1. WINTER Template ORDEN DEL DÍA e meeting abril 2008

2. WINTER Template Orden del día 01. Presentación de la AGENDA de la reunión GRADE [12-14 de mayo en Donostia-San sebastian] 02. Presentación de nuestras dudas estructuradas en cada una de las fases del sistema GRADE 03. Elección de un ejemplo para el ejercicio práctico de las tardes de los días 13-14 04. Otras informaciones sobre la reunión

3. Agenda [12] Precision Other considerations (reporting bias, publication bias,...) [12:00] Break [11:30] Brief introduction to GRADE Relative importance of outcomes Limitations Consistency Directness [8:15] [8:30] [15:00] [17:00] [13:30] Work through a real example in small groups Plenary discussion Lunch Meeting GRADE. May 12 th 2008, Donostia-San Sebastian

4. Agenda [13] Grading of recommendations [12:00] Break [11:30] Effect sizes Judgements about the overall quality of evidence Balance of benefits and harms Costs issues Values and preferences [8:30] [9:30] [15:00] [17:00] [13:30] Work through a real example in small groups Plenary discussion Lunch Meeting GRADE. May 13 th 2008, Donostia-San Sebastian

5. Agenda [14] Diagnostic example (Victor Montori) [13:00 to 17:00] Lunch [12:00] Economic example (Andy Oxman) [9:00 to 12:00] Meeting GRADE. May 14 th 2008

7. Dudas Fase del sistema GRADE (2) : IMPORTANCIA RELATIVA DE LAS VARIABLES DE RESULTADO [ Osteba ] Escenario : Clinical Guideline: Intrapartum care (care of healthy women and their babies during childbirth). Sep. 2007. National Collaborating Centre for Women’s and Children´s Health. NICE. . http :// www.nice.org.uk /CG055 Apoyo durante el parto - variable de resultado [depresión post-parto] ¿Existe evidencia de que el apoyo a la mujer durante el parto mejora los resultados? IMPORTANTE 8 4 7 6. DEPRESIÓN POST-PARTO IMPORTANTE 7 7 6 5. INSATISFACCIÓN CON LA EXPERIENCIA DEL PARTO CRÍTICA 9 6 9 4. PARTO POR CESÁREA CRÍTICA 9 6 8 3. PARTO INSTRUMENTAL CRÍTICA 9 7 9 2. PARTO ESPONTÁNEO IMPORTANTE 7 6 6 1. ANALGESIA/ANESTESIA Eval. 3 Eval. 2 Eval. 1 Consenso Importancia Puntuación participantes Variable de resultado

8. Dudas Fase del sistema GRADE (2) : IMPORTANCIA RELATIVA DE LAS VARIABLES DE RESULTADO [ Osteba ] Escenario : Apoyo durante el parto - variable de resultado [depresión post-parto] Piel con piel – variable de resultado [mortalidad neonatal] ¿Existe evidencia de que el apoyo a la mujer durante el parto mejora los resultados? Se recomienda buscar evidencia sobre efectos adversos. Si no hay una sospecha razonable no es necesario incluir esta variable pues, al ser crítica, y la calidad de los estudios que la analizan suele ser baja y además la calidad global de la evidencia depende del nivel más bajo de las variables críticas, esto nos impediría hacer recomendaciones fuertes incluso en situaciones en las que el balance beneficio riesgo fuera muy favorable. Discusión 4: ¿Es adecuado incluir una variable de efectos adversos graves siempre, aunque no haya sospecha o datos para pensar que los habrá? Pregunta 4: El manejo del consenso se puede hacer muy lento (varias rondas…). Discusión 3: En la valoración final de la importancia de las variables de resultado entre los miembros del equipo, ¿hay que utilizar métodos de consenso ? ¿Se usan medidas de tendencia central o se usa por ejemplo una Técnica Delphi ? Pregunta 3: Riesgo de no tener en cuenta efectos que realmente existen. Discusión 2: ¿Influyen en la valoración de la importancia que una variable de resultado no esté relacionada a priori con la intervención? Pregunta 2: Se trata de saber explicar en esta fase si la importancia de las variables de resultado debe de estar centrada en los beneficios en salud para el paciente. diapo siguiente Discusión 1: ¿Cómo manejar la influencia de las opiniones de los diferentes profesionales en la asignación de la importancia? Pregunta 1:

9. Dudas Fase del sistema GRADE (2) : IMPORTANCIA RELATIVA DE LAS VARIABLES DE RESULTADO [ Osteba ] Escenario : Apoyo durante el parto - variable de resultado [depresión post-parto] Piel con piel – variable de resultado [mortalidad neonatal] ¿Existe evidencia de que el apoyo a la mujer durante el parto mejora los resultados?

