1,15,33.
teínas de fase aguda, que perdura por dias e, provavelmen-
te, tem a finalidade de eliminar tecido lesado10. É relatado
                                                                     Monócito/macrófago
aumento de proteínas de fase aguda, como α1-antitripsina,
elastase e neopterina30.                                             Da mesma forma que no exercício agudo, na resposta
   Com relação a citocinas, embora não exista um consen-           crônica ao exercício ocorre aumento da atividade do ma-
so com relação aos achados, são relatados aumento plas-            crófago34. Embora sejam poucos os estudos feitos com essa
mático de IL-1 e IL-6 e aumento da excreção urinária de IL-        célula, em modelos experimentais murinos foi demonstra-
1β, do receptor solúvel de IL-2, IL-6, IFN-γ e de TNF-α, estando   do que macrófagos esplênicos de animais treinados aumen-
estes achados relacionados à intensidade do exercício5,31.         tam a resposta proliferativa de esplenócitos a Con-A. Da
Por outro lado, a produção de citocina in vitro em geral           mesma forma, o treinamento resultou em aumento da ati-
está diminuída, com exceção de IFN-γ, que se apresenta au-         vidade metabólica, atividade enzimática lisossomal e ati-
mentada32.                                                         vidade fagocítica de macrófagos peritoneais1,15,35,36.

   Considerações finais acerca da influência do exercí-              Células NK
   cio agudo na resposta imune
                                                                     A alteração funcional da célula NK é bastante evidente,
   As alterações acima descritas referem-se à resposta ao          ocorrendo aumento da atividade citotóxica (NKCA), tanto
exercício agudo, podendo ser entendidas como uma res-              em atletas idosos37 como em jovens38. Mulheres idosas trei-
posta ao estresse. Fica bem claro que, embora sejam tran-          nadas têm aumento de 57% da NKCA em relação a mulhe-
sitórias, tais alterações podem assumir importância em de-         res sedentárias37. Tais achados foram relacionados à dimi-
corrência da queda de algumas funções da resposta imune            nuição da taxa de gordura corporal e também a aumento
frente a exercícios de alta intensidade. No entanto, mesmo         da secreção de β-endorfinas. Esta relação com opiáceo foi
frente a estímulo de alta intensidade, a resposta de neutró-       confirmada por modelo experimental7.
filos e macrófagos se mantém ou até mesmo se mostra au-
mentada.                                                              Linfócitos
                                                                      A resposta proliferativa da célula T a mitógeno é maior
ADAPTAÇÃO CRÔNICA AO EXERCÍCIO
                                                                   no idoso treinado quando comparada com indivíduos não
E A RESPOSTA IMUNE
                                                                   treinados39,40. Modelos experimentais confirmam esse acha-
  Procuramos nesta sessão sintetizar as modificações pro-          do, demonstrando que ratos submetidos a treinamento em
vocadas no sistema imunológico em função da prática re-            esteira a 75% do VO2max cinco vezes por semana apresenta-
gular do exercício. Voltamos a ressaltar a existência de al-       ram resposta proliferativa similar à de ratos jovens1,5.
170                                                                                        Rev Bras Med Esporte _ Vol. 8, Nº 4 – Jul/Ago, 2002
Repercussão da prática regular do exercício na res-                           possa ser aceito como verdade absoluta, esta idéia tem sua
  posta imune                                                                   comprovação em dados epidemiológicos citados no início
  A prática regular do exercício provoca alterações, tanto                      deste artigo, evidenciando menor incidência de doenças
da imunidade inata como da adaptativa. Estudos epidemio-                        bacterianas e virais, assim como menor incidência de neo-
lógicos sugerem que indivíduos que se exercitam têm me-                         plasias na população que pratica exercícios físicos47. Da-
nor incidência de infecções bacterianas e virais e também                       dos obtidos em modelos experimentais demonstram que
menor incidência de neoplasias5,41,42.                                          animais treinados têm menor proliferação ou mesmo blo-
                                                                                queio da progressão de células tumorais injetadas, assim
INFECÇÃO E EXERCÍCIO                                                            como melhor evolução em alguns modelos de infecção34,
                                                                                46,47, sugerindo que o exercício, quando praticado dentro
   O exercício de média intensidade está associado a dimi-
nuição de episódios de infecção, possivelmente decorrente                       de limites fisiológicos, acarreta benefícios para todos os
da melhoria de funções de neutrófilo, macrófago e células                       sistemas orgânicos, incluindo-se aqui o sistema imune.
