Este documento resume los estudios sobre el potencial efecto protector de la furosemida en el asma. Aunque existen varios mecanismos potenciales por los cuales la furosemida podría afectar las vías respiratorias, como inhibir el transporte de iones o la producción de mediadores inflamatorios, los estudios existentes muestran discrepancias y no hay evidencia concluyente sobre sus ventajas clínicas para el asma inducida por ejercicio. La furosemida no debe usarse para exacerbaciones agudas de asma dado que

1. FUROSEMIDA: MITOS Y REALIDADES SOBRE SU UTILIDAD EN ASMA
GA Carrero L1
y G Hernandez2
.
1
Medico-Cirujano. Facultad de Medicina. Escuela Luis Razetti. UCV.
2
Medico Neumólogo. Hospital Universitario de Caracas. UCV.
RESUMEN
Desde que en 1988 Bianco y Colegas presentaron hallazgos sobre el efecto
protector de la furosemida en asma inducida por ejercicio, ha habido un interés
creciente por la función de este fármaco en la vía aérea. El propósito de esta
revisión es reunir datos obtenidos en estudios publicados sobre los potenciales
mecanismos por los cuales la furosemida pudiese ejercer un efecto protector en el
asma. Se concluye que a pesar de la existencia de diversos mecanismos de la
acción potencial de la furosemida sobre la vía respiratoria, no existen datos
significativos que permitan aceptar o rechazar cualquier hipótesis al respecto, ya
que existen marcadas discrepancias entre varios estudios existentes, por lo que,
hasta el momento, no parecen generarse ventajas clínicas relevantes sobre el
asma inducida por ejercicio. Es importante establecer que la furosemida no es un
agente broncodilatador, por tanto su uso en exacerbaciones agudas de asma no
esta justificado.
Palabras Clave: Asma, Furosemida.
ABSTRACT
Since 1988, when Bianco and Colleagues published findings about the beneficial
effect of furosemide in exercise-induced asthma, there has been an increasing
interest about the function of this drug over the airway. The purpose of this article
is to gather data in prevously published studies about the putative mechanisms for
the potential protective role of furosemide in asthma. Even though there are
multiple potential mechanisms of action, there is not significant data that could
allow us to accept or deny any hypothesis, because there are important
discrepancies between existing studies, so that, to the present day, there are not
relevant clinical advantages on exercise-induced asthma. It is noteworthy to
establish that furosemide is not a bronchodilator agent, so that its use in acute
exacerbations of asthma is not justified.
Key Words: Asthma, Furosemide.
INTRODUCCIÓN
Múltiples han sido los estudios para buscar alternativas que complementen el
tratamiento tradicional del asma(1)
. Desde que en 1988 Bianco y Col(2)
presentaron
hallazgos sobre el efecto beneficioso y protector de la Furosemida en el asma
inducida por ejercicio, ha habido un interés creciente en la función que ejerce este
fármaco sobre las células presentes en la vía aérea(3,4,5,6,7)
. Los mecanismos de
acción de la Furosemida, en el organismo, han sido deducidos del estudio
farmacológico de dicho medicamento a nivel de células renales(8,9,10,11)
siendo el
principal modo de acción el bloqueo de la bomba de cotransporte Na+
/K+
/2Cl-
, lo
cual altera el flujo de iones y agua a través de las membranas de las células que
se encuentran bajo su acción.
La hipótesis sobre la importancia del transporte de iones a nivel del epitelio de la
vía aérea puede tener un papel importante en el asma(12-17)
, pudiese justificar el
efecto potencialmente beneficioso de la Furosemida sobre el broncoespasmo
inducido por ejercicio.

2. El propósito ulterior de esta revisión es el de presentar la reunión de datos
dispersos obtenidos en una serie de estudios publicados luego de 1988 sobre los
potenciales mecanismos de acción de la furosemida a nivel del árbol bronquial que
pueden condicionar el efecto protector de dicho medicamento en el asma.
CONSIDERACIONES FARMACOLÓGICAS DE LA FUROSEMIDA
La furosemida (Figura 1) es un compuesto derivado del ácido antracíclico (ácido-
4-cloro-N-furfuril-5-sulfamoilantracíclico). Su principal mecanismo de acción es el
bloqueo del transporte (cotransporte) de Na+
/K+
/2Cl-
, ubicado en diversos epitelios
secretores y de absorción; siendo su principal sitio de acción el epitelio renal
ubicado en el Asa de Henle, aumentando así la excreción de sodio, potasio y
cloruro, generando concomitantemente la excreción de agua y por ende su efecto
diurético (Figura 2). Adicionalmente se ha observado otros mecanismos
asociados tales como el bloqueo de la actividad de la anhidrasa carbónica(10)
.
Dado que la furosemida se encuentra ampliamente unida a proteínas plasmáticas,
su liberación hacia los túbulos renales por filtración es limitada. Por lo tanto este
fármaco es secretado hacia el lumen por el sistema de transporte de ácidos
orgánicos a nivel de túbulos proximales y así accesa al cotransportador
Na+
/K+
/2Cl-
, presente en el epitelio de la rama ascendente del asa de Henle.
Sus aplicaciones terapéuticas más frecuentes están orientadas a aquellas
condiciones en que la depleción de volumen, intravascular o intersticial, esta
indicada. Tales condiciones incluyen: Insuficiencia cardiaca congestiva, edema
secundario a cirrosis hepática, hipertensión, edema agudo de pulmón y patologías
renales (Síndrome nefrótico e insuficiencia renal)(11)
.
Nombre: Acido-4-Cloro-N-furfuril-5-sulfamoil-Antracíclico; pH: 8.0-9.3
No soluble en agua. Solamente en Alcali; Solución Incolora-Inodora.
Absorción Oral: 11-90%; Vida Media: 0.3-3.4 Hrs.
Via de eliminación: 60% Renal -40% Metabolismo.

3. El principal mecanismo de acción de la furosemida es el bloqueo del
cotransportador Na+/K+/2Cl-. Cambiando concomitantemente la
concentración de electrolitos tanto dentro como fuera de la célula.
Adicionalmente existe un cambio en el potencial eléctrico de la célula, que
altera la dinámica del transporte de Ca2+
y Mg2+
.
MECANISMOS DE ACCIÓN DE LA FUROSEMIDA SOBRE LA VÍA AÉREA
La Furosemida inhalada ha demostrado inhibir la respuesta broncoconstrictora
contra una serie de agentes que pueden inducir indirectamente el asma, entre los
que figuran el ejercicio(2)
, alergenos(18,19,20)
, metabisulfito de sodio(21,22)
, agua
destilada inhalada(23,24)
, adenosina 5-monofosfato(25,26)
, el factor activador de
plaquetas(27)
y el propanolol(28)
. Sin embargo, ha demostrado ser inefectiva contra
estimulantes directos de broncoconstricción tales como la metacolina, la histamina
y la prostaglandina F2α
(29,30,31,32)
.
Adicionalmente el efecto broncoprotector de la Furosemida: es dosis
dependiente(2)
, es más potente que otros diuréticos que actúan en el asa de
Henle(22,24,26,33)
, es inefectivo cuando se administra por vía oral(2)
y no ha
comprobado ser eficaz en los ataques agudos de asma(34,35,36)
.
El mecanismo exacto subyacente a esta acción protectora es todavía desconocido
y probablemente sea multifactorial. Sin embargo, se ha planteado la inhibición del
cotransporte Na+
/K+
/2Cl-(2,18)
o de la anhidrasa carbónica(37)
, a nivel de células
epiteliales, inflamatorias o vías neurológicas colinérgicas del árbol
respiratorio(38,39)
. Por otra parte existe la posibilidad que la Furosemida actúe
mediante la estimulación de la producción de prostaglandinas broncoprotectoras
tales como la Prostaglandina E2 (PGE2)(40,41)
. Tales mecanismos son abordados
con detalle a continuación.
El perfil de actividad de la Furosemida es similar al del cromoglicato sódico y
sugiere que su efecto protector es debido mayormente a la inhibición de la

