Meningite - etiologias mais frequentes de acordo com a idade, factores de risco, manifestações clínicas, fisiopatologia e terapêutica. Discussão de caso clínico de meningite pneumocóccica. Análise de 2 artigos científicos.

1. Mecanismos da Doença 3.º ano Medicina Caso Clínico - MENINGITE TP8 Prof. Dr. Mário Mascarenhas Carolina Correia Fernando Azevedo Telma Calado Vânia Caldeira 2008/09

2. História Clínica Bebé Marques, 10 meses idade Internamento Febre Vómitos Sonolência Exame objectivo: Febre, 38ºC Fotofobia Sinais de irritação meníngea

4. Hemoglobina 13,5 g/dl (12,2±2,3)

5. Hematócrito 35% (36±5)

7. Líquido Céfalo-raquidiano (LCR) - turvo:

9. Proteínas 250mg/dl (20-45)

10. Exame bacteriológico: StreptococcuspneumoniaeFig.1 – Punção Lombar.

11. Resumo Achados Laboratoriais Sangue: Leucocitose com neutrofilia LCR: Pleiocitose Hipoglicorráquia Hiperproteinorráquia Infecção por Streptococcus pneumoniae

12. Diagnóstico MENINGITE PNEUMOCÓCICA Processo inflamatório do espaço subaracnoideu e das meninges que revestem o SNC (leptomeninge) Fig.2 – Meninges num estado normal e numa situação de meningite.

13. Etiologia MENINGITES INFECCIOSAS: Bacteriana ou Meningite Piogénica Aguda Viral ou Meningite Asséptica Aguda Fúngica Outras meningites: agentes químicos ou tumorais

14. Meningites Bacterianas Uma das emergências infecciosas mais comuns Grande morbilidade e mortalidade Os hospedeiros com imunodeficiência são particularmente susceptíveis A meningite mais frequente era causada pela Hemophilus influenzae Actualmente o organismo mais prevalente em adultos é o Streptococcus pnemoniae (30-50%) Fig.3 – Meninges.

15. Meningite Pneumocócica – Factores de Risco Pneumonia pneumocócica Sinusite ou otite média pneumocócica Alcoolismo Diabetes Esplenectomia Deficiência do sistema do complemento Traumatismo craniano com fractura da base do crânio e rinorreia de LCR

16. Manifestações Clínicas Febre Cefaleia Meningismo (rigidez) Fotofobia Letargia Confusão Náuseas Vómitos Sinal de Kernig* Sinal de Brudzinski* Paralisia IV, VI e VII nervos cranianos (10-20% dos casos) Convulsões Coma Fig.4 – Principais sintomas da meningite.

17. *Observação Clínica - Sinais Sinal de Kernig Sinal de Brudzinski

18. Manifestações Clínicas LCR turvo ou purulento com a pressão aumentada Principal sinal de meningite: pleiocitose neutrofílica Aumento dos níveis proteicos no LCR Diminuição da glicose no LCR Coloração Gram+ para bactérias

19. Fisiopatologia da Meningite Colonização da nasofaringe pela Streptococcus pneumoniae A bactéria segrega uma protease de IgA que inactiva anticorpos do hospedeiro e facilita a aderência à mucosa Fig.5 – Streptococcus pneumoniae.

20. Fisiopatologia da Meningite Nas células epiteliais: vacúolos contendo destruição junções as bactérias epiteliais estreitas Espaço intravascular Bactérias têm cápsula polissacarídica: Fagocitose Acção bactericida do complemento

21. Fisiopatologia da Meningite Bactérias aderem ao endotélio dos capilares cerebrais Atravessam a BHE Alcançam o LCR Multiplicam-se rapidamente Poucas defesas imunes do hospedeiro – LCR normal tem: ↓ leucócitos ↓ proteínas do complemento ↓ imunoglobulinas Natureza líquida pouco favorável à acção neutrofílica Fig.6 – Estrutura da barreira hemato-encefálica.

25. Astrócitoscitocinas inflamatórias

26. Monócitos e quimiocinas

27. Células endoteliais

28. Leucócitos Fig.7 – Astrócitos.

29. Fisiopatologia da Meningite Quimiocinas  migração por quimiotaxia dos leucócitos (leucocitose e pleiocitose) Citocinas inflamatórias: IL-1 (febre) TNFα IL-6 IL-8 PAF PGE2 Fig.8 – Migração dos leucócitos por quimiotaxia.