NK43. Porém, o exercício, quando praticado além de deter-                           A superação da barreira do fisiológico, levando o indiví-
minado limite, se associa a aumento da incidência de doen-                      duo a um estado de overtraining, visto tanto em modelos
ças infecciosas, notadamente das vias aéreas superiores                         experimentais48 como em humanos44, provoca distúrbios,
(IVAS). Tal associação é tema recorrente de estudos, devi-                      notadamente infecções de vias aéreas superiores, princi-
do à importância que assume no esporte profissional44,45.                       palmente em atletas de alta performance, tanto em perío-
   Entre as várias hipóteses feitas para explicar tal ocor-                     dos de treinamento intenso como de competição, poden-
rência, devemos citar a teoria da curva em “J” de Niemann                       do, no entanto, ocorrer em atletas recreacionais que se
e Canarella, a teoria da janela aberta de Pedersen e Ullum                      submetam a grandes esforços. Habitualmente, tal fato não
e o modelo neuroendócrino de Smith e Wiedeman, que pro-                         ocorre com o atleta que pratica o exercício dentro de limi-
põem, sob enfoques distintos, a existência de período de                        tes que não sejam um “estresse” orgânico e psíquico cons-
imunossupressão após exercício de alta intensidade1,45.                         tantes.

CONCLUSÕES
                                                                                Todos os autores declararam não haver qualquer poten-
  O benefício do esporte para a saúde do indivíduo é um                         cial conflito de interesses referente a este artigo.
conceito arraigado no imaginário popular. Embora não


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Rev Bras Med Esporte _ Vol. 8, Nº 4 – Jul/Ago, 2002                                                                                                    171
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33. Costa Rosa LFPB, Safi DA, Medeiros MHG, Curi R, Bechara EHJ. Su-                   lymphocytes from tumor-bearing rats. Int J Sports Med 2000;21:S80.
    peroxide dismutase, catalase and glutathione peroxidase activities in          48. Santos RVT, Bacurau RFP, Navarro F, Costa Rosa LFBP. Characteriza-
    muscle and lymphoid organs of sedentary and exercised-trained rats.                tion of physiological and immunological changes in rats with overtrain-
    Physiol Behav 1995;56:1095-9.                                                      ing. Med Sci Sports Exerc 1999;31:S59.




172                                                                                                              Rev Bras Med Esporte _ Vol. 8, Nº 4 – Jul/Ago, 2002

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  • 1. ARTIGO DE REVISÃO Influências do exercício na resposta imune Luiz Fernando Pereira Bicudo Costa Rosa1 e Mauro W. Vaisberg2 RESUMO praticado sob condições estressantes provoca um estado transitório de imunodepressão. O estudo da relação entre o exercício e a resposta imune teve grande impulso a partir da metade da década de 70, Palavras-chave: Exercício. Sistema imune. Linfócitos. Neutrófilos. tendo como principais áreas de interesse o estudo da infec- Macrófagos. Células Natural Killer. ção de vias aéreas superiores em atletas submetidos a gran- des esforços, o exercício como modelo de estresse e a res- ABSTRACT posta do treinamento como resposta adaptativa frente a situações de estresse. A descrição da interação entre os sis- Exercise influence on immune response temas imune e neuroendócrino foi de importância capital The study of the influence of exercise on immune response no desenvolvimento desses estudos. O exercício gerando is a field in constant grow since the 1970s. The main areas um desvio da homeostase orgânica leva à reorganização studied are infection of upper respiratory airways in ath- das respostas de diversos sistemas, entre eles o sistema letes submitted to extenuating exercises, the exercise as a imune. É adequado dividir a resposta ao exercício em res- model of stress and the effects of training as an adaptive posta aguda, resposta transitória ao estresse e resposta de mechanism to cope with stress. Exercise promotes an im- adaptação