1. Protección del
Citomegalovirus Congénito
Julio César García Casallas
QF MD Msc.
Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica
Clínica Universidad de La Sabana
Profesor Asistente
Universidad de La Sabana
julio.garcia@unisabana.edu.co

2. Citomegalovirus Congénito
Objetivos:
1. Ig G Anti CMV.
2. Perspectivas terapéuticas.
3. Pro Y Cons Inmunoglobulina
Hiperinmune

7. PRINCIPALES
CARACTERSTICAS DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
Características IgG IgA IgM IgD IgE
Concentración sérica (mg/dL) 1,000 200 120 3 0.05
Vida media en suero (días) 23 6 5 3 2
Sedimentación (S) 6-7 7 19 7-8 8
Valencia 2 4 10 2 2
Peso molecular (x 000) 150 160-400 900 180 190
Carbohidratos (%) 4 10 15 18 18
Cadenas pesadas γ α µ δ ε
Cruza la placenta + 0 0 0 0

8. Funciones efectoras
IgGIgG IgMIgM IgAIgA IgEIgE IgDIgD
AglutinaciónAglutinación
++ ++++++ ++ -- --
PrecipitaciónPrecipitación
++++++ ++ ++ ++ --
Fijación deFijación de
complementocomplemento ++ ++++++ -- -- --
NeutralizaciónNeutralización
++ ++++ ++ -- --
OpsonizaciónOpsonización
++++ ++++++ -- -- --
Citotoxicidad AcCitotoxicidad Ac
dependientedependiente ++++ -- -- ++ --
Inmunidad enInmunidad en
mucosasmucosas -- -- ++++ -- --
Traspaso porTraspaso por
placentaplacenta ++++ -- -- -- --

9. Tipos de reacción antígeno-anticuerpoTipos de reacción antígeno-anticuerpo
Fijación y
Activación del
Complemento

10. Inmunoglobulina Hiperinmune
• Pocas alternativas terapéuticas
• Antivirales: Valaciclovir: Poca eficiencia clínica
• Ganciclovir solo reportes de caso
• Vacunas: Promisorias
• Severidad de la infección: Inversa a la edad gestacional
• Frecuencia de transmisión: 33% al 75%
• Transporte de Ig G a partir de las 6 ss
• Inmunidad humoral preexistente: Protege 66% a 93%
• Daño en la inmunidad celular: Incrementa transmisión fetal
• Jauniaux E, Jurkovic D, Gulbis B, Liesnard C, Lees C, Campbell S. Materno-fetal immunoglobulin transfer and
passive immunity during the first trimester of human pregnancy. Hum Reprod 1995; 10:3297–300.
• Adler SP, Nigro G. Findings and conclusions from CMV hyperimmune globulin treatment trials. J Clin Virol
2009; 46(suppl 4):S54–7.

11. Inmunoglobulina Hiperinmune
• Inmunoglobulina Hiperinmune: Actividad antiviral e
Inmunomoduladora
• Balance entre el control de la infección y el proceso
inmunopatológico
• Propiedades antivirales:
•Bloquea las GP del CMV
•Aumenta los títulos de Ig G antiCMV
•Aumento de la IgG de avidez
• Propiedades Inmunomoduladoras:
•Downregulation de la sintesis de IL
•Bloquea los receptores Fc
•Ac especifico frente a los receptores de la Linfocito T
• Nigro G, Adler S. Hyperimmunoglobulin for Prevention of Congenital Cytomegalovirus Disease. Clinical
Infectious Diseases 2013;57(S4):S193–5
• Fouts AE, Chan P, Stephan JP, Vandlen R, Feierbach B. Antibodies against the gH/gL/UL128/UL130/UL131
complex comprise the majority of the anti-cytomegalovirus (anti-CMV) neutralizing antibody response in CMV
hyperimmune globulin. J Virol 2012; 86:7444–7.

