2. Sunum Planı
• Giriş
• Sitokinlere genel özellikleri
• Sitokinlerin sınıflandırılması
• İnsülin
• İnsülin reseptörü ve etki mekanizması
• İnsülin direnci
• TNF
• IL-6
• Makaleler
• Kaynakça
3. Son yıllarda, önceden beri bir enerji deposu
olarak görülen yağ dokunun aynı zamanda
önemli bir endokrin organ olduğu gösterilmiştir.
Tüm dünyada obezite sıklığının epidemik
olarak artıyor olması, bir metabolik ve endokrin
organ olan yağ dokusuna olan ilgiyi de
arttırmaktadır. (NHANES 2003-2004 verilerine
göre obezite prevalansı erkeklerde %31,1;
kadınlarda %33,2)
Bu durum günümüzde sitokinlere olan ilgiyi de
arttırmaktadır.
4. SİTOKİNLER
Çeşitli hücre tipleri tarafından üretilen ve
salgılanan peptid ve glikoprotein yapıda olan
sitokinler, enflamasyon, hücre büyümesi,
iyileşmesi ve yaralanmaya karşı sistemik yanıtı
da içine alan bağışıklık ve enflamatuar olayları
düzenleyen kimyasal ileti molekülleridir.
Lenfokin monokin SİTOKİN
5. Sitokinlerin Genel Özellikleri
1. Bağışıklık ve inflamatuar yanıtların oluşmasını
ve düzenlenmesini sağlarlar.
2. Sitokin salınımı kısa, kendini sınırlayan bir
olgudur. Genel olarak sitokinler
depolanmazlar.
3. Çok çeşitli hücreler tarafından üretilirler. (T
lenfositleri, monosit, karaciğer kuppfer
hücreleri…)
6. 4. Birçok farklı hücre tipine etki ederler
(pleiotropizm).
5. Aynı hedef hücrede farklı birçok etkileri
olabilir.
6. Bir sitokin diğer sitokinlerin sentezini
etkileyebilir.
7. Sitokinler birbirlerinin fonksiyonlarını
etkileyebilirler (antagonist ya da sinerjik etki)
7. 8. Hedef hücrenin yüzeyindeki özel membran
reseptörlerine bağlanarak etkilerini başlatırlar
(trans membran protein).
9. otokrin etki
parakrin etki
endokrin etki
jakstakrin etki
10. Molekül ağırlıkları 8-110 kDa arasındadır.
Etki
şekilleri
8. SINIFLANDIRILMALARI (genel özelliklerine göre)
1. Doğal immüniteye aracılık eden sitokinler
• Viral enfeksiyonlara karşı koruma sağlayan
sitokinler ile bakterilere karşı korumayı sağlayan
reaksiyonları başlatan sitokinler
2. T lenfositlerinin özel antijenleri tanımalarına
yanıtı temin eden sitokinler
• Lenfosit aktivasyonu, büyüme ve farklılaşmasını
düzenleyen sitokinler
9. 3. Bağışıklık amacıyla enflamasyonu düzenleyen
sitokinler
• Antijenle aktive olmuş T lenfositlerinden türeyen
sitokinlerdir.
4. İmmatür lökosit büyüme ve farklılaşmasına
aracılık eden mediatörler
• Hematopoezi uyaran sitokinlerdir.
10. 1. Doğal İmmüniteye Aracılık Eden
Sitokinler
Doğal immüniteye
aracılık edenler
Tip 1
interferonlar
(IFN)
TNF
IL-1
IL-6
KEMOKİNLER
11. 2. T Lenfositlerinin Özel Antijenlerini
Tanımada Yanıtı Temin Eden Sitokinler
IL-2 IL-4 TGF-ß
14. İNSÜLİN
• Saflaştırılan ve sentezlenen ilk hormon
insülindir.
• 1921, Banting ve Best tarafından (domuz
pankreası)
• 1922’de diyabet tedavisinde kullanılmaya
başlıyor
• 1979 yılında insan insülini ilk olarak
sentezlenmiştir.
• Organizmanın tek hipoglisemik etkili hormonu
15. Kimyasal Yapısı
• Molekül ağırlığı= 5.7 kDa
• Türler arasında en yakın benzerlik insan, domuz ve öküz
insülinleri arasında
17. İnsülin Reseptörü
• 2 α ve 2 ß alt birimden oluşan heterotetrametrik
bir glikoprotein.
• Her bir αß birimi ayrı monomer olarak hareket
eder.
• α ve ß alt birimler ve 2 α birimi arasında disülfit
köprüleri bulunmaktadır.
18. α alt birimleri
•Extracelluler
•135 kDa ağırlığında
•Sisteinden zengin bölgeleri
insülinin reseptöre
bağlanmasını sağlıyor.