crônica, na qual o treinamento capacita o orga- balance in organic homeostasis, and all of the systems, nismo a lidar com o estímulo estressante de maneira mais including the immune system, must adequate their func- adequada. Ambas as respostas afetam os diversos compo- tion to this new situation. The responses to exercise can be nentes do sistema imune, tanto a resposta inata em seu com- expressed as acute response, a transitory response to stress ponente celular compreendendo neutrófilos, macrófagos e and chronic adaptive response, when training provides células natural killer, como em seu componente humoral, better conditions for the organism to cope with stress. In proteínas de fase aguda, sistema do complemento e enzi- both situations the components of the immune system, the mas, como o sistema imune adaptativo, em seu componen- cellular and humoral arms of the innate and adaptive sys- te celular (linfócitos T e B), como no componente humoral tems, are affected by exercise. Not as a rule, one can say (anticorpos e citocinas). Apesar das incorreções que co- that moderate exercise is associated with a better function metemos quando das generalizações, podemos dizer que, of the immune system and high intensity exercise in stress- de modo geral, o exercício de intensidade moderada, prati- ful situations is associated with a transitory state of immu- cado com regularidade, melhora a capacidade de resposta nodepression. do sistema imune, enquanto o exercício de alta intensidade Key words: Exercise. Immune system. Lymphocytes. Neutrophils. Macrophages. Natural killer cells. 1. Professor Associado do Departamento de Histologia –ICB/USP – São Paulo. INTRODUÇÃO 2. Médico da Disciplina de Imunologia – Unifesp/EPM – São Paulo. Recebido em: 27/11/01 Há pouco mais de 100 anos, em 1893, foi publicado o Segunda versão recebida em: 4/4/02 primeiro artigo relatando alterações encontradas em célu- Aceito em: 18/5/02 las do sangue após a prática de exercício físico1. Até o iní- cio da década de 70 foi pouco expressiva a produção cien- Endereço para correspondência: tífica relacionando exercício e sistema imune, porém, a Mauro W. Vaisberg partir dessa época, houve aumento exponencial dos traba- Disciplina de Imunologia Unifesp/EPM Rua Botucatu, 862 – Edifício Ciências Biomédicas, 4o andar lhos nesse campo. 04023-062 – São Paulo, SP A explosão de conhecimentos na área de imunologia a E-mail: maurovaisberg@uol.com.br partir da metade da década de 70, associada a alto desen- Rev Bras Med Esporte _ Vol. 8, Nº 4 – Jul/Ago, 2002 167
  • 2. volvimento tecnológico, permitiu mais ampla investigação Entre os hormônios que, durante o exercício, atuam no do exercício em algumas áreas fundamentais, a saber, no sistema imune, os principais são as catecolaminas (epine- estudo das causas de infecções de vias aéreas superiores frina), o cortisol, hormônio do crescimento (GH) e peptídeos que ocorrem em atletas submetidos a esforços extenuan- opióides (endorfinas), cujas ações serão citadas adiante. tes, no estudo do exercício como modelo de estresse e no Entre os fatores metabólicos e mecânicos, devemos ci- estudo da influência do exercício crônico como resposta tar a glutamina9, aminoácido fundamental no metabolismo adaptativa frente a situações de estresse. Este último tipo de células musculares e de células do sistema imune, a hi- de pesquisa assume grande importância no estudo da res- póxia, hipertermia8 e a lesão muscular gerando processo posta imune de indivíduos que praticam esporte, mesmo inflamatório localizado10. sem cunho profissional, com repercussões, inclusive, do ponto de vista da saúde pública. SISTEMA IMUNE NA RESPOSTA Teve importância capital no desenvolvimento dessa área AGUDA AO EXERCÍCIO a descrição, feita por Besedovsky et al.2, da interação entre As alterações da resposta imune, temporárias, causadas as respostas dos sistemas neuroendócrino e imunológico. por uma sessão de exercício são conhecidas como resposta Hoje sabemos que o sistema imunológico produz hormô- aguda ao exercício. As principais alterações encontradas nios, neuropeptídeos, neurotransmissores e receptores para são as descritas adiante, devendo-se, no entanto, ressaltar esses fatores, assim como o sistema neuroendócrino pro- que pequenas mudanças nos sistemas experimentais po- duz citocinas e seus receptores, ocorrendo regulação