12. Inmunoglobulina Hiperinmune
• Modelos Animales:
• Transmisión en Guinea Pig
• Suero Gp B:
• Infección fetal: 39% al 0%
• Muerte fetal: 83% al 13%
• Sobrevida fetal con Suero inmune:
• Antes 51%
• Después: 77% al 81%
• Modelo Murino: Disminución marcada en virus y lesión
cerebral
• Bratcher DF, Bourne N, Bravo FJ, et al. Effect of passive antibody on congenital cytomegalovirus infection in
guinea pigs. J Infect Dis 1995; 172:944–50.
• Chatterjee A, Harrison CJ, Britt WJ, Bewtra C. Modification of maternal and congenital cytomegalovirus
infection by anti-glycoprotein B antibody transfer in guinea pigs. J Infect Dis 2001; 183:1547–53.
• Cekinović D, Golemac M, Pugel EP, et al. Passive immunization reduces murine cytomegalovirus-induced brain
pathology in newborn mice. J Virol 2008; 82:12172–80.

13. Pros
Cons
Inmunoterapia

17. Inmunización pasiva en
embarazadas con infección 1ria
181 embarazadas con inf. 1181 embarazadas con inf. 1riaria
79 c/amniocentesis79 c/amniocentesis
55 c/ LA (+) 24 c/ LA (-)55 c/ LA (+) 24 c/ LA (-)
102 s/amniocentesis102 s/amniocentesis
37 c/ HG men 65 noG37 c/ HG men 65 noG
1818 →→ abortoabortoG1:31 c/ HG men *G1:31 c/ HG men *
G2: 14 s/HG men*G2: 14 s/HG men*
G3: 10G3: 10 →→ abortoaborto
* se compararon resultados de ambos grupos* se compararon resultados de ambos grupos
Nigro NEJM 2005353,13 1350-62Nigro NEJM 2005353,13 1350-62

23. Inmunización pasiva en
embarazadas con infección 1ria
• G1: Infusión de 1 dosis de 200U/kg γ globulina hiperinmune
para CMV. Si se detecataban hallazgos ecográficos
patológicos. 400mg/kg γ globulina hiperinmune para CMV( 1
o 2 dosis) por cordocentesis.
• G2: Inyección mensual de 100U/kg γ globulina hiperinmune
para CMV

24. Inmunización pasiva en
embarazadas con infección 1ria
Resultados I:
• G1: 1 sólo RN con infección congénita
• G2: 7 RNs con infección congénita
-De las 47 embarazadas que no recibieron γ globulina
hiperinmune, 19 tuvieron RN infectados.
-La infección congénita se produjo en 28% de los RNs que
se infectaron entre la S16+/- 9.

25. Inmunización pasiva en
embarazadas con infección 1ria
• Resultados II:
No se detectaron efectos adversos en las
embarazadas que recibieron γ globulina
hiperinmune.

27. Inmunoglobulina Hiperinmune
• Objetivo
• Determinar el efecto de la IH en fetos
infectados
• Anormalidades US
• I H a la madre e intra amniótica
• 5 pacientes: 3 con IH y 2 sin
• Los casos del estudio anterior
• IH 200 mg/kg materno IV
• IH 400 mg/kg fetal IA

29. Maidji E, Nigro G, Tabata T, et al. Antibody treatment promotes compensation for human
cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with
congenital infection. Am J Pathol 2010; 177:1298–310.

30. Inmunoglobulina Hiperinmune
• 26 placentas
• Mujeres con infección el en primer trimestre
• Consentimiento para tto IH
• I H se inicia la momento de la
seroconversión
• No tabaquismo durante el tto
• 18 mujeres sin tto
• 3 mujeres con IH
• 5 controles

31. Maidji E, Nigro G, Tabata T, et al. Antibody treatment
promotes compensation for human cytomegalovirus-induced
pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with
congenital infection. Am J Pathol 2010; 177:1298–310.

34. Maidji E, Nigro G, Tabata T, et al. Antibody treatment promotes compensation for human
cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with
congenital infection. Am J Pathol 2010; 177:1298–310.