10. Dudas Fase del sistema GRADE (3) : LIMITACIONES [ Rafa y Arritxu ] Escenario : Cómo manejar las variables de resultado agregadas ¿Cuáles son las cifras objetivo de la HbA1c en pacientes con DM 2? ¿Es mejor el control intensivo frente al control menos intensivo de HbA1c? Evidencia : El ensayo clínico UKPDS 33 de 10 años de duración demostró que, en pacientes con DM 2, la terapia intensiva reducía las complicaciones producidas por la diabetes (106). Los niveles de HbA1c fueron del 7% en el grupo asignado al tratamiento intensivo y del 7,9% en el grupo control. El tratamiento intensivo se asoció a una reducción del 12% en la variable agregada que incluía muerte relacionada con diabetes, complicaciones macrovasculares y microvasculares. Es de destacar que este efecto se debió fundamentalmente a la reducción en las complicaciones microvasculares, [RR 0,75 (IC 95%: 0,60-0,93)] y, más en concreto, a la reducción de la fotocoagulación. Asimismo, se observó una tendencia no significativa en la disminución de otros eventos, como IAM o amputaciones. La variable agregada de eficacia tenía 19 componentes : any diabetes-related endpoint (sudden death, death from hyperglycaemia or hypoglycaemia), fatal or non-fatal myocardial ,infarction, angina, heart failure, stroke, renal failure, amputation [of at least one digit], vitreous haemorrhage, retinal photocoagulation, blindness in one eye, or cataract extraction; diabetes-related death (death from myocardial infarction, stroke, peripheral vascular disease, renal disease, hyperglycaemia or hypoglycaemia, and sudden death); all-cause Mortality .

11. Dudas Fase del sistema GRADE (3) : LIMITACIONES [ Rafa y Arritxu ] Escenario : ¿Cuáles son las cifras objetivo de la HbA1c en pacientes con DM 2? ¿Es mejor el control intensivo frente al control menos intensivo de HbA1c? Criterios para valorar las variables agregadas ¿Los distintos componentes tienen la misma importancia clínica? ¿Ocurren los resultados con similar frecuencia? ¿El efecto del tratamiento sobre los distintos componentes es similar? (la reducción del riesgo es similar, la plausibilidad es similar) El trabajo se complica si tenemos que clasificar cada componente. ¿Cómo se maneja esto? Una posible opción sería utilizar los criterios de Montori para valorar si la variable agregada es o no adecuada, pero: ¿Qué hacemos si no lo es? Propuesta: si es adecuada (cumple los criterios de Montori): considerar la variable agregada en lugar de cada componente. Si no es adecuada: mejor no utilizar la variable agregada. En nuestro ejemplo la fotocoagulación y la catarata son de menor importancia que las demás. ¿Valoraremos cada outcome por separado o excluiremos del composite las menos importantes? Discusión 1: ¿Cómo clasificar la importancia de variables agregadas cuando la pregunta se refiere a un resultado “global” y no a un componente concreto? Pregunta 1:

12. Dudas Fase del sistema GRADE (3) : LIMITACIONES [ Rafa y Arritxu ] Escenario : ¿Cuáles son las cifras objetivo de la HbA1c en pacientes con DM 2? ¿Es mejor el control intensivo frente al control menos intensivo de HbA1c? Bibliografía: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352(9131):837-53. La valoración por separado complica enormemente el trabajo. La potencia del estudio para cada outcome va a ser limitada y diferente. Discusión 2: ¿Cómo se valoran los resultados en la tabla GRADE: componente a componente o todos juntos? ¿Vamos a desglosar la tabla en 19 outcomes para evaluar un estudio? Pregunta 2:

13. Dudas Fase del sistema GRADE (3) : LIMITACIONES [ Pablo e Iván ] Escenario : Hemos tomado de referencia las tablas de Petra y Javier Bibliografía: Ferreira-González I, Alonso-Coello P, Solà I, Pacheco-Huergo V, Domingo-Salvany A, Alonso J, Montori V, Permanyer-Miralda G. Composite endpoints in clinical trials. Rev Esp Cardiol. 2008 Mar;61(3):283-90. ¿Hay situaciones en las que valorar las variables de resultado compuestas por si mismas o presentarlas siempre de manera desagregada? En caso de que la variable compuesta sea válida (importancia similar para los pacientes de los componentes, efecto similar en términos relativos y absolutos) se podría considerar su valoración agregada? Discusión 1: ¿Cómo manejar las variables de resultado agregadas? Pregunta 1:

14. Dudas Fase del sistema GRADE (4) : CONSISTENCIA [ Idoia e Iciar ] La consistencia se refiere a la similitud en las estimaciones del efecto entre los estudios. Las diferencias en la dirección del efecto, su magnitud e importancia, ayudan a determinar (inevitablemente de forma un tanto arbitraria) si existe una inconsistencia importante. Escenario : Los corticoides han demostrado mejorar la resolución de la parálisis facial. ¿Asociar antivirales a los corticoides aumenta la resolución de la parálisis facial periférica o de Bell? BAJA CALIDAD 1,08 (1,00-1,16) 96/107 110/114 No ciego, no OSA, no AIT “ Outcome”: recuperación completa a los 6 meses Hato 2007 ECA Estudios Características Resultados Adour 1996 ECA Ciego, OSA, pocos pacientes “ Outcome”: recuperación completa a los 4 meses GC+AV 49/53 GC 35/46 RR 1,22 (1,02-1,45) Sullivan 2007 ECA Ciego, OSA, ¿pocos pacientes? “ Outcome”: recuperación completa a los 9 meses 115/124 122/127 0,97 (0,91-1,03)

15. Dudas Fase del sistema GRADE (4) : CONSISTENCIA [ Idoia e Iciar ] La consistencia se refiere a la similitud en las estimaciones del efecto entre los estudios. Las diferencias en la dirección del efecto, su magnitud e importancia, ayudan a determinar (inevitablemente de forma un tanto arbitraria) si existe una inconsistencia importante. Escenario : Los corticoides han demostrado mejorar la resolución de la parálisis facial. ¿Asociar antivirales a los corticoides aumenta la resolución de la parálisis facial periférica o de Bell? Estudios Características Resultados Adour 1996 ECA Ciego, OSA, pocos pacientes “ Outcome”: recuperación completa a los 4 meses GC+AV 49/53 GC 35/46 RR 1,22 (1,02-1,45) Sullivan 2007 ECA Ciego, OSA, ¿pocos pacientes? “ Outcome”: recuperación completa a los 9 meses 115/124 122/127 0,97 (0,91-1,03)

16. Dudas Fase del sistema GRADE (4) : CONSISTENCIA [ Idoia e Iciar ] La consistencia se refiere a la similitud en las estimaciones del efecto entre los estudios. Las diferencias en la dirección del efecto, su magnitud e importancia, ayudan a determinar (inevitablemente de forma un tanto arbitraria) si existe una inconsistencia importante. Escenario : Los corticoides han demostrado mejorar la resolución de la parálisis facial. ¿Asociar antivirales a los corticoides aumenta la resolución de la parálisis facial periférica o de Bell? Una alternativa posible es “metanalizar”. ¿Es necesario, adecuado, en esta situación?¿Es práctico? Aceptar los resultados del mejor de los estudios ¿es incorrecto? Discusión 2: ¿Cómo manejar la inconsistencia entre dos estudios, por diferente dirección de los resultados, cuando uno de ellos es de mayor calidad que el otro? Pregunta 2: La norma (¿?) que dice que menos de 300 eventos son pocos, debe utilizarse de manera indiscriminada en cualquier situación/patología, incluso en las poco frecuentes. Discusión 1: ¿Debemos considerar, y penalizar , que 124 eventos en un estudio de parálisis facial periférica son pocos? Pregunta 1:

17. Dudas Fase del sistema GRADE (4) : CONSISTENCIA [ Idoia e Iciar ] La consistencia se refiere a la similitud en las estimaciones del efecto entre los estudios. Las diferencias en la dirección del efecto, su magnitud e importancia, ayudan a determinar (inevitablemente de forma un tanto arbitraria) si existe una inconsistencia importante. Escenario : Paciente de 45 años con dolor mecánico en zona lumbar de 10 semanas de duración nos plantea el tratamiento con una técnica denominada neurorreflejoterapia, que consiste en poner unas grapas en la zona lumbar para disminuir el dolor. P<0.001 0.34(2.98) 3.09(2.56) Diferencia de medias (VAS) Kovacs (1997) Estudios Características Resultados Kovacs (1993) Mejoría del dolor 45/47 1/42 RR 0.02 (0.00-0.17)