intra dem provocar alterações significativas das respostas, que e intersistemas por esses fatores solúveis3,4. podem dar margem a resultados conflitantes. Nesta revisão tentaremos, de maneira sucinta e acessí- vel àqueles que não estão familiarizados com a imunolo- Leucócitos gia, analisar como o exercício influencia a resposta do sis- Exercício de alta intensidade (acima de 60% do VO2max) tema imune e quais os fatores envolvidos, principalmente se associa a uma alteração bifásica dos leucócitos circu- os hormonais. lantes. No pós-exercício imediato é visto um incremento O sistema imunológico é dividido em dois grandes ra- de 50 a 100% do número total de leucócitos, aumento que mos: o sistema inato e o adaptativo. O sistema inato carac- se dá principalmente às custas de linfócitos, neutrófilos e teriza-se por responder aos estímulos de maneira não es- em menor proporção de monócitos1. Após um período de pecífica. O sistema imune adaptativo caracteriza-se por recuperação, de cerca de 30 minutos, é detectada queda responder ao antígeno de modo específico, apresentando acentuada do número de linfócitos, que pode ser de 30 a memória. O primeiro é composto por células: neutrófilos, 50% do nível pré-exercício, que perdura por três a seis eosinófilos, basófilos, monócitos e células natural killer, e horas, queda do número de eosinófilos e persistência da por fatores solúveis: sistema complemento, proteínas de neutrofilia11,12. fase aguda e enzimas. O segundo é composto por células: Essas alterações decorrem da secreção de epinefrina e linfócitos T e B e por fatores humorais, as imunoglobuli- cortisol. Atividades com intensidade acima de 60% do VO2 nas. Essa divisão é didática e elementos do sistema inato max provocam aumento agudo de secreção desses hormô- podem agir como efetores do sistema adaptativo. nios e aumento da densidade dos receptores β2-adrenérgi- O exercício físico gera um desvio do estado de homeos- cos13,14. As concentrações de epinefrina caem rapidamente tase orgânica, levando à reorganização da resposta de di- após o exercício, em contraste com o cortisol, cuja secre- versos sistemas, entre eles o sistema imune. Assim, os com- ção tem início mais lento, porém permanece elevado na ponentes acima citados da resposta imune vão sofrer circulação por mais de duas horas após o exercício1. modificações de acordo com o estímulo recebido5. Apesar de o exercício ser genericamente classificado Neutrófilos como um estímulo estressante6, parece-nos mais adequado A resposta dos neutrófilos polimorfonucleares a uma dividir a resposta ao exercício em dois componentes: res- sessão única de exercício está na dependência da intensi- posta aguda e adaptação crônica1. A resposta aguda é rea- dade deste. A neutrofilia vista logo após o exercício é de- ção transitória a estresse, enquanto o estímulo crônico gera corrente da demarginação provocada por alterações hemo- a resposta de adaptação crônica ao exercício, que habilita dinâmicas, associada à ação de catecolaminas. Várias horas o organismo a tolerar de maneira mais adequada o estresse. após o exercício ocorre um segundo pico de neutrofilia, Os mecanismos que modulam a resposta imune ao exer- conseqüente à mobilização de células da medula óssea em cício podem ser divididos em três grupos: hormonais7,8, resposta à elevação das concentrações plasmáticas de cor- metabólicos9 e mecânicos10. tisol15. 168 Rev Bras Med Esporte _ Vol. 8, Nº 4 – Jul/Ago, 2002
  • 3. Com relação à resposta funcional ao exercício, o traba- Com relação à atividade funcional, após exercício de alta lho moderado associa-se a aumento de função do neutrófi- intensidade ocorre aumento de 40 a 100% da atividade ci- lo. Aumento das funções quimiotática e fagocítica é des- totóxica de célula NK (NKCA). Epinefrina e cortisol têm crito, bem como da capacidade microbicida, embora a influência apenas na redistribuição da célula. Quanto à al- literatura traga relatos contraditórios16. teração funcional, é provável que esta resposta ocorra por O exercício de máxima intensidade está associado a di- ação de endorfinas1. minuição funcional da maioria das atividades de neutrófi- Com a interrupção do esforço, após um período de uma los. No entanto, a evidência de que o exercício progressivo a duas horas, há queda para valores de 25 a 40% do inicial até a exaustão aumenta a capacidade