1. Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
Aránzazu Aránguez Ruiz
Farmacéutica de Área
Gerencia Área de Salud de Mérida
“Curso Prestación Farmacéutica Básica”, 15 de diciembre de 2005

2. CALIDAD
“Propiedad o conjunto de
propiedades inherentes a
una cosa, que permiten
apreciarla como igual, mejor
o peor que las restantes de
su especie”.

3. Calidad de los
medicamentos
Se traduce en tres aspectos:
Seguridad, eficacia y estabilidad.
Organismos reguladores:
Agencia Española del
Medicamento y Productos
Sanitarios (AEM y PS).

4. Garantía de calidad
farmacéutica (GCF):
MSC establece el tipo de
controles exigibles (NCF) al
fabricante para garantizar la
CALIDAD de materias primas,
proceso de fabricación y producto
final a efectos de autorización y
registro, manteniendo controles
durante producción y/o
comercialización de la EF.

5. GCF:NCF
•Producción.
•Control de Calidad (parte II de expediente)
•Analítico:
•Materias primas.
•Excipientes.
•Material de acondicionamiento.
•Fabricación:
•Control productos intermedios.
•Control productos acabados.

6. Medicamento: producto de alta tecnología.
Su desarrollo y fabricación exigen máximas
garantías de CALIDAD, SEGURIDAD y EFICACIA.
Las normas para garantizar la calidad están
minuciosamente reglamentadas y armonizadas. Se
actualizan con los avances científicos y técnicos.
Rigor y precisión de las NCF se aplica a cada lote
del producto, a lo largo de toda su vida.

7. PRODUCTO ORIGINAL
Innovador o de marca. El que tiene la

patente o acreditación oficial que le
otorga el privilegio de invención-
desarrollo(I+D), propiedad industrial y
derechos de comercialización por un
número determinado de años (20). Para
estudios de bioequivalencia, éste debería
ser el fármaco de referencia.
Voltaren®

8. PRODUCTO LICENCIA
Reúne las mismas características que el

original, pero es comercializado por otras
compañías, con la autorización de los
propietarios de la patente del producto y
con diferentes/s marca/s.
Diclofenaco Lepori
Dolotren

9. PRODUCTO COPIA
Concepto equívoco, utilizado en España

para intentar descalificar a los
medicamentos registrados antes de
octubre del 92, aprovechando la
legislación farmacéutica que reconocía la
patente de procedimiento, no de
producto.
Evidentemente no es un concepto legal,

ni oficial.

10. GENÉRICO
La especialidad con la misma ff e igual composición

cualitativa y cuantitativa en sustancias medicinales que otra
especialidad de referencia, con perfil de eficacia y seguridad
suficientemente establecido por su continuado uso clínico.
La EFG debe demostrar la equivalencia terapéutica con la
especialidad de referencia mediante los correspondientes
estudios de bioequivalencia. Las diferentes ff orales de
liberación inmediata podrán considerarse la misma forma
farmacéutica siempre que hayan demostrado su
bioequivalencia.
Diclofenaco Cinfa EFG

11. Expediente de un registro
R.D 767/93 (julio 1993)
Parte I: Resumen del expediente

Parte II: Documentación química, farmacéutica y biológica

NCF, estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia.
Calidad
Parte III: Documentación Farmaco-toxicológica.

Parte IV: Documentación clínica

(farmacología clínica).
eficacia y seguridad

12. ¿Bioequivalencia terapéutica?
Igualdad de efecto biológicos de
dos medicamentos, hasta el punto
de poder ser intercambiados sin
merma o modificación significativa
de sus efectos (terapéuticos y
adversos).

13. BIOEQUIVALENCIA TERAPEUTICA
 (mismo efecto farmacológico)
ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENTES
BIOEQUIVALENCIA
INTERCAMBIABIABLES

14. Equivalente
Farmacéutico
Mismo Ingrediente/s activos
Misma Formulación
Misma fuerza o potencia
Fármaco Fármaco
Misma ruta de administración
de de
Sigue los mismos estándares o
prueba
referencia
estándares de compendio
Estudio de
Bioequivalencia
Objetivos Objetivos Objetivos Objetivos de los
Farmacocinéticos Farmacodinámicos Clínicos estudios in-vitro
Bioequivalente
Equivalente Terapéutico

15. Internacionalmente se acepta el
principio científico que:
quot;a igualdad de concentración
plasmática de un mismo
principio activo, los efectos
farmacológicos son también
igualesquot;.

16. ¿Cómo realizo los estudios
de bioequivalencia?
Midiendo la velocidad y cantidad en que el
mismo p.a de dos medicamentos
“iguales”, alcanza la circulación sistémica.
ESTUDIOS DE
BIODISPONIBILIDAD

17. BIODISPONIBILIDAD
quot;la cantidad (BD en magnitud) y la
velocidad (BD en velocidad) con
que un principio activo pasa de la
forma farmacéutica en la que está
formulado a la circulación
sanguínea general de forma
inalteradaquot;.