18. Dudas Fase del sistema GRADE (4) : CONSISTENCIA [ Idoia e Iciar ] La consistencia se refiere a la similitud en las estimaciones del efecto entre los estudios. Las diferencias en la dirección del efecto, su magnitud e importancia, ayudan a determinar (inevitablemente de forma un tanto arbitraria) si existe una inconsistencia importante. Escenario : Paciente de 45 años con dolor mecánico en zona lumbar de 10 semanas de duración nos plantea el tratamiento con una técnica denominada neurorreflejoterapia, que consiste en poner unas grapas en la zona lumbar para disminuir el dolor. ¿No podría considerarse que hay “una sobreconsistencia” al estar el investigador principal implicado en el desarrollo de la nueva técnica? Es llamativo que otros grupos independientes no reproduzcan los resultados. Discusión 1: ¿Debemos considerar que existe consistencia entre 2 estudios favorables a la intervención experimental en los que los autores son los mismos? Pregunta 1:

19. Dudas Fase del sistema GRADE (4) : CONSISTENCIA [ Osteba ] Escenario : Clinical Guideline: Intrapartum care (care of healthy women and their babies during childbirth). Sep. 2007. National Collaborating Centre for Women’s and Children´s Health. NICE. . http :// www.nice.org.uk /CG055 Apoyo durante el parto - variable de resultado [depresión post-parto] ¿Existe evidencia de que el apoyo a la mujer durante el parto mejora los resultados? Absoluto (IC 95%) Relativo (IC 95%) Grupo control Grupo experi. Otras consideraciones Evidencia directa/indirecta Consistencia Limitaciones Diseño Nº de estudios Efecto Nº de pacientes Calidad Resumen de resultados Evaluación de la calidad Importancia 2-3 0.89 (0.75, 1.05) 3461 3454 - - ¿? - EC 1 Importante MEDIDA DE RESULTADO: Depresión post-parto

20. Dudas Fase del sistema GRADE (4) : CONSISTENCIA [ Osteba ] Escenario : Apoyo durante el parto - variable de resultado [depresión post-parto] Piel con piel – variable de resultado [mortalidad neonatal] ¿Existe evidencia de que el apoyo a la mujer durante el parto mejora los resultados? Pendiente de valorar si el ejemplo es adecuado Discusión 1: Cuando hay un único ensayo con suficiente muestra, ¿habría que valorar negativamente la consistencia? Pregunta 1:

21. Dudas Fase del sistema GRADE (4) : CONSISTENCIA [ Pablo e Iván ] Escenario : Revisión sistemática sobre el efecto de los flavonoides para los síntomas hemorroidales Cuando comenzamos a considerar la heterogeneidad como importante o como muy importante (tanto para la I2 como para el test de Chi-Cuadrado). Hay algún punto de corte para considerar la heterogeneidad importante o muy importante? Discusión3: Y en el caso de que no podamos/sepamos metanalizar estos estudios adicionales? Discusión 2: ¿Cómo valorar la consistencia de uno o varios estudios nuevos cuando no los metaanalizamos con una revisión previa o de novo? Entendemos que si los estudios se pueden metaanalizar puede valorarse mediante: - Test estadísticos (I2 y signifación de Chi-Cuadrado < 0,1) - Grado de solapamiento de los intervalos de confianza - Variabilidad en la dirección de la estimación del efecto Discusión1: En el caso de que en una revisión sistemática, un nuevo ensayo clínico nos plantee problemas de inconsistencia, ¿qué hacer? Pregunta1:

22. Dudas Fase del sistema GRADE (4) : CONSISTENCIA [ Pablo e Iván ] Escenario : Revisión sistemática sobre el efecto de los flavonoides para los síntomas hemorroidales El caso de la revisión sistemática sobre flavonoides es un buen ejemplo pues aunque la heterogeneidad estadística es elevada el grado de solapamiento de los estudios es importante y la inmensa mayoría son positivos. Esta falta de consistencia es suficiente para cosiderarla muy importante o importante? Bajaríamos la confianza en la estimación del efecto dos niveles (hasta baja)?