fagocítica, associada da atividade citotóxica total do compartimento sanguíneo. ao achado de aumento de atividade de elastase no plasma, Tal achado é motivo de controvérsia. Uma explicação pos- indicando degranulação, sugere que a supressão relatada sível seria a queda do número de células. Outras possibili- de funções neutrofílicas possa estar relacionada a um pe- dades seriam a secreção de prostaglandinas por neutrófilos ríodo refratário pós-exercício17. e macrófagos ou influência hormonal21. Estudos recentes sugerem que, embora ocorra queda da atividade citotóxica Monócito/macrófago total, na verdade é mantido aumento da atividade citotóxi- O estresse do exercício parece ter efeito estimulante na ca por célula22. maioria das funções das células da série monócito/macró- fago. Subpopulações linfocitárias O exercício agudo provoca monocitose transitória, de- O linfócito T supressor/citotóxico (CD8) apresenta au- corrente da ação de catecolaminas. Exercício exaustivo mento de 50 a 100% após o exercício agudo. Linfócito T durante a inflamação diminui o número de macrófagos re- auxiliador/indutor (CD4) e linfócito B mostram poucas al- crutados para o sítio inflamatório15. terações com o exercício. Com relação à capacidade fun- Com relação à função, são descritos aumentos de parâ- cional, é relatada diminuição da proliferação linfocitária metros de várias funções, como quimiotaxia, fagocitose e após exercícios de alta intensidade, persistindo esta res- atividade citotóxica, possivelmente associados à secreção posta por várias horas após uma maratona23. aumentada de cortisol, prolactina e tiroxina1,18. Foi demons- A inibição da proliferação linfocitária é decorrente, prin- trado também aumento da capacidade tumoricida dos ma- cipalmente, da ação da epinefrina e do cortisol. A adminis- crófagos peritoneais, provavelmente decorrente da maior tração de epinefrina in vivo está associada à redução de produção de TNFα e de óxido nítrico. Devemos ressaltar responsividade de linfócitos a mitógenos. In vitro, a esti- que a importância dessa atividade antitumoral na resistên- mulação de receptores β2-adrenérgicos por epinefrina pode cia a tumores não é conhecida e que alguns estudos não inibir a proliferação linfocitária24, a secreção de IL-2 e a mostram esta atividade de maneira tão evidente1,19. expressão de receptores para IL-225. Cortisol também pare- O exercício exaustivo está associado à diminuição da ce inibir a proliferação por ação direta na célula e por ini- expressão do MHC de classe II, estrutura fundamental na bição da produção de IL-219. Um mecanismo adicional de apresentação do antígeno, assim como à queda de função inibição do linfócito pode ser a ação sobre monócitos, di- antiviral de macrófagos alveolares. Essas alterações asso- minuindo a expressão do MHC de classe II, portanto, a ca- ciam-se ao aumento das concentrações plasmáticas de ca- pacidade de atuação como célula acessória1,26. tecolaminas20. Imunoglobulinas Células natural killer Após exercício de alta e média intensidade, tem sido As células natural killer (NK), população de origem lin- descrito aumento das imunoglobulinas séricas. Alguns au- fóide, são aquelas que demonstram maiores alterações fren- tores explicam tal achado pela contração do volume plas- te ao exercício. No período imediato pós-esforço essas cé- mático que se segue ao exercício, porém trabalhos nos quais lulas apresentam aumento de 150 a 300% em número no esse parâmetro era corrigido ainda apresentavam aumen- sangue periférico, sendo provável que esta resposta se deva to. Outra explicação apresentada é a de que o aumento de à maior densidade de receptores β-adrenérgicos em sua su- imunoglobulinas seria decorrente do afluxo de proteínas perfície celular. Esse aumento é transitório e após 30 mi- do extra para o intravascular, representadas principalmen- nutos há retorno aos níveis pré-exercício, provavelmente te por linfa rica em imunoglobulinas27. por ação do cortisol. Atividade física de longa duração (aci- A produção in vitro de imunoglobulinas apresentava-se ma de 90 minutos) associa-se a menor aumento do número suprimida após exercício intenso em indivíduos não trei- de células NK, talvez por já ocorrer influência do cortisol1. nados, enquanto em atletas bem condicionados, o exercí- Rev Bras Med Esporte _ Vol. 8, Nº 4 – Jul/Ago, 2002 169