4. liberación de mediadores paracrinos estimulada por diversos agentes fisiológicos,
en lugar de ejercer un efecto directo sobre el músculo liso de la vía aérea(42,43,44)
.
Efecto antitusígeno
Estudios In Vitro han demostrado que la Furosemida no inhibe la contracción del
músculo liso inducida en forma directa por acetilcolina, histamina o
taquikinina(38,45)
. Dichos estudios demuestran que la Furosemida inhibe la
contracción del músculo liso de la vía aérea mediado por los sistemas colinérgico
y no colinérgico-no, adrenergico; lo que sugiere que la Furosemida inhibe la
liberación de taquikinina por parte de las fibras C (independientemente de la
presencia de epitelio), pero no bloquea su acción directa sobre el músculo liso
bronquial(38)
.
Sin embargo, no existen registros de los efectos potenciales de la Furosemida
sobre las fibras aferentes que inervan la vía aérea. Estudios sobre el reflejo
tusígeno han demostrado que la Furosemida inhalada disminuye la respuesta
tusígena contra estímulos como la nebulización con soluciones hiposmolares, pero
carece de efecto sobre la tos inducida por capsaicina(46,47)
.
Algunas evidencias muestran que la prevención de la tos generada por
nebulización de solución baja en cloruro no es mediada por un efecto inhibitorio
directo de la Furosemida en los terminales nerviosos de la vía aérea. En primer
lugar la Furosemida inhalada no previene la tos inducida por capsaicina, la cual
involucra la liberación de taquikinina por terminales de fibras C en animales(48)
. El
efecto protector de la Furosemida contra la tos inducida por nebulización con
solución baja en cloruro puede ser debido a modificaciones en la composición
iónica del microambiente de los receptores de las fibras que conducen el reflejo de
la tos(49)
.
Efecto antinflamatorio
Existe una serie de estudios In Vivo e In Vitro que sugieren que la Furosemida
inhalada posee un efecto antinflamatorio tanto de mediadores liberados por
mastocitos(25)
como de la respuesta quimiotáctica de neutrófilos(23)
luego de
estímulos fisiológicos al árbol respiratorio antes mencionados tales como
alergenos, nebulización con agua destilada y adenosina 5-monofosfato. Aunado a
esto existe evidencia In Vitro de la caída en la producción de Leucotrieno B4 e
histamina por parte del tejido pulmonar previamente sensibilizado y estimulado por
antígenos(17,50)
, y reduce la liberación de aniones superóxido por parte de
macrófagos alveolares humanos y células epiteliales del tracto respiratorio(50)
.
Apartando todos los potenciales efectos de la Furosemida, sobre mastocitos y
terminales nerviosos, existen tres efectos bien documentados de la Furosemida:
sobre el trasporte iónico, modificación de la producción de moléculas derivadas de
la vía de la cicloxigenasa y vasodilatación.
Efecto sobre el transporte iónico
La inhibición de la entrada de sodio a la célula puede mitigar la respuesta de la vía
aérea ante la provocación con alérgeno(15)
. El efecto principal de la furosemida es
el de inhibir el transporte electroneutro del Na+
, K+
y Cl-
a través de membranas
celulares. Se ha observado la presencia del cotransportador Na+
/K+
/2Cl-
en células
epiteliales, eritrocitos y en ciertas células excitables(8,9)
. Además de ello se ha
demostrado que la furosemida inhibe el transporte de cloruro en las células
epiteliales de traqueas caninas, observándose un efecto más marcado cuando la

5. furosemida entra en contacto con la superficie basal, que cuando entra en
contacto con la mucosa, lo cual indica la posición basolateral del cotransportador
en la célula(51,52)
. Esto ha generado la hipótesis aparente que la inhibición del
cotransportador Na+
/K+
/2Cl-
puede no jugar un papel importante en la prevención
del asma inducida por ejercicio ya que: A) la administración de furosemida por vía
oral no genera respuesta alguna(2)
, B) las dosis administradas para la nebulización
no generaran alteración en la diuresis de los pacientes(26,47)
y, C) el uso de otros
agentes inhibitorios del cotransportador Na+
/K+
/2Cl-
como la bumetanida no
produce el mismo efecto que la furosemida(24)
.
Tales discrepancias pueden ser explicadas por el uso de dosis simples en lugar de
dosis equipotentes para diferentes medicamentos y las diferencias idiosincrásicas
de la vía aérea en cuanto a la intensidad de la respuesta a medicamentos
inhalados en contraposición a medicamentos administrados por otras vías.
Otros posibles mecanismos pueden estar vinculados al efecto que tienen los
diuréticos, que actúan en el asa de Henle, sobre la anhidrasa carbónica, debido a
que la acetazolamida ha demostrado que puede atenuar el asma inducida por
hiperventilación(37)
. Adicionalmente la furosemida bloquea el intercambiador Cl-
/HCO3-
en la membrana apical de células alveolares epiteliales de rata(53)
, siendo
este intercambiador importante para la regulación del pH intracelular dichas
células(54)
.
En vista de la evidencia de la modificación del transporte iónico en la vía aérea,
especialmente de cloruro, posterior a la administración de furosemida inhalada, no
es posible negar que la furosemida confiera parte de su potencial efecto protector
por medio de la alteración del movimiento iónico a través de la membrana de las
células epiteliales del árbol respiratorio.
Efecto sobre derivados de la cicloxigenasa
En líneas generales se ha aceptado que la acción diurética de la furosemida es,
en parte, mediada por un incremento en la producción de prostanoides, puesto
que dicho efecto es atenuado por el tratamiento previo con medicamentos
antinflamatorios no esteroideos(55)
.
La participación de los derivados del ácido araquidónico sobre la protección que
confiere la furosemida en el asma es controversial, ya que existen evidencias
contradictorias. La administración de indometacina oral reduce el efecto protector
de la furosemida en el asma inducida por ejercicio(56)
, mientras que la
administración de aspirina inhalada refuerza el efecto protector de la furosemida
en el asma inducida por la nebulización de agua destilada(57)
.
En forma paralela se ha demostrado que la furosemida reduce la producción de la
PGE2 en cultivos de células de epitelio nasal y bronquial de diversas
especies(58,59)
. Este hecho resulta interesante debido a que la producción de PGE2
estimula la secreción de cloruro por parte de la vía aérea(58,60)
, por lo que la
actuación de la furosemida sobre este derivado del ácido araquidónico, implica un
potencial mecanismo adicional en la alteración inducida sobre los niveles de
cloruro a nivel de la mucosa de la vía respiratoria inferior.
Sin embargo, otros estudios aportan evidencia In Vivo de cómo la furosemida
estimula la producción de PGE2, generando un potencial mecanismo protector
para asma inducida por ejercicio(56)
, durante pruebas de broncoprovocación con

6. metacolina y metabisulfito de sodio(61)
y en inducción de broncoconstricción con
inhalación de lisina-aspirina(62)
.
Por lo tanto se requieren más estudios que evalúen la influencia que ejerce la
furosemida sobre la producción de la PGE2, debido a que además existen
evidencias que sugieren una sobreactividad de la cicloxigenasa en células de
epitelio traqueal obtenidas en cultivo(63)
lo cual pudiera alterar la adecuada
interpretación de los resultados de estudios In Vitro al respecto, y por ende su
contrastante resultado contra los estudios In Vivo(64)
.
Efecto vasodilatador pulmonar
La furosemida puede producir vasodilatación mediada por prostaglandinas tanto a
nivel de la vasculatura renal como de la vasculatura pulmonar(55,65)
. Existen
hipótesis sobre como la vasodilatación de la circulación traqueobronquial, inducida
por furosemida, puede acelerar el proceso de eliminación local de mediadores
broncoconstrictores liberados a nivel local(66)
. Sin embargo, no existe información
disponible sobre experimentos In Vivo con relación al efecto de la furosemida en la
circulación traqueobronquial.
CONCLUSIONES
A pesar de la existencia de diversos mecanismos de acción potencial de la
furosemida sobre la vía respiratoria, no se dispone de datos significativos que
permitan aceptar o rechazar cualquier hipótesis al respecto, ya que hay marcadas
discrepancias entre varios de los estudios existentes. Sería, entonces, prudente y
razonable proceder con rigurosidad y cautela a la hora de experimentar a nivel
nacional(67)
debido al carácter controversial del uso de la furosemida en asma.
Se requiere dilucidar si la inhibición del transporte iónico a nivel respiratorio puede
modificar la síntesis o secreción de mediadores tales como el factor relajante
derivado de endotelio o ciertos factores quimiotácticos(68,69,70)
.
En el mismo orden de ideas existen dudas sobre como accesa la furosemida a la
porción basolateral del epitelio para poder así generar su efecto sobre el
cotransportador de Na+
/K+
/2Cl-
, surgiendo la hipótesis de que la furosemida
pudiese pasar a través de las células del epitelio respiratorio y por ende acceder a
la porción basolateral del mismo(53)
.
La búsqueda de una mejor farmacoterapia para el asma aún continúa, lo que
podría generar una nueva clase de medicamentos antiasmáticos complementarios
en el futuro próximo; a su vez las investigaciones que se emprendan al respecto
permitirán ampliar los conocimientos sobre la patogénesis y la fisiopatología del
asma. Aunque es tentador plantear o aceptar que la furosemida posee efectos
protectores sobre el asma inducida por ejercicio(2,67,71,72)
, no parecen generarse,
hasta el momento, ventajas clínicas relevantes; siendo importante notar que la
furosemida no es un agente broncodilatador y por ende su uso durante
exacerbaciones agudas de asma no estaría justificado(34,35)
. Por lo que es de suma
importancia resaltar que la utilidad clínica actual de la furosemida es limitada en
asma bronquial.
En conclusión, la naturaleza compleja e impredecible del asma convierte a los
estudios bien controlados, a largo plazo y con pacientes en condiciones similares,
pilares esenciales en la investigación de dicha patología y cualquiera otra. En la
actualidad cualquier uso de farmacoterapia alternativa o complementaria, en este
caso la furosemida, deberá ser individualizada y personalizada, basándose en