23. Dudas Fase del sistema GRADE (5) : EVIDENCIA DIRECTA/INDIRECTA [ Rafa y Arritxu ] Escenario : ¿En caso de sangrado digestivo por AAS en pacientes en prevención 2ª cardiovascular que tratamiento es preferible una vez superada la fase aguda.Clopidrogrel o AAS con doble de dosis de inhibidores de la bomba de protones? Pregunta: P: Pacientes en prevención 2ª con sangrado digestivo I: Aspirina+ inhibidor C : Clopidogrel O :Nuevos sangrados Evidencia: Basado en un solo artículo que a su vez está comentado en el ACP(1;2) En este ECA doble ciego con OSA sobre 320 pacientes la combinación aspirina (80 mg/día) + esomeprazole (20 mg cada 12 h) durante un año es más eficaz en la prevención de nuevas úlceras (variable principal del estudio) riesgo grupo clopidogrel 8,6 % RR=0,08 NNT=8

24. Dudas Fase del sistema GRADE (5) : EVIDENCIA DIRECTA/INDIRECTA [ Rafa y Arritxu ] Si trasladamos la recomendación a otro medicamento del mismo grupo farmacológico Existe bibliografía específica sobre como valorar el efecto clase (3-5) La serie del JAMA(4;5) establece un gradiente de evidencia entre los estudios que comparan fármacos que pertenecen a un mismo grupo farmacológico en función de la existencia de ECA valorando si existen comparaciones directas, similares poblaciones,elección de variables y análisis de subgrupos Nivel 1: ECAS con comparciones directas en el mismo tipo de población con medidas de resultado importantes para los pacientes. Nivel 2: lo mismo pero con variables subrogadas Nivel 2 : cada fármaco respecto a placebo en pacientes similares y con medidas importantes o subrogadas. Nivel 3: análisis de subgrupos de ECA diferentes frente a placebo en pacientes similares o distintos con variables de resultado importantes o subrogadas. Nivel 3: ECA de distintos fármacos frente a placebo en pacientes similares o distinto y medidas subrogdas no validadas. Nivel 4: estudios observacionales en pacientes similares o distintos con medidas de resultado importantes. Discusión 1ab: ¿Siempre tenemos que asumir que la evidencia es indirecta? Pregunta 1b: ¿El efecto observado con el esomeprazol a doble de la dosis habitual se puede recomendar a todos los inhibidores de la bomba de protones a doble de dosis por ejemplo Omeprazol 20 mg cada 12 horas? ¿Se puede dosificar el inhibidor en dosis única? Motivo de la pregunta: el omeprazol supone un ahorro de costo y la dosificación única auemta el cumplimiento Pregunta 1a:

25. Dudas Fase del sistema GRADE (5) : EVIDENCIA DIRECTA/INDIRECTA [ Rafa y Arritxu ] Si elegimos está opción hay que especificarlo en la bibliografía del grupo GRADE y eso obligaría a consultar bibliografía adicional Puede suceder como en este caso que los estudios que comparan esomeprazol con omeprazol no están realizados con dosis equipotentes de ambos fármacos.La dosis correcta es 20 mg de esomeprazol frente a 40 mg de Omeprazol y los estudios localizados está realizados con 20 mg de Omeprazol En la bibliografía consultada(1-6) y el clinical evidence cuando se comparan dosis equipotentes lansoprazol,omeprazol y esomeprazol son igualmente eficaces en la erradicación del H.Pylori/Curación de ulcus duodenal y en el tratamieto del a esofagitis. Esto correspondería a un nivel 3 de la anterior clasificación ¿Bajar un punto? Discusión 2ab: ¿Podemos establecer un gradiente de evidencia indirecta en función de la anterior clasificación ya que tenemos la posibilidad de clasificar la “directness” desde 0 a -2 Pregunta 2b: ¿En caso de alcanzar el nivel 1 asumimos que la evidencia es directa? Pregunta 2a:

26. Dudas Fase del sistema GRADE (5) : VARIABLES SUBROGADAS Y EVIDENCIA INDIRECTA EN ECA SOBRE EFICACIA DE ESTILOS DE VIDA O INTERVENCIONES EDUCATIVAS [ Rafa y Arritxu ] Escenarios : En la mayor parte de los estudios sobre estilos de vida o también en intervenciones educativas las variables suelen ser subrogadas (eficacia de la dieta sin sal-disminución de cifras de PA, efecto de la dieta sobre la reducción de HbA1c en la diabetes, eficacia de la educación grupal en la diabetes (sobre HbA1c, HTA, lípidos). No hay ECA sobre morbimortalidad (sólo estudios observacionales en algunos casos, por ejemplo dieta y disminución de morbimortalidad en pacientes diabéticos). Sí, porque las modificaciones en los estilos de vida no tienen efectos adversos, además tendrán beneficios sobre otras variables de resultado. Discusión 2: Aunque la evidencia sea moderada (por considerarse indirecta): ¿la recomendación debería ser fuerte debido al beneficio neto? Pregunta 2: Si es así prácticamente todas las intervenciones sobre promoción de estilos de vida saludables o intervenciones educativas serán consideradas como evidencia moderada. Discusión 1: Si consideramos que las únicas variables disponibles son importantes pero no claves: ¿le bajaremos un punto por ello? Si es así: ¿lo haremos por evidencia indirecta? Pregunta 1:

27. Dudas Fase del sistema GRADE (6) : NÚMERO DE EVENTOS/PRECISION [ Rafa y Arritxu ] Escenario : (El mismo que el de evidencia indirecta). En un paciente en tratamiento con aspirina para prevenir su riesgo cardiovascular, ¿qué es mejor: asociar un IBP a dosis altas (omeprazol) o utilizar clopidogrel en lugar de aspirina? Hay una ECA bien realizado (N= 320): la combinación aspirina (80 mg/día) + esomeprazole (20 mg cada 12 h) durante un año es más eficaz que clopidogrel en la prevención de nuevas úlceras (variable principal del estudio). La asunción era que un 1,5 % en el grupo de aspirina+esomeprazol tuviera un sangrado y que clopidogrel no fuera peor (el límite superior del IC 95% para la diferencia no lo supera en 4 puntos porcentuales). En los resultados, en el grupo de aspirina + esomeprazol la frecuencia fue 0,7 y en el de clopidogrel 8,6. El límite superior del IC (12,3) supera a la diferencia establecida como criterio de no inferioridad, luego es inferior. Discusión 2: ¿Qué es mejor: el criterio de los 300 eventos o el criterio de OIS (calculated optimal information)? ¿Cómo se calcula el OIS en este ejemplo? ¿Qué sentido el criterio de los 300 eventos si la hipótesis del estudio (no inferioridad) no se cumple claramente? Pregunta 2: Aunque son pocos eventos, la magnitud del efecto es grande. No es fácil reclutar pacientes que cumplan los criterios de criterios de inclusión. Discusión 1: ¿Debemos disminuir uno o dos puntos por “pocos eventos” (son mucho menos que 300)? Hemorragia GI: 13 en el grupo de clopidogrel y 1 en el de aspirina+omeprazol. ARR=7,9% (3,4-12,3), p=0,001. Pregunta 1:

28. Dudas Fase del sistema GRADE (6) : NÚMERO DE EVENTOS/PRECISION [ Rafa y Arritxu ] Escenario : (El mismo que el de evidencia indirecta). En un paciente en tratamiento con aspirina para prevenir su riesgo cardiovascular, ¿qué es mejor: asociar un IBP a dosis altas (omeprazol) o utilizar clopidogrel en lugar de aspirina? Hay una ECA bien realizado (N= 320): la combinación aspirina (80 mg/día) + esomeprazole (20 mg cada 12 h) durante un año es más eficaz que clopidogrel en la prevención de nuevas úlceras (variable principal del estudio). No alcanzan los 300 eventos para ninguno de los citados eventos. ¿Diríamos que la calidad de la evidencia es moderada? ¿También para la prevención de fracturas de cadera? Discusión 3: ¿Qué ocurre en el caso de un ECA que no alcanza el número de eventos porque se interrumpe prematuramente por efectos adversos: hay que bajarle un punto por no llegar a los 300 eventos? En el ECA WHI (women’s health iniciative), se observaron 286 eventos por cardiopatía isquémica y 290 casos de cáncer de mama invasivo (ambas variables principales). Fracturas de cadera: 106 eventos. Pregunta 3:

29. Dudas Fase del sistema GRADE (6) : PRECISION [ Pablo e Iván ] Proposed guidelines for grading down for precision For systematic reviews each outcome will be considered separately using the guides below. For recommendations , outcomes will be considered together, with consideration of whether outcomes are crucial or important. For systematic reviews , the definition of quality of evidence is: The quality of evidence reflects our confidence that an estimate of the effect is accurate. For recommendations , definition of quality of evidence is: The quality of evidence reflects the extent to which our confidence in an estimate of the effect is adequate to support a particular decision For both systematic reviews and recommendations: 1) For either systematic reviews or recommendations, For any binary outcome, downgrade if - calculated optimal information (OIS)1 not achieved OR - fewer than 300 events (if alpha 0.05, beta 0.1, if RRR 35% OIS achieved; if RRR 25%, OIS achieved for event rates over approximately 50%) 2) For systematic reviews, If OIS met (or greater than 300 events) or continuous outcome: - only consider downgrading the evidence regarding an outcome if the 95% confidence intervals (or alternative estimate of precision) around the pooled or best estimate of effect includes no effect (i.e. if results have excluded no difference between treatment and control, don  t downgrade for precision)