  • 4. cio, mesmo de alta intensidade, não provocava qualquer guns resultados conflitantes na literatura em função de di- alteração27. O mesmo padrão de resposta ocorria no estudo ferentes modelos adotados. No entanto, procuramos colo- da resposta à vacinação, em que sujeitos não condiciona- car os achados em que há um consenso entre os diferentes dos vacinados e submetidos a exercício intenso não apre- autores. sentavam produção de anticorpos, enquanto atletas imuni- O exercício vai afetar várias linhagens celulares confor- zados com toxóide tetânico imediatamente após uma me detalhamos a seguir. maratona apresentaram produção normal do anticorpo após 14 dias28. Neutrófilos Os estudos relacionando IgA secretória e exercício mos- A resposta de neutrófilos ao exercício crônico está na tram comportamento diferente em relação às outras imu- dependência da intensidade do treinamento. Assim, o exer- noglobulinas. É vista diminuição de até 50% dos valores cício moderado acarreta aumento dessas células, que se basais em atletas de elite após esforço intenso. Esta queda mantém mesmo durante o repouso. Exercício de alta in- está relacionada ao achado de maior incidência de infec- tensidade provoca queda do número de neutrófilos. Quan- ções de vias aéreas superiores em atletas submetidos a gran- to à capacidade funcional, existe uma controvérsia grande des esforços29. na literatura e, enquanto alguns autores demonstram dimi- Citocinas e proteínas de fase aguda nuição da produção dos reativos intermediários do oxigê- nio e diminuição da capacidade microbicida, outros auto- O exercício de alta intensidade está associado à lesão de res demonstram maior capacidade quimiotática e da células musculares e, por conseqüência, ao aparecimento fagocitose. Esses dados, embora contraditórios, não são da chamada resposta de fase aguda, que envolve o sistema excludentes e podem decorrer de diferenças metodológi- do complemento, neutrófilos, macrófagos, citocinas e pro- cas1,15,33. teínas de fase aguda, que perdura por dias e, provavelmen- te, tem a finalidade de eliminar tecido lesado10. É relatado Monócito/macrófago aumento de proteínas de fase aguda, como α1-antitripsina, elastase e neopterina30. Da mesma forma que no exercício agudo, na resposta Com relação a citocinas, embora não exista um consen- crônica ao exercício ocorre aumento da atividade do ma- so com relação aos achados, são relatados aumento plas- crófago34. Embora sejam poucos os estudos feitos com essa mático de IL-1 e IL-6 e aumento da excreção urinária de IL- célula, em modelos experimentais murinos foi demonstra- 1β, do receptor solúvel de IL-2, IL-6, IFN-γ e de TNF-α, estando do que macrófagos esplênicos de animais treinados aumen- estes achados relacionados à intensidade do exercício5,31. tam a resposta proliferativa de esplenócitos a Con-A. Da Por outro lado, a produção de citocina in vitro em geral mesma forma, o treinamento resultou em aumento da ati- está diminuída, com exceção de IFN-γ, que se apresenta au- vidade metabólica, atividade enzimática lisossomal e ati- mentada32. vidade fagocítica de macrófagos peritoneais1,15,35,36. Considerações finais acerca da influência do exercí- Células NK cio agudo na resposta imune A alteração funcional da célula NK é bastante evidente, As alterações acima descritas referem-se à resposta ao ocorrendo aumento da atividade citotóxica (NKCA), tanto exercício agudo, podendo ser entendidas como uma res- em atletas idosos37 como em jovens38. Mulheres idosas trei- posta ao estresse. Fica bem claro que, embora sejam tran- nadas têm aumento de 57% da NKCA em relação a mulhe- sitórias, tais alterações podem assumir importância em de- res sedentárias37. Tais achados foram relacionados à dimi- corrência da queda de algumas funções da resposta imune nuição da taxa de gordura corporal e também a aumento frente a exercícios de alta intensidade. No entanto, mesmo da secreção de β-endorfinas. Esta relação com opiáceo foi frente a estímulo de alta intensidade, a resposta de neutró- confirmada por modelo experimental7. filos e macrófagos se mantém ou até mesmo se mostra au- mentada. Linfócitos A resposta proliferativa da célula T a mitógeno é maior ADAPTAÇÃO CRÔNICA AO EXERCÍCIO no idoso treinado quando comparada com indivíduos não E A RESPOSTA IMUNE treinados39,40. Modelos experimentais confirmam esse acha- Procuramos nesta sessão sintetizar as modificações pro- do, demonstrando que ratos submetidos a treinamento em vocadas no sistema imunológico em função da prática re- esteira a 75% do VO2max cinco vezes por semana apresenta- gular do exercício. Voltamos a ressaltar a existência de al- ram resposta proliferativa similar à de ratos jovens1,5. 170 Rev Bras Med Esporte _ Vol. 8, Nº 4 – Jul/Ago, 2002