7. estudios que aporten suficientes datos que no deben dejarse de examinar
exhaustivamente.
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12. FUNCIÓN DE LOS INHIBIDORES DE LA HIDROXI-METILGLUTARIL
COENZIMA A REDUCTASA EN LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
G Arab1
, J Avilé1
, M Rivera2
, N Sánchez1
, MA de la Parte-Pérez2
, F Contreras2
y M Collazo2
.
1
Médicos Residentes I.V.S.S
2
Médicos docentes. Escuela de Enfermería U.C.V.
RESUMEN
En este trabajo de investigación se define arterioesclerosis, los diferentes tipos de
lesiones descritas, las teorías explicativas, los factores de riesgo relacionados con
esta patología y sus complicaciones. Incluye el metabolismo y transporte del
colesterol y los hallazgos de estudios donde ha sido demostrado que el colesterol
y los triglicéridos (TG) son factores de riesgo para las enfermedades coronarias y
para la ateroesclerosis. Describe también, la disfunción endotelial y su relación
con los eventos tempranos de la enfermedad vascular y los diferentes factores de
riesgo para la enfermedad coronaria.
Se revisa la acción y pertinencia de las estatinas (inhibidores competitivos de la
acción de la enzima HMG CoA reductasa, a nivel hepático, impidiendo la
conversión de la HMGCoA a ácido mevalónico, principal precursor del colesterol
endógeno) en la enfermedad cardiovascular y su relación con la producción de
óxido nítrico, en la interacción leucocito-endotelio, su acción antioxidante y
antitrombótica, citoprotectora y otros efectos descritos para estos medicamentos y
los beneficios de su administración para la prevención de las enfermedades
cardiovasculares.
Palabras Clave: Estatinas, Aterosclerosis, Función endotelial.
ABSTRACT
We are including revision on atherosclerosis, the different types of tisular changes
described in this pathology, the theories that could explain its physiopathology, the
risk factors and its complications. The cholesterol metabolism and transport is
described and the findings of several studies demonstrating cholesterol and
triglyceride high serum levels as risk factors for atherosclerosis and coronary
events. Description is made of the endothelial dysfunction and its relation with early
cardiovascular events.
The action and use of statins (competitive inhibitors of the action of the hepatic
enzyme hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase -HMG CoA reductase-,
stopping the conversion of HMGCoA to mevalonic acid, the principal precursor of
endogenous cholesterol) in the prevention of cardiovascular events. How statins
have actions in the production of nitric oxide, interaction white blood cell and the
endothelium, antioxidant, antithrombotic and cytoprotective actions. There are also
included other effects described for these drugs and the benefits when
administered for the prevention of cardiovascular diseases.
Key Words: Statins, Atherosclerosis, Endothelial function.
INTRODUCCIÓN
La aterosclerosis y sus complicaciones (infarto del miocardio, accidente
cerebrovascular y vasculopatías periféricas) constituyen el 50% de las muertes en
Estados Unidos(1)
. Es por ello, que se han creado estrategias terapéuticas
dirigidas a enfrentar este problema; una de ellas está representada por los
inhibidores de la 3 hidroxi- 3 metilglutaril coenzima A reductasa. En 1976, Endo y
colaboradores aislaron de cultivos de especies de Penicillium, una estatina

13. llamada mevastatina(2)
. Posteriormente, en 1988, Alberts describió otro inhibidor
denominado lovastatina. Desde entonces, se han aprobado distintas formas de
estos compuestos con modificaciones químicas (simvastatina y pravastatina) y
formas sintéticas (fluvastatina), entre otros.
Las estatinas inhiben de manera competitiva la acción de la enzima HMG CoA
reductasa, a nivel hepático, impidiendo la conversión de la HMGCoA a ácido
mevalónico, principal precursor del colesterol endógeno, disminuyendo así las
concentraciones de lipoproteínas de baja densidad. Recientemente se han
descubierto efectos cardiovasculares claramente independientes de la reducción
del colesterol. A continuación, se analizan estos efectos que relacionan las
estatinas con el mejoramiento y prevención de enfermedades cardiovasculares.
ARTERIOSCLEROSIS
La arterioesclerosis, es un término genérico que alude al engrosamiento y
endurecimiento de la pared arterial. Un tipo de arterioesclerosis es la
aterosclerosis. La ateroesclerosis se define como la degeneración y proliferación
de células musculares lisas, con producción de grandes cantidades de tejido de la
matriz extracelular como el colágeno, fibras elásticas, proteoglicanos y
acumulación intra y extra celular de lípidos. También se define como la
interrelación entre propiedades estructurales y metabólicas de las paredes
arteriales, influencias hemodinámicas y diversos elementos constituyentes de la
sangre.
Se han descrito 3 tipos de lesiones:
La Estría Lipoidea: puede comenzar desde la infancia, aumentando su frecuencia
después de los 25 años en un 50%. Se caracteriza por acúmulos de lípidos que se
depositan en la superficie arterial constituidos por macrófagos y células
musculares lisas; se dice que es un proceso reversible.
La Placa Fibrosa o Lesión Proliferativa: Se caracteriza por acúmulos de células
musculares lisas llenas de colesterol rodeadas de lípidos, colágeno, fibras
elásticas y proteoglicanos, produciendo un levantamiento de la íntima (color gris
pálido).
El Ateroma: Se caracteriza por ser una lesión avanzada, formada por una placa
fibrosa que se ha vascularizado y alterado por hemorragias, calcificaciones,
necrosis celular y trombosis mural(1,2)
.
Entre una de las hipótesis más recientes sobre la formación del proceso de
aterogénesis, se plantea la posibilidad de una alteración funcional del endotelio
bien sea por hipertensión, hipercolesterolemia etc, provocando un desbalance de
la permeabilidad, que permite el paso de las lipoproteínas de baja densidad y el
colesterol, seguida de la adherencia de plaquetas con liberación de los factores de
crecimiento de las plaquetas, macrófagos, endotelio, y así a la proliferación de las
células musculares lisas, acúmulos de ésteres de colesterol, captación celular de
lipoproteínas y así la formación del ateroma.
Una teoría universalmente aceptada sobre la patogenia de la aterosclerosis que
concuerda con distintos datos experimentales, es la hipótesis de la reacción contra
una agresión. Según esta idea, las células endoteliales de la íntima están
sometidas a lesiones repetidas. La lesión endotelial puede ser mínima o grave y
provoca una pérdida de la función normal de las células, y actúan como barrera a
la permeabilidad. En los casos extremos, las células pueden descamarse. Son

14. ejemplos de agresiones al endotelio, la hipercolesterolemia y homocistinemias
crónicas, el estrés mecánico de la hipertensión arterial y las lesiones
inmunológicas que se producen tras el trasplante renal. La disminución de las
células endoteliales funcionantes en los puntos susceptibles del árbol arterial
provocaría la exposición del tejido subendotelial a las grandes concentraciones de
constituyentes del plasma(2,3)
.
Esto puede desencadenar una secuencia de sucesos que incluyen la adhesión de
monocitos y plaquetas, la migración de monocitos al interior de la íntima para
convertirse en macrófagos, la agregación plaquetaria y la formación de
microtrombos, y la liberación de los productos secretorios de plaquetas y
macrófagos, entre factores de crecimiento y citoquinas (como el factor de
crecimiento de las plaquetas, interleukina 1, factores estimulantes de colonias)
junto a componentes del plasma, entre ellos lipoproteínas y hormonas como la
insulina(3)
. Esto podría estimular la proliferación de las células musculares lisas de
la íntima en estos lugares de lesión. Las células musculares lisas proliferadas
originarían un depósito de matriz conjuntiva y la acumulación de lípidos, un
proceso que aumentaría particularmente en caso de hiperlipidemia. Los
macrófagos derivados de los monocitos también pueden acumular lípidos, algunos
de los cuales están en forma de complejos lípido-proteína característicos de las
lipoproteínas oxidadas. Las células endoteliales y los macrófagos pueden elaborar
una proteína quimiotáctica que mantiene la acumulación de monocitos derivados
de los macrófagos.
La primera anomalía celular de la aterogénesis es la adherencia de los monocitos
a las células endoteliales alteradas y su emigración a través de la pared arterial
para transformarse en macrófagos fijos. La agresión crónica o repetida puede así
causar una lesión lentamente progresiva que produce un aumento progresivo de
las células musculares lisas, macrófagos, tejido conectivo y lípidos. Las áreas de
mayor riesgo son aquellas en la que existe una mayor fricción sobre las células
endoteliales, como son los puntos de las ramificaciones o bifurcaciones de los
vasos. A medida que progresa y la íntima se hace más gruesa(3)
, se altera el flujo
en estas zonas, lo que coloca a las células endoteliales en una situación de mayor
riesgo a las agresiones adicionales, produciéndose un círculo inexorable de
acontecimientos que culmina en la lesión complicada. Sin embargo, una lesión
única o algunos episodios lesivos ocasionarían una respuesta proliferativa que
podría involucionar, en contraste con una respuesta continuada o crónica. Esta
hipótesis de reacción a la agresión concuerda con el conocido engrosamiento de
la íntima que se produce por el envejecimiento normal, y explicaría como muchos
de los factores etiológicos implicados en la aterogénesis pueden estimular la
formación de las lesiones y, podría aclarar, como el tratamiento dirigido a reducir
los factores de riesgo puede interrumpir la progresión o incluso producir la
regresión de las lesiones ateromatosas.
METABOLISMO DEL COLESTEROL
El colesterol circula en la sangre en fracciones transportadas por complejos de
lipoproteínas: los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL),
las proteínas de densidad intermedia (IDL), las lipoproteínas de baja densidad
(LDL), y las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Dicho sistema transporta dos
clases de lípidos plasmáticos: los triglicéridos (TG) o ésteres del glicerol y los