35. Maidji E, Nigro G, Tabata T, et al. Antibody treatment promotes compensation for human
cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with
congenital infection. Am J Pathol 2010; 177:1298–310.

36. Objetivo: Evaluar el engrosamiento de la placenta en mujeres con infección primaria
por CMV durante el embarazo.
Métodos: El estudio incluyó 92 mujeres con infección primaria por CMV durante el
embarazo y 73 mujeres embarazadas CMV- seropositivas sin infección primaria por
CMV . La transmisión del CMV neonatal se determinó por cultivo de CMV de
muestras de orina. 32 mujeres se les administró IH para prevenir o tratar la infección
por CMV intrauterina. EL grosor máximo de la placenta se midió mediante la
exploración longitudinal al cabo 16 a 36 semanas de gestación.
Resultados: En cada medición entre 16 y 36 semanas de gestación , tanto para las
mujeres con y sin los fetos o recién nacidos enfermos, la administración de IH después
de la infección primaria por CMV se asoció con reducciones estadísticamente
significativas en el grosor de la placenta ( P < 0,001 ) .
Conclusiones: La infección por CMV materna primaria y la enfermedad fetal o
neonatal están asociadas con placentas engrosadas por US , que responden a la
administración de IH. Estas observaciones sugieren que muchas de las
manifestaciones de la enfermedad fetal y neonatal son causadas por insuficiencia
placentaria.
LaTorre, R.; Nigro, G.; Mazzocco, M.; Best, A.M.; Adler, S.P. Placental
enlargement in women with primary maternal cytomegalovirus infection is
associated with fetal and neonatal disease. CID. 2006 Vol. 43 Nr. 8 Página: 994 -
1000

39. Inmunoglobulina Hiperinmune
• 15 mujeres recibieron 1 dosis IH
• 16 mujeres recibieron 2 0 3 dosis de IH
• IH después de confirmar vía Amniocentesis
• IH en intervalos de 2 a 4 semanas 200 U/kg
• Seguimiento por más de 1 año

44. Inmunoglobulina Hiperinmune
• Estudio prospectivo: Enero 2002
• Transmisión vertical de CMV
• Complicaciones
• Mujeres con Infx CMV primaria < 17 ss
• Enero 2007 se les ofreció IH: 200 U/Kg, 20-24 ss
• Inclusión: CMV por amniocentesis >20ss y 6 ss
después de la infx
• Seguimiento al 1 año

46. 708 mujeres incluidas, 446 con amniocentesis, 92
con infx

48. Inmunoglobulina Hiperinmune
• Objetivo: Investigar el uso off-label de IH
• Prevención
• Tratamiento
• Incluyendo seguimiento a los niños
• Metodología: Estudio observacional
restrospectivo
• Enero 2006 – Octubre 2010
• IH administrada después del Dx
• Datos clínicos y virológicos hasta 12 a 36 meses del
infante
• IH administrada por diferentes vías

52. Vs. 42.3 -50.9%
Vs. 31.8 -44.3%

59. En conclusión, hay 4 razones principales a considerar la
inmunización pasiva para el tratamiento o prevención de la
infección fetal por CMV:
(1) HIG ha demostrado ser eficaz en modelos animales;
(2) HIG es derivada de la sangre purificada y puede ser
pasteurizada, y por lo tanto se considera segura en términos
de su capacidad de transmitir patógenos derivados de la
sangre;
(3) HIG muestra efectos inmunomoduladores que
amplifican la capacidad del antígeno viral vinculante;
(4) Preparaciones comerciales HIG están ampliamente
disponibles.
• Nigro G, Adler S. Hyperimmunoglobulin for Prevention of Congenital
Cytomegalovirus Disease. Clinical Infectious Diseases 2013;57(S4):S193–5

60. Pero...

68. Pero……

69. Además……

70. Esperamos...

74. GRACIAS