30. Dudas Fase del sistema GRADE (6) : PRECISION [ Pablo e Iván ] Proposed guidelines for grading down for precision 3) For guidelines, If recommending in favor of an intervention, one can (irrespective of number of events) consider downgrading for precision if the boundary of the 95% confidence interval (or alternative estimate of precision) of a critical benefit outcome that represents the smallest plausible treatment effect excludes no effect, but crosses a threshold below which, given the down sides of the intervention, one would not recommend the intervention. 4) For guidelines For results that cross the no effect boundary (that is, a RR of 1.0 or an effect size of 0) for guidelines, consider downgrading if boundary of the CI that represents the largest plausible treatment effect includes an effect that, if it were real, would represent a benefit that, given the downsides, would be worth it. 5) For systematic reviews For results that cross the no effect boundary,: i) if dichotomous variable meeting OIS or with 300 or more events, downgrade if RRR or relative risk increase (RRI) are greater than 25%. ii) for continuous variables, downgrade if the confidence interval crosses the minimal important difference (MID) in either direction, or an effect size of 0.4 in either direction if MID is unavailable. <<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<< 1 The optimal information size represents the number of patients (or in this case the number of events) generated by a conventional sample size calculation specifying a particular alpha and beta error, effect size (in this case in terms of RRR), and baseline event rate.

32. Dudas Fase del sistema GRADE (9) : MEDIDAS DE LOS EFECTOS [ Pablo e Iván ] En algunos ejemplos de artículos firmados por el grupo hemos visto que sí y otros que no (ejemplo 4). Discusión 2: Si el riesgo relativo no es significativo es necesario estimar las diferencias absolutas? Pregunta 2:

33. Dudas Fase del sistema GRADE (10) : CALIDAD GLOBAL DE LA EVIDENCIA [ Pablo e Iván ] Escenario : Prevención secundaria con estatinas * Thavendiranathan P, Bagai A, Brookhart MA, Choudhry NK. Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006;166(21):2307-13. Por ejemplo en el caso de pacientes sin enfermedad coronaria pero con un alto riesgo cardiovascular. Una revisión sistemática concluye que las estatinas reducen el riesgo de IAM y de ictus pero no de mortalidad coronaria. En principio si hay suficiente evidencia de calidad alta sobre las principales variables claves no habría porqué disminuir nuestra confianza en el efecto (la calidad global). La mayoría de los pacientes valorarán la evidencia para decidir si tomar o no la medicación como suficiente como para decidir tomar una estatina. En el caso de esta revisión la calidad para mortalidad coronaria sería moderada por imprecisión (no había suficientes eventos). Discusión 1: ¿Qué hacer si la mayoría de las variables clave son de calidad alta y únicamente una no lo es? Pregunta 1:

34. Dudas Fase del sistema GRADE (11) : BALANCE BENEFICIOS/RIESGOS [ Rafa y Arritxu ] Escenario : P: Pacientes diabéticos con diferentes niveles de riesgo cardiovascular I: Estatinas C: Placebo O: Eventos cardiovasculares Evidencia: Basado en el ensayo CARDS (1) este ECA realizado en población diabética en prevención primaria se observó con 10 mg de Atorvastatina una disminución en el resultado principal (variable combinada de evento coronario agudo, revascularización coronaria o ACV) favorable a atorvastatina [HR 0,63 (IC 95%: 0,48-0,83); NNT a los 4 años de 27 (IC 95%: 20-62)]. Los pacientes incluidos eran diabéticos entre 40 y 75 años, sin enfermedad cardiovascular previa, con niveles moderados de LDL colesterol, y con al menos uno de los factores de riesgo siguientes: HTA, retinopatía, tabaquismo, o micro- o macroalbuminuria. a tasa de eventos en el grupo control fue del 9 %