15. ésteres del colesterol, que son hidrolizados para liberar ácidos grasos y colesterol
no esterificado, para que puedan ser utilizados por las células(3)
.
Las grasas provenientes de la dieta son emulsionadas por los ácidos biliares en el
intestino, formando así los quilomicrones, ricos en TG, colesterol y fosfolípidos,
entrando a la circulación y llevados al tejido adiposo y muscular donde la enzima
lipoproteína lipasa 1, hidroliza los TG y la molécula restante o remanente de
quilomicrón conteniendo gran cantidad de esteres de colesterol, apo-B100 y E,
interactuando con el receptor hepático específico para el, a través de la apo-E, y
de esta forma se entran los esteres de colesterol en el hígado, para ser utilizados
en la biosíntesis de los ácidos biliares y las VLDL por el hígado.
Las VLDL contienen TG, colesterol esterificado y las apo-B100 y E, y en el
músculo y tejido adiposo son hidrolizadas por la acción de la lipoproteína lipasa,
constituyendo las IDL, ricas en esteres de colesterol y continúa con las partículas
estabilizadoras apo-100 y E, siendo esta última la de mayor afinidad por el
receptor LDL ligándose a ellos para ser llevados al hígado y liberar los esteres de
colesterol que van a ser utilizados en la formación de ácidos biliares y nuevamente
VLDL. Las IDL que no son captadas permanecen mayor tiempo en la circulación,
probablemente debido a la pérdida de apoE y van a constituir las LDL, que se
unirán al receptor LDLc a través de la apo-B100; el colesterol liberado se une a las
HDL nacientes y es esterificado por la lecitin-colesterol aciltransferasa (LCAT).
El Colesterol y la LDLc están directamente relacionados con enfermedad
coronaria, sin embargo nuevos estudios han sugerido que el LDLc no es el mejor
predictor de riesgo coronario en personas sanas, donde se han propuesto las
concentraciones de apo-B y apo-A1, constituyentes principales de las LDL, como
mejores factores predictivos. Por el contrario los niveles de HDLc tienen una
relación inversa con la enfermedad coronaria.
En múltiples estudios se ha demostrado que el colesterol y TG son factores de
riesgo para enfermedades coronarias y para la ateroesclerosis.
DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
La disfunción endotelial está relacionada con los eventos tempranos de la
enfermedad vascular; junto con la enfermedad coronaria, hipertensión arterial,
diabetes mellitus, hipercolesterolemia, tabaquismo, isquemia miocárdica y
cerebral, constituyen factores de riesgo para el desarrollo de la aterosclerosis(4)
.
En estos estados de enfermedad cardiovascular, la disfunción del endotelio juega
un papel importante al reducir la estabilidad de la enzima generadora del óxido
nítrico (eNOS: óxido nítrico sintetasa endotelial) y por ende, disminuye la
producción del mismo e incrementa su catabolismo lo que provoca la producción
endotelial y vascular de radicales libres de oxígeno.
FACTORES DE RIESGO PARA ATEROSCLEROSIS
Ciertas circunstancias y hábitos se presentan con más frecuencia que desarrollan
aterosclerosis.
Los factores de riesgo más potentes en la etiología de la aterosclerosis son la
hipercolesterolemia, la hipertensión arterial y el tabaquismo(3)
. Con las técnicas
modernas de tratamiento preventivo, algunos de estos factores pueden revertirse.
Por lo tanto la edad, el género y los factores genéticos se consideran actualmente
irreversibles (Tabla 1).
Tabla 1

16. ACCIÓN DE LAS ESTATINAS EN LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
Numerosos trabajos de investigación han demostrado que los inhibidores de la
hidroxi-metilglutaril coenzima A reductasa, reducen significativamente los eventos
cardiovasculares, aunque la mayoría de los efectos se le atribuyen sobre la acción
que tienen en el perfil lipídico.
La proteína c reactiva (PCR) tiene un rol importante en la enfermedad coronaria,
por lo que la reducción de los mediadores de la inflamación (IL-1, FNT e IL-6) y la
disminución de los niveles de la PCR pueden ser una estrategia adicional
potencial en la prevención de las enfermedades cardiovasculares(5)
.
Se ha demostrado que los pacientes que tienen un nivel alto de PCR, tienen un
gran beneficio con la terapia con pravastatina(6)
, y que los niveles de PCR
disminuyen en un 17,4%(7)
.
Una PCR elevada se asocia a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y el
tratamiento con simvastatina y atorvastatina además de reducir los niveles de LDL
colesterol y de triglicéridos reducen en un 81,8% los niveles de PCR lo cual
disminuiría el riesgo de enfermedad coronaria(7)
.
ESTATINAS Y PRODUCCIÓN DE ÓXIDO NÍTRICO
El óxido nítrico actúa inhibiendo la síntesis de mevalonato y de GGPP
(isoprenoides geranilgeranil pirofosfato), este último, es importante en las
modificaciones post-transduccionales de proteínas como: eNOS, Ras (dentro de
este grupo las proteínas Rho que inhiben la producción de eNOS y disminuye la
producción de nitritos)(8)
. El óxido nítrico actúa preservando las funciones de dos
órganos vitales: el cerebro, incrementando el flujo sanguíneo cerebral(9)
y el
corazón, disminuyendo la infiltración de leucocitos que ocurre en la reperfusión
posterior a isquemia miocárdica(10)
.
Los inhibidores de la HMGCoA reductasa mejoran la estabilidad de ARN-m de la
óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS), lo que se traduce en el aumento de los
niveles de ON preservándose las funciones ON dependientes del endotelio
vascular coronario y cerebral. Sheperd y colaboradores(11)
demostraron que la
pravastatina disminuye la tasa de mortalidad por eventos coronarios en un 28%.