31. ↑ Permeabilidade da BHE

33. ↑ Síntese de selectinas

34. Maior aderência leucócitos ao endotélio

35. Maior permeabilidade vasos sanguíneos

36. Extravasamento proteínas plasmáticas

37. Produção de mediadores da resposta inflamatória

38. a.a. excitatórios

39. espécies reactivas de O2 morte celular

40. NOFig.9 – Meningite.

42. Inicialmente aumenta o fluxo

43. Depois diminui o fluxo sanguíneo com perda da auto-regulação cerebrovascular

44. Aumento o metabolismo anaeróbio

45. Aumenta a produção de lactato e diminui o transporte glicose no LCR (hipoglicorráquia)

46. Disfunção neuronal transitória ou permanente

47. Desgranulação dos neutrófilos

48. Libertação metabolitos tóxicos

49. Edema citotóxico

50. Lesão e morte celularFig.10 – Acção neutrofílica.

51. Fisiopatologia da Meningite Formação de exsudado purulento (leucócitos e proteínas) Obstrução do fluxo do LCR no sistema ventricular ↓ Capacidade de reabsorção de LCR das granulações aracnoideias Hidrocefalia Edema intersticial Fig.11 – Hidrocefalia.

52. Fisiopatologia da Meningite Outras complicações da meningite: Obstrução artérias pelo exsudado + Infiltração da parede arterial por células inflamatórias isquémia/enfarte Vasculite trombose ramos A. Cerebral Média trombose seios venosos cerebrais tromboflebite veias corticais cerebrais

54. Fig.13 – Resumo da fisiopatologia das complicações neurológicas da meningite bacteriana.

56. Vancomicina

57. Pode libertar fragmentos bacterianos inflamatórios  potencia a inflamação

58. Corticosteróides parecem diminuir a mortalidade em adultos com Meningite Pneumocócica

59. Administração de dexametasona 20 min antes da terapêutica antibiótica  inibe síntese IL-1 e TNF

60. Diminui a inflamação meníngea

61. Diminui as sequelas neurológicasFig.14 – Ceftriaxona.

62. Experimental pneumococcal meningitis in mice:a model of intranasal infectionZwijnenburg PJ, van der Poll T, Florquin S, van der Deventer SJ, Roord JJ, van Furth AMJ. Infect. Dis. 183: 1143-1146, 2001 OBJECTIVOS: criação de um modelo de ratinho de meningite pneumocócica que mimetiza a via de infecção desta doença nos humanos. RESULTADOS:

63. Experimental pneumococcal meningitis in mice:a model of intranasal infectionZwijnenburg PJ, van der Poll T, Florquin S, van der Deventer SJ, Roord JJ, van Furth AMJ. Infect. Dis. 183: 1143-1146, 2001 DISCUSSÃO: Após a colonização das vias respiratórias superiores, a hialuronidase facilita a invasão pneumocócica na circulação sanguínea. O modelo de ratinho, mimetiza a meningite pneumocócica humana, podendo ser utilizado no estudo da fisiopatologia e do tratamento da doença.

64. Neuroprotection by a caspase inhibitor in acute bacterial meningitisBraun JS, Novak R, Herzog K-H, Bodner SM, Cleveland JL, Tuomanen EINature Medicine 5: 298 – 302, 1999 OBJECTIVOS: demonstrar que o inibidor de caspases z-VAD-fmk , introduzido em ratinhos com meningite pneumocócica experimental, previne: - a apoptose dos neurónios do hipocampo - o afluxo de leucócitos para o compartimento do LCR RESULTADOS: A meningite induz apoptose massiva dos neurónios do hipocampo. - menos de 55% de neurónios vivos no hipocampo. Z-VAD-fmk bloqueia a perda neuronal no hipocampo.

65. ↓ leucócitos no LCR ↓ perda neuronal no hipocampo IB4 Neuroprotection by a caspase inhibitor in acute bacterial meningitisBraun JS, Novak R, Herzog K-H, Bodner SM, Cleveland JL, Tuomanen EINature Medicine 5: 298 – 302, 1999 RESULTADOS: O dano neuronal na meningite é devido a factores intrínsecos. LCR de ratinhos infectados com meningite induz apoptose de neurónios humanos “in vitro”. DISCUSSÃO: Na utilização de antibiótico, o inibidor de caspases pode contribuir para um promissor tratamento adjuvante da meningite bacteriana: - ↓ neurotoxicidade do produtos bacterianos libertados pela acção do antibiótico - ↓ inflamação do LCR Nova direcção na prevenção de sequelas neurológicas da meningite bacteriana