35. Dudas Fase del sistema GRADE (11) : BALANCE BENEFICIOS/RIESGOS [ Rafa y Arritxu ] Aplicando el RR del estudio al riesgo de nuestra población introduciéndolo como riesgo basal del grupo control Ejemplo si nuesros diabeticos tienen un riesgo del 4 % Se puede hace a a mano o con diferentes calculadoiras. Por ejemplo Grade profile Discusión 1: En diabéticos con riesgo diferente (mayor o menor) ¿Cómo calculamos el beneficio esperado? Pregunta 1:

36. Dudas Fase del sistema GRADE (11) : BALANCE BENEFICIOS/RIESGOS [ Rafa y Arritxu ] De esta forma el beneficio de 44 eventos evitados por 1000 pasaríamos a 14 en nuestra población (se puede traducir a NNT) NOTA: buscar calculadoras más intuitivas que ésta (probar la del CAT Maker) NO. Lo que hacemos es considerarlo en la fase de balance beneficio riesgo. A menor riesgo balance beneficio riesgo más incierto y la fuerza de la recomendación disminuye aunque la calida de ela evidencia sigue siendo alta Discusión 2: ¿Tengo que considerar evidencia indirecta una población con riesgo basal diferente? Pregunta 2:

37. Dudas Fase del sistema GRADE (12) : COSTES [ Petra y Javier ] Escenario : Escenario: Tratamiento farmacológico para los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada en el contexto de una GPC. Costes de los antidepresivos Sería bueno el poder estimar como influyen los costes con respecto a los otros puntos importantes a la hora de establecer la gradación de la fuerza de la recomendación (calidad de la evidencia, balance beneficios/riesgos, valores y preferencias) Discusión 3 ¿Existe algún criterio para ponderar la importancia de los costes a la hora de establecer la fuerza de la recomendación? Pregunta 3 Si encontramos estudios, podrían ponernos (los ponentes) ejemplos de cómo incorporar los estudios de costes en la tabla de evidencia propuesta por GRADE Discusión 2 Si sí hubiera estudios al respecto, ¿es necesario incorporarlos en la tabla de evidencia? ¿De qué manera? Pregunta 2 No hay muchas evaluaciones económicas sobre las intervenciones, y entonces no sabemos si quedarnos ahí o hemos de buscar algo “más”: ej. fichas técnicas, llamadas a laboratorios, etc, ¿Qué valor tendrían estas estimaciones de costes? Discusión 1 ¿Qué tipos de estudios se requieren para incorporar los costes en la recomendación? Pregunta 1

38. Dudas Fase del sistema GRADE (13) : VALORES Y PREFERENCIAS [ Petra y Javier ] Escenario : GPC para el manejo de los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada. Valores y preferencias de los pacientes a la hora de elegir el/los tratamientos y tenerlo en cuenta en la gradación de la fuerza de la recomendación Aunque esta pregunta tiene relación con la correcta redacción de las recomendaciones finales, tenemos dudas de que por el simple hecho hablar probabilidades se sobreentienda que ya se han tenido en cuenta los valores de los pacientes D4 En la formulación de las recomendaciones, cuando se dice “probablemente hazlo” ¿se sobreentiende que se han tenido en cuenta las preferencias de los pacientes? P4 En nuestra experiencia, hemos realizado grupos de discusión con pacientes para incorporar aspectos de interés para ellos para abordar en la GPC, al inicio de la misma, pero cuando no sea posible contar con pacientes, ¿es necesario realizar investigaciones al respecto? ¿Qué tipos de estudios son los más adecuados para poder considerar los valores de los pacientes? D3 ¿Qué tipos de estudios se requieren para incorporar las preferencias de los pacientes en la recomendación? P3 Se podrían poner ejemplos de los tipos de intervenciones, y otra serie de factores a tener en cuenta que te orienten sobre cuando es más importante tener en cuenta los valores/preferencias (ej. incertidumbre de las intervenciones, etc) de los pacientes D2 ¿Cuándo es más necesario tener en cuenta los valores y preferencias de los pacientes? P2 Sería bueno el poder estimar cuánto influyen las preferencias y valores de los pacientes con respecto a los otros puntos importantes (calidad de la evidencia, balance beneficios/riesgos, valores y preferencias) a tener en cuenta a la hora de establecer la recomendación. Si una revisión está realizada en un contexto cultural diferente al de la población de la GPC, ¿Cambiaría la fuerza de la recomendación? ¿Existe alguna forma de que no se afecte la fuerza de la recomendación? D1 ¿Existe algún criterio para ponderar la importancia de los valores y preferencias de los pacientes a la hora de establecer la fuerza de la recomendación? P1