17. En un estudio realizado por Di Napoli, et al(12)
se demostró que la simvastatina
preserva la función endotelial mediante la inhibición del ARN-m de la iNOS (ON
sintetasa inducible posterior a isquemia-reperfusión) y elevación de eNOS. En este
estudio se discutió sobre los efectos del ON en la isquemia-reperfusión; los
efectos beneficiosos son la inhibición del inositol 1,4,5 trifosfato lo que disminuye
la sobrecarga de Ca2+ mediante la traslocación de la proteína C kinasa, e
inhibiendo el daño causado por los neutrófilos; mientras que entre los efectos
adversos del ON se encuentra la producción de superóxido (peroxinitritos) un
agente altamente citotóxico. Además, se concluyó que la inducción de iNOS por la
isquemia (FNTalfa, IL-1 e IF gamma) induce daño y deterioro de la actividad
miocárdica.
Las estatinas mejoran la función endotelial de la circulación periférica de pacientes
con hipecolesterolemia, así como también en pacientes con enfermedad coronaria
estable y angina inestable, estos hallazgos explican los efectos favorables de las
estatinas en la sintomatología y pronóstico de pacientes con enfermedad
coronaria(13)
.
ESTATINAS E INTERACCION LEUCOCITO-ENDOTELIO
Las estatinas inhiben la interacción de los leucocitos con el endotelio a través de
los siguientes mecanismos(14)
:
a) Disminuyen la infiltración leucocitaria (principalmente de neutrófilos) en las
regiones donde ocurre el proceso inflamatorio.
b) Atenúan la adherencia leucocitaria que se da como respuesta a una diversidad
de estímulos proinflamatorios como:
Trombina y L-name (relacionados con la activación primaria del endotelio) y
Leucotrieno B4 (LTB4) y factor activador de plaquetas (FAP) asociados con la
activación primaria de leucocitos; lo que trae como consecuencia la disminución
de la migración leucocitaria; además, disminuyen la expresión de otras moléculas
de adhesión como; ICAM-1, CD18, CD11b y P-selectina.
La placa inestable contiene abundantes células inflamatorias, una de las más
importantes relacionada con su fisiopatología, los macrófagos; así mismo
moléculas que degradan la matriz (metaloproteinasas MMPs) y factor tisular que
contribuyen a la ruptura de la placa y la formación de trombos(15)
.
Entre las metaloproteinasas están MMP1 (colagenasa 1), MMp3 (estromelisina1) y
MMP9 (gelatinasa B) y el factor tisular (que es un activador de la coagulación
sanguínea), su sobreexpresión trae como consecuencia la inestabilidad de la
placa de ateroma y la trombogénesis. Paralelamente, las células endoteliales del
ateroma expresan moléculas que promueven el reclutamiento de monocitos, como
MCSF (factor estimulador de colonias de macrófagos) que permiten la persistencia
de macrófagos en las placas; la proliferación de estas células está dada por
FECM, GM-CSF y la oxidación de LDL-colesterol.
También se ha demostrado que la cerivastatina retarda la progresión de la
aterosclerosis en relación al tamaño de la placa y la acumulación de macrófagos,
produce la apoptosis de dichas células y disminuye su proliferación, todas estas
acciones son dosis dependientes.
ESTATINAS Y ACCIÓN ANTIOXIDANTE
Los inhibidores de la HMGCoA reductasa disminuyen la biosíntesis de
isoprenoides (generadores de superóxidos como NADPH oxidasa) y de los

18. radicales hidroxilo; además tienen un efecto de "barrido" de los radicales libres
dependientes de oxígeno, que junto con el incremento del ON tienen un efecto
protector del endotelio.
ESTATINAS Y EFECTO ANTITROMBÓTICO
Anteriormente se explicó que las estatinas disminuían la expresión del factor
tisular (FT), también provocan el aumento del activador del plasminógeno tisular
(PAt) e inhiben los niveles del inhibidor del plasminógeno (PAI1) a nivel endotelial
y del músculo liso, lo que promueve la fibrinólisis. Actúan a nivel de estas células
vasculares disminuyendo la expresión del precursor de la endotelina 1 (pre-
proET1) así como la síntesis de ET-1, (de manera que se atenúa la proliferación
de células musculares lisas reduciendo la aterogénesis y limitando la extensión de
la reestenosis posterior a la angioplastia).
OTROS EFECTOS DE LAS ESTATINAS
Efecto citoprotector a través de la atenuación de la apoptosis de las células
endoteliales.
A nivel del transporte de membrana, modula la bomba Na/K ATPasa actuando
sobre la contractilidad de los miocitos.
Disminuyen los niveles de LDL-colesterol a través del bloqueo competitivo de la
HMGCoA reductasa a nivel hepático.
Disminuyen la proliferación del músculo liso vascular y la neoformación de la
íntima arterial posterior a daño tisular.
Se habla de la disminución de la presión arterial, no se sabe si está relacionado
con efectos sobre la función endotelial o la producción de ON. Gotto y
colaboradores(16)
explican que la simvastatina disminuye la presión arterial
diastólica en pacientes diabéticos; así mismo disminuye el riesgo de desarrollar
Diabetes Mellitus (WOSCOPS) e intolerancia a la glucosa.
Promueven la expresión de BMP (proteínas morfogénicas de hueso) PROCAM
produciendo:
La proliferación de osteoblastos, formación de tejido óseo nuevo y disminuyendo
la acción de osteoclastos.
La regeneración de células renales (posterior a IRA).
La regeneración de células neurológicas (estimulando la sinaptogénesis), de
manera que se ha demostrado una disminución del riesgo de demencia asociado
además con el efecto neuroprotector del ON, y disminución del efecto trombótico y
de los efectos inflamatorios (disminución de citoquinas y de la apoptosis del
endotelio).
En resumen, el beneficio de las estatinas en la prevención de las enfermedades
cardiovasculares se debe fundamentalmente a: 1) la reducción del colesterol que
puede evitar la progresión de la ateroesclerosis. Varios estudios así lo
demuestran(17,18)
, incluso en pacientes coronarios normocolesterolémicos, como
describen Mac Mahon, et al(19)
en el seguimiento de un grupo de pacientes del
estudio LIPID. 2) Las estatinas pueden estabilizar la placa ateromatosa. Se ha
argumentado que dado que la reducción de la placa es un efecto a largo plazo y la
reducción de los eventos coronarios es precoz tras comenzar con estatinas, parte
de esa reducción puede ser debida a cambios en la estabilidad y composición de
la placa(20)
. 3) Las estatinas pueden reducir los ictus secundarios a eventos
coronarios. La reducción de ictus puede ser en parte un epifenómeno de la

19. reducción de infartos y anginas, con una disminución de embolismos secundarios
a arritmias, aneurismas, disfunción ventricular, etc. Aunque esto fuera así, es
factible que solo explique una pequeña parte de los ictus evitados y, 4) trabajos
recientes apoyan que las estatinas tienen un efecto farmacológico independiente
de la inhibición de la HMG-Co A reductasa y por tanto de sus efectos sobre el
colesterol o la placa. Pueden reducir los niveles de endotelina, evitar la
degradación por LDL oxidada de la óxido nítrico sintetasa(21)
, con un efecto
vasodilatador indirecto, puede inhibir la proliferación celular(22)
y otros como inhibir
la trombogénesis, agregación plaquetaria o estabilización de la placa
ateromatosa(23)
. Estas consideraciones, además de que es más práctico, hacen
que prefiramos el término "estatinas" al de "inhibidores de la HMG-Co A
reductasa".
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21. MOLECULAR PHARMACOLOGY OF CHEMO-RESISTANT LEISHMANIA
K Figarella1
, N Uzcátegui1
, N García1, N Silva1
, N Camacho1
and A Ponte-Sucre1
.
1
Departamento de Ciencias Fisiológicas, Cátedra de Fisiología, Escuela de Medicina Luis Razetti -
UCV.
ABSTRACT
Infectious diseases leishmaniosis among them, constitute a leading cause of death
world wide, especially in the developing world, where they remain as an important
cause of concern and has become a serious problem because of the everyday
enhanced risk of co infection with HIV and the increasing frequency of resistance
development of the parasites to the drug agents. Emergence of drug resistance is
usually associated with changes in the expression of an specific membrane P-
glycoprotein, but also includes physiological responses with high complexity. In the
present review we summarize results which emphasize that the comprehension of
the molecular pharmacology of drug-resistant phenotype must include, as a way
for identifying new strategies for the control of the disease, the understanding of
the multiple biochemical and functional parasite mechanisms involved.
Key Words: Infectious, Leishmaniosis, Resistance.
INTRODUCTION
Leishmaniosis is a syndrome with a variety of clinical manifestations classically
named as visceral, cutaneous and mucocutaneous leishmaniosis and
chemotherapy remains as the therapeutic approach normally used for controlling
this disease (Barret et al. 1999; Hirst and Stapley, 2000; WHO, 2002). Although an
enormous effort has been done in the last 20 years to a) design alternative less
toxic therapies, b) describe additional valid drug targets against this disease, c)
decrease the conditions which encourage the persistence of Leishmania in the
vertebrate host, d) control the enhanced risk of co-infection with HIV and parasites
causing visceral leishmaniosis, and e) understand the lack of response of some
strains of Leishmania sp. to various drugs (Barral et al. 1991; Barret et al. 1999;
WHO, 2002), these issues are still not controlled.
Sodium stibogluconate, the most frequently used antileishmanial drug
was empirically developed more than 80 years ago, it is extremely toxic, should
reach the intramacrophage stage of the parasite, and in order to be effective,
should be delivered over 20 or more days, either by i.v. inoculation, for visceral
leishmaniosis, or into single lesions for cutaneous manifestations (WHO, 2002).
Alternative to this therapy, amphotericin B, allopurinol, pentamidine, paramomycin
and more recently, inhibitors of the sterol biosynthesis such as miltefosine (Jha et
al. 1999), are employed. Almost all these treatments remain unsatisfactory and the
development alternative treatments both for visceral leishmaniosis and the topic
treatment of cutaneous leishmaniosis must be addressed. Additionally, the
emergence of chemo-resistance, an effect that could be the result of natural
resistance against the drug or acquired resistance developed when the parasites
are exposed to sub-optimal drug doses (Figure 1) (Cohen, 1992; Sereno and
Lemesre, 1997), constitute one of the main problems of chemotherapy. A rational
way to address this issue should be based on a better knowledge of the biology of
the parasite and its host, the responses developed during the host-parasite
interaction and the elucidation of the molecular pharmacology of antileishmanial
drug resistance.