ß alt birimler
•Tirozin kinaz aktivitesi ve
otofosforilasyon özelliği
taşıyor.
•95 kDa ağırlığında
•Transmembran yapıda
•Lizin aminoasitinden zengin
19. Etki Mekanizması
• Reseptörün α alt birimine insülinin bağlanmasıyla
meydana gelen değişim ß alt birimlerdeki tirozin
kinazı uyarmaktadır.
• Her bir ß alt birimdeki tirozin kinaz diğer alt
birimdeki tirozini fosforilliyor. (çapraz
otofosforillenme)
• Bu olay enzimin aktif bölgesini genişleterek
aktivitesinin artmasına sebep olmaktadır.
20. Tirozinlerin fosforillenmesiyle insülin reseptörü
aktifleşiyor ve IRS molekülünün bağlanmasıyla, çeşitli
proteinlerin bağlanabileceği bölgeler oluşturuyor.
(sinyal ileti proteinlerinde mevcut SH₂ ve SH3 bölgeleri
sayesinde)
21. • İnsülin etkisi ile oluşabilecek yanıtlar 2 gruba
ayrılıyor.
– 1. grup yanıtlar plazma membranı düzeyinde
– 2. grup yanıtlar hücre içinde
22. İNSÜLİN DİRENCİ
• Yeterli miktarda insülinin organizmada yeterli
tepkiyi oluşturmaması durumudur.
• Anlamlı kalıtsal geçiş gösterdiği gibi değişen
yaşam tarzı ve fazla adipozite ile de ilişkili
olduğu bilinmektedir.
• Kadınlarda erkeklerden daha yaygındır.
• Günümüzde metabolik sendromun altında
yatan başlıca faktör olduğu düşünülmektedir.
24. TNF (tümör nekrozitan faktör)
TNF-α (kaşektin) aktif makrofajlardan salınan
TNF-ß (lenfotoksin) aktif T hücrelerinden salınan
25. TNF-α
• İlk defa makrofajlardan
salgılandığı bulunan
TNF, esas olarak yağ
dokudan
salgılanmaktadır.
• Septik şok, romatait
artrit, konakçı paraziter
hastalıklar ve obezite de
plazma düzeyi
• Hücresel kaynakları:
makrofaj, monosit,
keratinosit, T/B lenfosit,
NK hücreler, endotel
hücreler
• Viseral yağ dokusundan
salınımı subkutan yağ
dokusuna göre 67 kat
daha fazladır.
26. TNF-α
• 26 kDa ağırlığında
• Parakrin etki
• 2 reseptörü vardır.
– p60/p55/tip 1
– p80/p75/tip 2
• Yağ hücre sayısı ve
volümünü düzenler,
lipolizi stimüle eder.
• p60 reseptörü; insülin
reseptör sinyali ve
glukoz transportu ile
ilgilidir. Preadipozitlerin
farklılaşmasını inhibe
eder.
• p80 reseptörü; insülin
direnci patogenezinde
görevlidir. Preadipozit
farklılaşmasını eksite
eder.
27. TNF-α
• Büyüme hormonu TNF-α’nın negatif
regülatörüdür.
• TG’lerin yağ dokusunda depolanmasını sağlayan
lipoprotein lipaz, yağ asidi transfer protein ve
asetil koenzim A sentetazın üretimini baskılar.
• Lipolizi aktive eder.
• Yağ dokusunda yağ asidi ve glikozu dokuya alan
genleri, lipogenezle ilişkili genlerin
transkripsiyonunu baskılar.
28. • Adiponektin
• İnsülin
• IL-6
•Obezlerde ve insülin direnci gelişenlerde plazma
seviyesi yüksektir.
•Obez bireyler kilo verdiklerinde TNF düzeylerinde
düşme olduğu görülmüştür
29. TNF-α ve IR
• İnsülin reseptör sayısını azaltarak insülin
direncine sebep olur.
• İnsülin reseptörünün tirozin kinaz aktivitesini
bozar ve hücreye daha az glikoz alımına sebep
olur.
• Çizgili kasta insülin reseptör substrat-1 ile
ilişkili fosfotidilinozitol-3 kinaz (PI 3-kinaz)
aktivitesini azaltmaktadır.
• GLUT4 gen transkripsiyonunu baskılar.
30.
31. • TNF, IL-1, IL-6, kemokin ve kendisinin üretilmesi
için uyarıcı etki yaratır.
• IL-6 ile SİNERJİK etki gösterir.
– Deney hayvanlarına uzun süre verildiğinde kaşektik
metabolik değişikliklere neden olduğu görülmüştür.
– Kaşeksi TNF ile uyarılan iştah azalması sonucu
oluşmaktadır.
– TNF’nin bizzat kendisi kaşeksiye sebep olurken, IL-6
kronik hastalıklarda kaşektik duruma katkıda
bulunur.