19. BIODISPONIBILIDAD
Hace Depende de :
 
referencia : Características f-químicas:

Ppio. Activo

Cantidad Excipientes


fármaco en Procesos fabricación...

sangre Características intrínsecas

individuo:
Motilidad intestinal

Velocidad

Ph gástrico...

absorbe
Por vía IV la BD en del 100%

20. 1º Calculo BD de referencia
BDm A y BDv B
2º Calculo BD de producto IDEM
Paracetamol
comparado
BDm B y BDv B
EQUIVALENTES

22. Tipo de estudio: Cruzado 2X2.
Dos formulaciones a dos grupos de individuos. Estos
son generalmente voluntarios sanos

23. Casos en los cuales los estudios de
bioequivalencia son necesarios:
Medicamentos catalogados de categoría A
(alto riesgo sanitario), que requieren de
bioequivalencia en vivo.
Productos farmacéuticos orales de liberación
inmediata con acción sistémica.
Productos farmacéuticos que no son orales ni
parenterales pero que actuaran
sistemicamente (parches transdérmicos y
supositorios).
Productos orales de liberación sostenida o
retardada.

25. Parámetros de monitorizo
en estudios de BA
Cmax - Concentración máxima,

Tmax - Tiempo a concentración máxima.

BD en velocidad
AUC - Área bajo la curva.
 BD magnitud

26. Estudios de Biodisponibilidad
CE (=USA, Canadá, Japón,

Austarlia y OMS) Directriz europea
sobre Investigación de
Biodisponib. y Bioequiv. de
AEuEvM. Última revisión en 2001.
C.máx
Ens. Clín. controlados, cruzados,

doble ciego, 12-36 voluntarios
sanos, aleatorio.
AUC
Se determinan Cmáx, Tmáx y AUC.

Consenso: Análisis estadístico,

T.máx
datos del IC 90% de razones de
los parámetros estudiados que
C.máx = concentración máxima requieren análisis previo de la
varianza (ANOVA).
T.máx = tiempo máximo
El valor de los límites se acepta,

AUC = Area bajo la curva = la por consenso, como la máxima
cantidad total p.a. absorbido diferencia aceptable carente de
relevancia clínica .
IC90%=Interv. Confianza 90%

27. Biodisponibilidad Relativa
•Donde uno de los
fármaco es 14
Concentración (ng/ml)
considerado la 12
referencia.
10
8 Cápsula
•El parámetro AUC
debe ser corregido 6 Tableta
por la dosis 4
administrada. 2
0
•[AUC]A
96 106 116 126
[AUC]B
Tiempo (hrs)

28. Análisis Estadístico
AUC (parámetro más importante).
CMAX
Técnicas paramétricas, distribución normal,
(ANOVA), ya que se trata de variables
continuas.
TMAX
Técnica no paramétrica (Wilcoxon), ya que
es una variable de carácter discreta (debe
coincidir con los momentos de extracción
definidos).

29. El mal llamado +/- 20 %
80 mg 100 mg 20 mg
Se debe presentar el intervalo de confianza al 90 % de las razones

de los parámetros farmacocinéticos. Para el caso del AUC se acepta
que los productos son bioequivalentes cuando todo el intervalo se
encuentra incluido entre los límites del 80-120%. Este margen de
aceptación es del 80-125% en el caso de parámetros transformados
logarítmicamente. Para el resto de parámetros cinéticos pueden
aceptarse rangos más amplios.
Criterio común todas las Autoridades Sanitarias Reguladoras.


30. Análisisde bioequivalencia de dos formulaciones de
enalapril realizado en la Unidad de Ensayos Clínicos
Hsopital Universitario Princesa.

31. Utilidad estudios bioequivalencia
Permiten trasladar garantías seguridad y eficacia

establecidas en I+D de una especialidad a otra
Requisito indispensable en autorización de

comercialización de EFG, copias y nuevas
formulaciones galénicas
Autorización extensiones de línea : nuevas formas

ftcas , cambios dosis....

32. GARANTIAS
BIOEQUIVALENCIA
Sus efectos en eficacia y seguridad serán

esencialmente similares
Serán intercambiables
La Adm.Sanitaria avala que la respuesta del

paciente (eficacia clínica) de ambas
especialidades será similar.

33. I .- A.E.M y PS avala E F G
1. Evaluación calidad producto:

- Composición formulación completa (sustancia activa,excip.

y aditivos )
- Proceso fabricación (descripción,validación, certificados

analíticos..)
- Materias primas (proceso exacto fabricación, caract.fq.,

impurezas..)
- Especificaciones y métodos control de producto terminado

y de degradación
- Estudios estabilidad (garantizan calidad durante periodo

de validez)

34. II .- A.E.M y PS avala E F G
2. Evaluación eficacia y seguridad : (estudios de

bioequivalencia).
3. Sustitución por genéricos :(manipulación de

las diferencias admitidas, rango aceptación igual
para todos (+/- 5% en dosis), variaciones por
cumplimiento, exactitud pauta, dieta..).
4. Excipientes: inertes, conocidos y seguridad

establecida. Sólo intolerancia o alergia del paciente.

35. CONCLUSIONES
Los estudios bioequivalencia son herramienta

habitual en I+D, autorización nuevas f.ftcas
y cambios de dosis.
 Garantizan requisitos establecidos:IC90%
razón parámetros estudiados,límites
establecidos...
 No se han inventado para las EFG. Requisito
para todos los productos de licencia (julio
93)
 Experiencia acumulada en otros países