22. LIFE CYCLE AND THE ROLE OF THE PLASMA MEMBRANE
The Leishmania life cycle is diheteroxene with two well described developmental
forms, the intracellular amastigote, inside the reticuloendothelial cells of the
mammalian hosts, and the extracellular promastigote, in the gut of a phlebotomine
sandfly (WHO, 2002). As the physical and chemical differences among the hosts
where Leishmania survives, impose a continuous stress on the organism seldom
observed in nature, the plasma membrane should be fundamental for the
successful host cell-parasite interaction. Unfortunately almost all the transport
systems described up to now in Leishmania have been characterized in the
promastigote stage and the studies have seldom used the intracellular amastigote
stage relevant for the human disease.
For example, rapid and efficient plasma membrane transport systems activated by
the different physical environments where the parasite lives have been
demonstrated. That is, a) various membrane ATPases are associated with
intracelullar calcium regulation, pH maintenance and osmotic homeostasis
(Bakker-Grunwald, 1992; Jiang et al. 1994; Marchesini et al. 2002); b) an amiloride
sensitive iso-osmotic Rb+
transport system, that releases 1.3% of the intracellular
Rb+
from late-log phase Leishmania (L.) donovani promastigotes is up-regulated in
a medium of reduced osmolality (Blum, 1992); c) proliferating L. donovani
promastigotes exhibit a Rb+
uptake that is partially inhibited by blockers of ion-
translocating ATPases such as N,N‘-dicyclohexylcarbodimide (DCCD) and N-ethyl
maleimide (NEM) (Suffia et al. 1997); d) the resulting current obtained by the
incorporation of purified membrane vesicles from Leishmania (L.) mexicana into
lipid bilayers was found to resemble current steps typical of ion channels (DiFranco
et al. 1995), and e) pharmacological data have demonstrated that L. mexicana are
sensitive to voltage-dependent K+
channel blockers, TP-binding-cassette (ABC)
transporter blockers, Na+
channel and Na+
/H+
antiporter blockers, and chloride
channel blockers (Ponte-Sucre et al. 1998). These data indicate that besides the
metabolite transporters which have been characterized in Leishmania (Glaser and
Mukkada, 1992; TerKuile and Opperdoes, 1993; Blum et al. 1999; Burchmore and
Barret, 2001), ion-translocating plasma membrane transporters and various
ATPases are present in the surface membrane of the parasite and are responsible
for the maintenance of cell homeostasis.
More interestingly, as above mentioned, these parasites are adapted to stressful
conditions through their life cycle such as extreme temperature and pH (Zilberstein
and Shapira, 1995; Ullman, 1995), parameters that in vitro induce the promastigote
transformation into the "amastigote like" parasite (Turco and Sacks, 1991). Very
few data on how these physiological events are influenced by drug resistance and
how drug resistance interferes with the events that trigger and regulate the parasite
differentiation through their life cycle have been described (Sereno and Lemesre,
1997). Due to the significance of the in vivo transmission of drug-resistant
parasites by Phlebotomine, the answer to this question is extremely relevant.

23. Natural equilibrium between drug-sensitive and drug-resistant strains can be
disrupted by the continuous presence of the drug and its consequences. The
emergence of chemo-resistance then could be the result of natural
resistance against the drug or acquired resistance developed when the
parasites are exposed to sub-optimal drug doses.
THE MOLECULAR PHARMACOLOGY OF CHEMO-RESISTANCE
The expression of a conserved type of membrane protein called P-glycoprotein
(P-gp) (Figure 2A) has been one of the most consistent changes detected in many
chemo-resistant cells including tumor cells (Higgins, 1992). It is a member of the
ABC -for TP inding assette- transporter family, (Doige and Ames, 1993). P-gp
expression seems to increase as a result of chemotherapy but it is also involved in
the elimination of compounds from the plasma membrane, steroid hormone
secretion, phospholipid distribution and ATP transport (Orlowski and Garrigos,
1999) (Figure 2B) of normal cells, a fact which indicates that they should have
additional physiological and pathological meanings relevant on whether and how
they can be targeted to improve therapy (Bradshaw and Arceci, 1998).
On the other hand, altered membrane partition models for decreased drug
accumulation in chemo-resistant cells have become popular (Roepe, 2000). In fact,
although the most popular models suggest the use of the energy released through
the hydrolysis of ATP for the translocation of drugs out of cells by P-gp, some data
suggest that over expression of the P-gp perturbs the electrical membrane
potential and/or intracellular pH and indirectly alters translocation and intracellular
retention of cationic, weakly basic, hydrophobic drugs (Roepe and Martiney, 1999).
Alternatively it has also been proposed that the protein alternates between drug
pump and Cl- channel (or channel regulator) conformations, implying that both
direct and indirect mechanisms of altered drug translocation may be catalyzed by
MDR protein (Roepe and Martiney, 1999).

24. 2A) ABC transporters extrude drugs from the cell against their concentration
gradients through a conserved type of protein called P-glycoprotein.
2B) P-gp is involved in the elimination of compounds from the cell plasma
membrane, steroid hormone secretion, phospholipid distribution and ATP
transport.
THE MOLECULAR PHARMACOLOGY OF LEISHMANIA CHEMO-RESISTANCE
Similar to chemo-resistant tumor cells, the increased expression of P-gp like
proteins have been frequently associated with decreased cellular accumulation of
the used compounds in chemo-resistant Leishmania. In fact, the data suggest that
Leishmania ABC-type multidrug transporters can be included in the P-gp (Higgins,
1992) and the multidrug resistance-associated protein (MRP) (Cole et al. 1994)
plasma membrane transporter.
MRP homologues in Leishmania include ltpgpA, an extrachromosomal circle (H-
circle) amplified in a methotrexate resistant L. tarentolae promastigote cell line
(Ouellette et al. 1991) as well as a group of genes whose gene products confer low
levels of resistance to vinblastine, arsenite and trivalent antimonials in L. tarentolae
and L. major (Ellenberger and Beverly, 1989; Ouellette and Borst, 1991; Légaré et
al. 1994; Papadopolou et al. 1994). The transfection of ltpgpA into sensitive
parasites, triggers the decrease in the accumulation of pentostam (Mukhopadhyay
et al. 1996; Haimeur and Ouellette, 1998; Haimeur et al. 1999; 2000). In L.
mexicana resistant to general blockers of ABC transporters, the amplification of a
fragment which hybridized to ltpgpA and shows size polymorphism was evident in
the resistant strain (Ponte-Sucre et al. 1997). This amplification resulted in the
enhanced expression of a 185 kDa protein band, recognized by the P-gp antibody
(F4) and faintly expressed in the sensitive strain (García et al. 2000).

25. MDR homologues in Leishmania include mdr1; its expression is frequently
increased in cells with the multidrug resistance phenotype (Hendrickson et al.
1993), a result confirmed by transfection experiments in L. enriettii (Chow et al.
1993). In L. tropica resistant to daunomycin, ltmdr1 is over-expressed as an
extrachromosomal circular location and is implied in the decreased accumulation of
the drug in resistant parasites (Chiquero et al. 1998). In L. amazonensis, lamdr1
conferred a significant level of multi-drug resistance and encodes a protein
consisting of two similar halves, each containing six putative transmembrane
domains and one ATP-binding domain, 91 and 78% identical respectively to the
closely related ldmdr1 in L. donovani and lemdr1 in L. enriettii (Katakura et al.
1999).
In L. donovani parasites, selection and isolation of tubericidin-resistant parasites
lead to the characterization of a resistant cell line which showed impairment in
transport of the drug through nucleoside transporters expressed in the plasma
membrane (Hendrickson et al. 1993; Vasudevan et al. 2001). Alternative studies
have shown that methrotexate-resistant L. donovani are deficient in the folate-
methotrexate transporter (Kaur et al. 1998). In pentamidine-resistant cell lines, this
phenotype has been shown to be linked to a decreased accumulation of the
compound, accompanied by decreased transport of structurally unrelated
molecules such as pyrimidine nucleotide and alterations of the polyamine levels
(Basselin et al. 1997).
But, are there additional physiological functions involved in the expression of
chemo-resistance in Leishmania? Recently described data suggest that alternative
genes not related to drug transport, can be also over expressed as a result of
chemo-resistance. Of note these physiological responses cannot explain drug
resistance by the membrane partition models and suggest novel mechanisms for
Leishmania chemo-resistance.
For example, resistant L. tarentolae strains that accumulate less arsenite
than wild type cells (Dey et al. 1994) do not show difference in the rate of arsenite
accumulation in everted plasma membrane-enriched vesicles prepared from wild
type and arsenite-resistant cells has been found (Dey et al. 1996). Of note, an
increased synthesis of trypanothione, the thiol involved in the arsenical conjugation
and extrusion of the drug and of the conjugated transporter substrate has been
described (Mukhopadhyay et al. 1996). These data suggest a novel mechanism of
drug resistance through a multigene mechanism which involves ltpgpA, an enzyme
involved in the rate limiting step of gluthathione biosynthesis (GSH) (Grondin et al.
1997) and a transporter which actively efflux As(III) glutathione (Dey et al. 1996),
This mechanism has also been described in vinblastine resistant Leishmania
(Wong et al. 1994; Chow et al. 1993; Henderson et al. 1992).
L. donovani made resistant to arsenite had similar levels of a tubulin expression as
the wild type promastigotes, parasite differentiation into axenic amastigotes
changed the levels of tubulin expression and phosphorylation between the two
strains (Prasad et al. 2000; Prasad and Dey, 2000). As tubulin plays important
roles in proliferation, cell shape and differentiation (Chan et al. 1991these results
suggest that the expression of drug resistance could alter either the tubulin
proteins themselves or the events leading to cytoeskeletal changes that occur
during parasite differentiation (Prasad et al. 2000; Prasad and Dey, 2000).