33. IL-6
• 26 kDa ağırlığında
• Hücresel kaynakları: T lenfosit, monosit, makrofaj,
fibroblast, endotel hücre, mast hücresi, hepatositler,
nöronal hücreler
• T ve B lenfositlerinin büyüme ve farklılaşmasını
arttırmaktadır.
• Otokrin ve parakrin olarak etki eder.
34. IL-6
• Yağ hücresinden diğer hücrelere göre daha fazla
üretilir. (dolaşımdaki miktarın 1/3’ü)
• Viseral yağ dokudan salınımı subkutan yağ dokuya
göre 3 kat fazladır.
• TNF ve IFN-ß, IL-6 gen ekspirasyonunu arttırıcı etki
oluşturur.
35. IL-6
• Adipoz dokuda üretimi ve dolaşımdaki miktarı,
obezite, bozulmuş glukoz tolerans ve insülin
direnci durumlarında artar.
• Hepatik c-reaktif protein üretiminin önemli bir
düzenleyicisidir.
• Plazma IL-6 düzeyleri tip 2 diyabet ve KVH gelişimi
açısından prediktif bir özellik gösterir.
36. IL-6
• Portal yolla karaciğere ulaşarak hepatik TG
oluşumunu ve sekresyonunu arttırır,
hipertrigliseritemiye sebep olur.
• Yağ dokusunun lipoprotein lipaz (LPL)
aktivitesini, enerji depolamasını azaltır.
• Obezitede plazma IL-6 miktarı artmaktadır.
37. IL-6 & IR
• IL-6 glikojen sentazı inhibe ederek, glikojen fosforilaz
aktivitesini uyararak hepatik glikoz üretiminde artışa
sebep olur.
• IL-6 insülin sekresyonunu arttırır.
• Periferde insülin etkisini azaltır.
• Santral olarak enerji sarfını arttırır.
• Enerji dengesi açısından santral ve periferik etkilerinin
farklı olduğu düşünülmektedir.
38. • İnsüline dirençli periferik dokular, pankreası
daha fazla insülin salgılatmaya zorlar; sürekli
yüksek insülin de insülin rezistansı gelişmesine
yol açar.
42. Materyal ve yöntem
• 05.2012- 11.2012 tarihleri arasında
• Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp
Fakültesi
• 18-65 yaşları arasındaki
• 329 birey
• Bireyler BKİ’lerine göre 3 gruba ayrıldı.
(normal, fazla kilolu, obez)
43.
44.
45.
46. Materyal ve Yöntem
• Mart 2012- ağustos 2012
• Tepecik Eğitim Ve Araştırma Hastanesi
• 48 kişi AS
• 24 kişi kontrol grubu
• Çalışamaya HT, DM, HL, obezite, tütün
48. • Çalışma sonucunda kardiyovasküler risk ile ilişkili
olabilecek adipokinler, insülin seviyesi ve insülin
direnci için ankolizan spondilitli hastalar ve sağlıklı
bireyler arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır.
• Hasta sayısının azlığı ??
• Hasta ve kontrol grupları arasında BKİ ve bel çevresi
benzerdir. Leptin seviyelerinin benzer olmasının
sebebi?
• AS hastalarında insülin direnci önemli bir kardiyovasküler
risk faktörüdür. Çalışmadaki hasta grubunda klasik kardiyo
vasküler risk olmadığı için (DM, HT, HL..) insülin
seviyesi/direnci sağlıklı bireylerden farklı bulunmamıştır.
49. Kaynakça…
• İnsan Biyokimyası
• Berköz M., Yalın S., Yağ Dokusunun İmmunolojik
ve İnflamatuar Fonksiyonları, Mersin Üniversitesi
Sağlık Bilimleri Dergisi, 2008
• Emral F., Adiponektin ve Diğer Sitokinler, Türkiye
klinikleri, 2006
• Güner İ., Özmen D., Bayındır O., Sitokinler, Türkiye
Klinikleri, 1997
• Baykal Y., Karaayvaz M., Kutlu M., İnterlökinler,
Türkiye Klinikleri, 1998
50. • Ergün A., Yağ Hücresi ve Salgı Ürünlerinin
Fonksiyonları, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Mecmuası, 2003
• Karen Siegel ve KM Venkat Narayan, Diyabet
ve Metabolik Sendrom, 2008
• Koçak A., Kutlu R., Çivi S., Kılınç İ., Obezitede
İnsülin Direnci ile Leptin, IL-6 ve fibrinojen
ilişkisi, Türk Biyokimya Dergisi, 2014
• Taylan A., Yener S., Kozacı D., Yüksel A., Çolak
A.,Ankolizan Spondilitli Hastalarda
Adipositokin Düzeyleri ve İnsülin Direnci, RAED
Dergisi, 2013