  • 5. Repercussão da prática regular do exercício na res- possa ser aceito como verdade absoluta, esta idéia tem sua posta imune comprovação em dados epidemiológicos citados no início A prática regular do exercício provoca alterações, tanto deste artigo, evidenciando menor incidência de doenças da imunidade inata como da adaptativa. Estudos epidemio- bacterianas e virais, assim como menor incidência de neo- lógicos sugerem que indivíduos que se exercitam têm me- plasias na população que pratica exercícios físicos47. Da- nor incidência de infecções bacterianas e virais e também dos obtidos em modelos experimentais demonstram que menor incidência de neoplasias5,41,42. animais treinados têm menor proliferação ou mesmo blo- queio da progressão de células tumorais injetadas, assim INFECÇÃO E EXERCÍCIO como melhor evolução em alguns modelos de infecção34, 46,47, sugerindo que o exercício, quando praticado dentro O exercício de média intensidade está associado a dimi- nuição de episódios de infecção, possivelmente decorrente de limites fisiológicos, acarreta benefícios para todos os da melhoria de funções de neutrófilo, macrófago e células sistemas orgânicos, incluindo-se aqui o sistema imune. NK43. Porém, o exercício, quando praticado além de deter- A superação da barreira do fisiológico, levando o indiví- minado limite, se associa a aumento da incidência de doen- duo a um estado de overtraining, visto tanto em modelos ças infecciosas, notadamente das vias aéreas superiores experimentais48 como em humanos44, provoca distúrbios, (IVAS). Tal associação é tema recorrente de estudos, devi- notadamente infecções de vias aéreas superiores, princi- do à importância que assume no esporte profissional44,45. palmente em atletas de alta performance, tanto em perío- Entre as várias hipóteses feitas para explicar tal ocor- dos de treinamento intenso como de competição, poden- rência, devemos citar a teoria da curva em “J” de Niemann do, no entanto, ocorrer em atletas recreacionais que se e Canarella, a teoria da janela aberta de Pedersen e Ullum submetam a grandes esforços. Habitualmente, tal fato não e o modelo neuroendócrino de Smith e Wiedeman, que pro- ocorre com o atleta que pratica o exercício dentro de limi- põem, sob enfoques distintos, a existência de período de tes que não sejam um “estresse” orgânico e psíquico cons- imunossupressão após exercício de alta intensidade1,45. tantes. CONCLUSÕES Todos os autores declararam não haver qualquer poten- O benefício do esporte para a saúde do indivíduo é um cial conflito de interesses referente a este artigo. conceito arraigado no imaginário popular. Embora não REFERÊNCIAS 1. Nieman DC, Nehlsen-Cannarella SL. The immune response to exercise. 10. Evans WJ, Calmon JG. The metabolic effect of exercise-induced muscle Semin Hematol 1994;31:166-79. damage. Exerc Sports Sci Rev 1991;19:99-125. 2. Besedovsky H, del Ray A, Sorkin E, Da Prada M, Burri R, Honneger C. 11. Kendall A, Hoffman-Goetz L, Houston M. 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  • 6. 19. Newsholme P, Costa Rosa LFBP, Curi R. The importance of macroph- 34. Costa Rosa LFBP, Safi DA, Bechara EJH, Curi R. Hormonal regulation age fuel metabolism to its function. Cell Biochem Funct 1996;14:1-10. of superoxide dismutase, catalase and glutathione peroxidase activities 20. Ceddia MA, Woods JA. Exhaustive exercise decreases macrophage an- in rat macrophages Biochem Pharmacol 1995;50:2093-8. tigen presentation to T-lymphocytes. Med Sci Sports Exerc 1998;30:S5- 35. Costa Rosa LFBP, Curi R, Murphy C, Newsholme P. The synergistic 19. effect of adrenaline and PMA or bacterial LPS on stimulation of path- ways of macrophage lipid, glucose and glutamine metabolism and se- 21. Mackinnon LT, Chick TW, van As A. Effects of prolonged intense exer- cretion of H2O2. Evidence for adrenaline induced enhancement of tria- cise on natural killer cell number and function. 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