26. In L. donovani resistant to amphotericin-B, changes in the membrane transport of
the drug and a lower membrane micro-viscosity have been demonstrated (Mbongo
et al. 1998). The change in micro-viscosity has been associated with changes in
the prevalent lipids present in resistant L. donovani cell plasma membrane, instead
of the ergosterol normally found in wild type parasites, saturated fatty acids and an
ergosterol precursor cholesta-5,7,24-trien-3 b-ol were found in resistant. Finally,
terbinafine-resistant L. major had an increased expression of ergosterol
biosynthetic intermediates (Cotrim et al. 1999) and in pentamidine-resistant L.
amazonensis alterations in membrane fluidity, lipid content and loss of pentamidine
binding sites have been described (Basselin and Robert-Gero, 1998).
Infectivity is affected by drug resistance in L. donovani (Chan et al. 1991),
Leishmania (V.) guyanensis (Gazola et al. 2001) and L. mexicana (García et al.
2000; Silva and Ponte-Sucre, 2001). This effect correlated with a decreased
agglutination pattern for lectins in L. (V.) guyanensis (Gazola et al. 2001) and L.
mexicana (Camacho, N. personal communication), a decreased expression of the
L. mexicana meta-1 protein (Camacho, N. personal communication), a decreased
activity of L. mexicana acid phosphatase (Garcia et al. 2000), alterations in
lipophosphoglycan expression in pentamidine resistant parasites (Basselin and
Robert-Gero, 1998) and an altered pattern of serine residue phosphorylation
(García et al. 2000).
Cellular ATP and rate of respiration are fundamental for cell survival. Although in
pentamidine and antimycin-A -resistant parasites, a modification of mitochondrial
activity (Basselin and Robert-Gero, 1998) and a point mutation in the mitochondrial
apocytochrome b (Cyb) gene (Schanufer et al. 2000) have been demonstrated; in
arsenite resistant L. mexicana amazonensis, significant changes in the rate of
respiration and cellular ATP content between chemo-resistant and wild type cells
were not observed (Singh y Lee, 1999), but in L. mexicana resistant to ABC
transporter-blockers, the metabolite preferences were found to be altered and the
production of glycolytic derived pyruvate precursors for the Krebs cycle and the
expression of the glucose transporter were found to be significantly decreased
(Uzcategui, N. and Figarella, K., personal communication).
CONCLUSION
Drug resistance is one of the most serious problems in the control of infectious
diseases. For leishmaniosis it is becoming a common problem in many endemic
areas. This phenomena emerge from the ability of the parasites to adapt to the
anthropogenic pressure. Although over expression of membrane-bound ABC
transporters occurr, their function cannot explain many of the relevant features
related to the expression of drug resistance. The data presented herein suggest
that besides the classical increase in the expression of P-gp, the development of
drug resistance affect fundamental parasite’s functions such as infectivity,
incorporation of metabolites considered to be fundamental for the parasite survival,
xenobiotics conjugation and extrussion, host-parasite interaction, cell shape,
differentiation and oxidative phosphorylation, mechanisms that may be central to
impair the successful treatment of leishmaniosis. Due to the significance of the in
vivo transmission of drug-resistant parasites, attention should then be given to
understand the biology of the resistant parasite, including the alternative
mechanisms involved in this phenomena, as well as their pharmacological

27. meaning related to the function of P-gp in the context of drug resistance
phenotypes.
ACKNOWLEDGEMENTS
This work was partially supported by Germany AVH, DAAD and DFG, Humboldt
Foundation and Venezuela CDCH-UCV and CONICIT.
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31. COLANGITIS AUTOINMUNE. REPORTE DE UN CASO
V Casado1
, JC González, M Garassini Ch, C Louis2
, ME Ruiz3
y L Caniche1
.
1
Residente del Servicio de Gastroenterología Hospital Universitario de Caracas.
2
Adjunto del Servicio de Gastroenterología Hospital Universitario de Caracas.
3
Adjunto del Servicio de Patología Digestiva. Instituto de Anatomía Patológica UCV.
RESUMEN
La Colangitis Autoinmune es una enfermedad hepática de causa desconocida, con
hallazgos clínicos, de laboratorio y cambios histológicos de colestasis. Algunos la
consideran sinónimo de cirrosis biliar primaria con anticuerpos Anti mitocondriales
(AMA) negativos. Aún no existe consenso en su definición como entidad individual.
Sin embargo han sido publicados numerosos estudios con el objetivo de unificar
criterios. Las pruebas de Inmunohistoquímica, la determinación de la expresión de
moléculas de histocompatibilidad y recientemente la identificación de anticuerpos
contra la enzima anhidrasa carbónica, han facilitado la caracterización de la
Colangitis Autoinmune como una enfermedad hepática autoinmune distinguible de
las otras y no simplemente un subtipo de Cirrosis biliar primaria con anticuerpos
antimitocondriales negativos. Se presenta la clínica, el diagnóstico, hallazgos
colangiográficos e histológico y el manejo terapéutico de una paciente de 33 años
con diagnóstico histológico de Colangitis Autoinmune.
Palabras Clave: Colangitis Autoinmune, Cirrosis biliar primaria, Hepatitis
autoinmune.
ABSTRACT
Autoimmune Cholangitis is a disease of unknown etiology, with clinical,
biochemical and histological findings of colestasis.Autoimmune Cholangitis has
been considered a Primary Biliary Cirrhosis without Antimitochondrial Antibodies. It
is a disease that lacks uniform diagnostic criteria. Advances in biochemistry,
inmmunology, and pathology has facilitated to determine the place of autoimmune
colangitis in the spectrum of autoimmune liver disease.We report a case of a 33
year-old woman with symptoms, laboratory and histological features of Autoinmune
Cholangitis.
Key Words: Autoimmune Cholangitis, Primary biliary cirrhosis, Autoimmune
hepatitis.
INTRODUCCIÓN
Dentro del espectro de las enfermedades autoinmunes del hígado la Cirrosis Biliar
Primaria (CBP) y la Hepatitis Autoinmune tipo 1 (HAI) son las entidades mejor
definidas de acuerdo con criterios clínicos y patológicos. Por esta razón se ha
situado en un extremo a la Cirrosis Biliar Primaria y a la Colangitis Esclerosante
Primaria (CEP), como síndromes colestasicos por lesión de ductos biliares; En el
otro extremo a la Hepatitis autoinmune caracterizada por lesión hepatocelular. Los
Síndromes de "Overlap" o superposición constituyen el punto intermedio e incluye
pacientes que tienen hallazgos clínicos, serológicos e histológicos tanto de CBP
como de HAI(1)
. La Colangitis Autoinmune, InmunoColangitis o Colangiopatía
Inmune es una entidad recientemente descrita como parte de estas enfermedades
y hasta la fecha no existe acuerdo sobre su definición, de hecho es considerada
por algunos autores como una variante de la Cirrosis biliar primaria (CBP)(2)
, de la
Hepatitis autoinmune (HAI), como un híbrido de ambas. Recientemente se maneja

32. el concepto de que la CAI es enfermedad distinguible de las anteriores, con límites
bien establecidos(3)
.
CASO CLÍNICO
Paciente femenino de 35 años de edad, quien consulta por presentar dolor
abdominal de inicio insidioso, difuso, tipo cólico, de leve a moderada intensidad,
no relacionado con las comidas, además flatulencias y dispepsia de cuatro meses
de evolución. Al interrogatorio la paciente niega prurito, ictericia, astenia y cambio
del hábito intestinal.
Antecedente de Hepatitis Viral en la infancia sin determinación serológica y
Eritema nodoso 6 años previos a su evaluación. Examen físico: normal.
Laboratorio: Hemoglobina: 11.7 gr/dl, Hcto: 37%. (Anemia normocítica hipocrómica
leve). Aminotransferasas: AST: 96 U/L; ALT: 210 U/L (VN: < 40 U/L), alcanzando
un máximo de 365 U/L la AST y 525 U/L la ALT. Fosfatasa alcalina: 540 U/L (V.N:
ALP: < 128 U/L) valor máximo alcanzado: 1245 U/L; γ glutamiltransferasa (GGT)
473 U/L (V.N: 4-53 U/L), bilirrubina normal. Proteínas totales: 10.4 g/dl (V.N: 6.0–
8.0 g/dl), Albúmina: 2.8 g/dl (V.N: 3.5 - 5.2), Globulinas: 7.6 g/dl (V.N: 2.3 - 3.5
g/dl). Tiempo de Trombina; control: 11.9 / paciente: 12.7 (razón 1.06), Tiempo de
Protrombina; control: 29 / paciente: 30. Serología para hepatitis B y C: Negativa.
HIV negativo y VDRL no reactivo. Serología para hepatitis A: IgG positiva.
Inmunoserológicos: Anticuerpos Anti- Mitocondriales negativo; Anticuerpos Anti-
músculo liso Positivo; Anticuerpos Antinucleares positivo, patrón difuso +2 y patrón
moteado +2. Inmunoglobulina G total elevada (4040 mg/dl).
Ultrasonido abdominal: Hígado de ecopatrón homogéneo, detalle vascular
conservado. Hepatomegalia. Vías biliares intrahepáticas izquierdas levemente
dilatadas. Resto del estudio normal. Endoscopia Digestiva Superior: Esófago
normal sin la presencia de varices, Gastritis antral. Diagnóstico histológico:
Gastritis antral crónica moderada. Helicobacter pylori presente. Endoscopia
Digestiva Inferior Pancolitis. Biopsia: colitis inespecífica.
Colangio - Pancreatografía Retrograda Endoscópica (CPRE): Discreta
dilatación de las vías biliares intrahepáticas predominantemente las izquierdas, de
bordes irregulares, (Figura 1).

33. Biopsia hepática por punción: Arquitectura trabecular levemente distorsionada.
Los Hepatocitos exhiben balonamiento leve. Espacios porta expandidos con
infiltrado inflamatorio de mononucleares y polimorfonucleares. Alteración del
epitelio ductular. Lesión de la trabécula limitante (hepatitis de interfase).
Sinusoides dilatados y congestivos. Conclusión: Hepatitis crónica con actividad
moderada y lesión del epitelio ductular. Dilatación sinusoidal. Probable Colangitis
Autoinmune. La coloración con Rodanina no fue concluyente, (Figura 2).
A) Distorsión lobulillar. Daño hepatocelular acentuado. (H-E 10x). B) Espacio
porta con proliferación y lesión ductular. C) Expansión de espacio porta con
inflamación y fibrosis (H-E). D) Fibrosis portal y parenquimatosa marcada.
Tricrómico de Masson (10x). E) Daño hepatocelular acentuado.
Transformación pseudoacinar del parenquima. F) Detalle de un espacio
porta. Fibrosis portal.
Basados en los criterios clínicos y bioquímicos de colestasis, en la presencia de
autoanticuerpos ANA y Anti Músculo liso positivos así como biopsia hepática con
lesión ductular y hepatitis de interfase, establecimos el diagnóstico de Colangitis

34. Autoinmune y se inició tratamiento con ácido ursodeoxicolico 300mg dos veces al
día y Prednisona esquema inicial 50 mg/día con disminución gradual de la dosis
hasta al alcanzar dosis de 5 mg/día. La respuesta al tratamiento fue notoria y se
obtuvo mejoría desde el punto de vista clínico y de la bioquímica hepática, (Tabla
1).
Tabla 1
Parámetro Antes
del tratamiento
Mayo 2002
Despuésdel
tratamiento
Octubre 2002
Hemoglobina
Hcto
Leucocitos
Plaquetas
Glicemia
Creatinina
ALP
GGT
AST
ALT
BT
BD
BI
Proteínas
Totales
Albúmina
Globulina
11.7 gr/dl
37%
7.800
316.000
82 mg/dl
1.0 mg/dl
362 U/L
473 U/L
96 U/L
210 U/L
1.0
0.45
0.55
8.9 g/dl
3.3 g/dl
5.6 g/dl
10.7 gr/dl
33%
9.400
362.000
51 mg/dl
1.2 mg/dl
42 U/L
22 U/L
14 U/L
11 U/L
0.5
0.2
0.3
7.8 g/dl
3.6 g/dl
4.2 g/dl
DISCUSIÓN
El diagnóstico de las enfermedades autoinmunes del hígado representa un reto
para el gastroenterólogo y el patólogo. Durante las últimas décadas han habido
significativos avances en bioquímica, inmunología y patología que han facilitado la
distinción entre estas enfermedades. La Cirrosis Biliar Primaria y Hepatitis
Autoinmune son las entidades mejor descritas dentro del espectro. Así, muchos
autores sitúan en un extremo a los Síndromes Colestasicos que incluyen CBP y
Colangitis Esclerosante Primaria y en el otro extremo a la HAI. En el intermedio los
Síndromes de "Overlap" o Superposición y Colangitis Autoinmune, (Figura 3).
Estas enfermedades comparten mecanismos patogénicos. De allí la complejidad
para el diagnóstico y la variabilidad en la respuesta al tratamiento. En la CBP las
células blanco del ataque inmunológico son las epiteliales de los conductos
biliares. En la Hepatitis Autoinmune los hepatocitos son las células lesionadas por
el sistema inmune(4,5)
. El objetivo nuestra presentación fue destacar el abordaje
diagnóstico de un paciente con sospecha clínica de enfermedad hepática
autoinmune colestatica.

35. Representación del espectro de las enfermedades autoinmunes del hígado,
que situa en un extremo la Cirrosis biliar primaria (CBP) y en el otro extremo
a la Hepatits Autoinmune (HAI). En el intermedio síndrome de superposición
y Colangitis autoinmune.
El concepto de Colangitis Autoinmune fue introducido en 1987 por Brunner et al(3)
para describir el caso de 3 mujeres con hallazgos histológicos típicos de Cirrosis
Biliar Primaria con anticuerpos Anti- mitocondriales negativos. La CPRE era
normal y el tratamiento con esteroides y azatrioprina fue exitoso.Posteriormente al
mejorar los métodos de determinación de anticuerpos, Ben-Ari et al, describieron 4
pacientes con AMA negativos y hallazgos histológicos de CBP, reafirmando el
concepto de "Inmuno Colangitis"(7)
.
Han sido descritos casos de pacientes con hallazgos histológicos típicos de CBP
con AMA negativos. La incidencia de CBP con AMA- negativos en diversas series
es de un 5 a 10%(6)
. Para este grupo de pacientes se ha utilizado el término
"Colangitis Autoinmune o Inmuno Colangitis", para diferenciarlos de aquellos con
CBP. Sin embargo para algunos autores los pacientes con CBP AMA positivo y
aquellos con AMA negativo, presentan un curso clínico parecido, la historia natural
es similar, los hallazgos en la biopsia hepática son indistinguibles y el uso de
Acido Ursodeoxicólico induce mejoría clínica y bioquímica, por lo que los pacientes
con Colangitis Autoinmune son catalogados como un subgrupo de pacientes con
CBP con AMA negativos y hallazgos histológicos no típicos de CBP sino de
Hepatitis Autoimune(8)
.
Los pacientes con Colangitis Autoinmune tienen anticuerpos contra la anhidrasa
carbónica positivos. Está enzima presente en las células de los conductos biliares
y la producción de anticuerpos en contra de la misma es un marcador específico
de enfermedad en la lesión biliar. Esto ha hecho pensar que la Colangitis
autoinmune es una entidad distinta de la CBP y no sólo una variante con AMA
negativos(5)
.
Los criterios diagnósticos que han sido utilizados para definir a los pacientes con
Colangitis Autoinmune son los siguientes: 1) Inmunológicos: ANA y/o Antimúsculo
Liso seropositivos (AML). 2) Hipergammaglobulinemia. 3) Ausencia de
Antimitocondriales. 4) Colestasis Clínica, por laboratorio y/o cambios histológicos.
5) Serología para virus de hepatitis B y C negativa. 6) Ausencia de otra posible
causa de lesión hepática. 7) Biopsia hepática con marcada infiltración celular de