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1. Avances En Los Criterios Diagnósticos
Para La Enfermedad De Alzheimer
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Introducción
En el año 2007, el Grupo Internacional de Trabajo (International Working Group
[IWG]) para Nuevos Criterios de Investigación para el Diagnóstico de Enfermedad de
Alzheimer propuso un nuevo marco conceptual para basar el diagnóstico de esta
enfermedad en la presencia de biomarcadores, con el fin de favorecer la intervención
temprana en estadios de pródromos y facilitar estudios de investigación sobre
prevención secundaria en estadios preclínicos.
La investigación sobre biomarcadores aclaró, en gran medida, el valor de cada
marcador en el diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer (EA). Las alteraciones en la
memoria episódica deberían ser evaluadas mediante la medición de recuerdos con
indicios; además, los expertos revisaron la importancia de la atrofia del hipocampo, se
conoce mejor el valor y el significado de los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo
(LCR), y la interpretación de datos de las tomografías computarizadas por emisión de
positrones (PET) ha mejorado considerablemente.
El objetivo de la presente revisión fue presentar un algoritmo diagnóstico nuevo para la
EA típica, mejorar los criterios para las formas atípicas de la enfermedad, optimizar el
diagnóstico para la forma mixta, crear criterios para el diagnóstico en estadios
preclínicos y diferenciar los biomarcadores de diagnóstico de los de progresión de la
enfermedad, además de aclarar cómo se pueden aplicar estos criterios según el principio
de alta especificidad.
Avances conceptuales de los nuevos criterios y métodos
"La alteración en la memoria episódica se correlacionó con el volumen del
hipocampo"
En forma tradicional se definió a la EA como un tipo de demencia, pero inicialmente el
diagnóstico clínico sólo se podía designar como probable mientras el paciente estuviera
vivo, dado que se debía confirmar histopatológicamente luego del fallecimiento, y sólo
se podía asignar el diagnóstico clínico cuando la enfermedad hubiera avanzado hasta el
punto de provocar discapacidad funcional considerable, con características de demencia.
En 2007, el IWG reclasificó la enfermedad como una entidad clinicobiológica, en lugar
de clinicopatológica, y propuso que podía ser diagnosticada durante la vida y en forma
independiente de la demencia, en presencia de dos características: fenotipo típico de

2. memoria episódica (poco recuerdo libre y falta de normalización con indicios) y
biomarcadores que apoyaran el diagnóstico (resonancia magnética [RM] estructural,
PET o pruebas de LCR para cadena amiloide beta o de proteína tau). La alteración en la
memoria episódica se correlacionó con el volumen del hipocampo, específicamente con
el campo CA1. Estos cambios en los criterios permitieron realizar el diagnóstico de EA
en estadios precoces o de pródromos.
En 2010, se efectuaron las primeras correcciones importantes de estos criterios, dado
que se distinguió claramente la enfermedad clínica y la histopatología, definida por
lesiones neuronales específicas (placas seniles y ovillos neurofibrilares, con pérdida de
neuronas y sinapsis, además de angiopatía amiloide cerebral frecuente) luego del
fallecimiento.
Se propusieron dos estados para la EA preclínica:
1. Asintomático con riesgo de la enfermedad (biomarcadores positivos, sin signos ni
síntomas clínicos).
2. Enfermedad presintomática (portadores de mutaciones para la forma monogénica,
autosómico dominante, de la enfermedad, con penetrancia casi completa).
Esta clasificación incluyó, además, las definiciones operativas de enfermedad atípica y
mixta, y los biomarcadores fueron categorizados como fisiopatogénicos (si eran
indicadores de amiloidosis cerebral y taupatía, como las PET con marcadores de
amiloide y las concentraciones de estas proteínas en LCR) o topográficos (si
identificaban cambios cerebrales en regiones sugestivas de la patología, como atrofia
del lóbulo temporal medial en RM o menor metabolismo en regiones temporoparietales
en PET).
En 2011, se publicaron los criterios de NIA-AA, que proponían 3 diferentes grupos de
criterios de diagnóstico según el estadio de la enfermedad, y distintos grados de
probabilidad de que el cuadro se debiera a EA según la información provista por los
biomarcadores; podían ser aplicados aun si no había posibilidad de estudiar
biomarcadores.
Diversos estudios indicaron que la certeza diagnóstica de los criterios IWG era alta (93
a 100% en comparación con otros criterios), pero dado que los criterios publicados en
2007 tienen sus limitaciones, el IWG decidió mejorarlos mediante una búsqueda
profunda de la bibliografía en bases de datos informatizadas y posterior revisión por
parte de distintos especialistas.
Algoritmo diagnóstico revisado para EA típica
En muchas enfermedades cerebrales existen trastornos de la memoria que se
manifiestan como déficits del recuerdo libre. En la EA hay alteraciones de la memoria

3. episódica específica por disfunción del hipocampo, y esto puede ser identificado
mediante distintas pruebas, como las de aprendizaje de listas: FCSRT, por ejemplo,
podría ser un marcador clínico válido para la forma típica de la enfermedad, con alta
especificidad. Los resultados negativos se correlacionaron con atrofia del hipocampo,
pérdida de sustancia gris del lóbulo temporal medial y cambios en el LCR sugestivos de
EA, incluso en estadios de pródromos.
Los biomarcadores de LCR y las PET para proteína amiloide son altamente específicos
en cuanto a la correlación con los estudios histopatológicos post mortem de pacientes
con EA. La proteína amiloide beta1-42 en LCR refleja en forma inversa la carga de
amiloide cerebral, T tau se relaciona directamente con la intensidad de degeneración
neuronal y P tau parece ser un marcador de ovillos y la proteína más certera para
distinguir las demencias por EA de las que no lo son.
En un estudio de autopsias, la sensibilidad de niveles bajos de proteína amiloide beta1-
42 en LCR para detectar EA fue de 96.4%, pero este parámetro solo no es
suficientemente específico para diagnosticar la enfermedad. La velocidad de progreso a
alteraciones cognitivas es mayor en pacientes con alta relación entre proteína T o P tau
y amiloide beta1-42, y la combinación de estas tres proteínas permite predecir con gran
certeza demencia por EA (con 90 a 95% de sensibilidad y 90% de especificidad).
Incluso se observaron alteraciones en la relación normal de estas 10 a 15 años antes de
los primeros síntomas de demencia en pacientes con EA por mutaciones en los genes
autosómicos dominantes. Esta combinación parece ser útil para diferenciar EA de otras
demencias neurodegenerativas, y tiene buena correlación con los diagnósticos post
mortem.
La PET para proteína amiloide se considera un marcador sustituto de patología fibrilar
amiloide cerebral, ya que la medición cuantitativa y cualitativa con ligandos de PET se
correlacionó fuertemente (hasta 96%) con la presencia de placas neuríticas seniles en
estudios post mortem y este estudio es capaz de predecir adecuadamente la progresión
de la enfermedad. La capacidad de los marcadores de LCR y la PET para identificar
individuos con riesgo de deterioro cognitivo es similar, y parece haber gran correlación
entre ambos tipos de marcadores (una alta unión de ligandos en la PET se relacionó con
bajas concentraciones de amiloide beta1-42 en LCR).
Los autores afirman que se puede diagnosticar EA típica en casos con un síndrome de
amnesia de tipo hipocampal con cambios cognitivos o conductuales, y al menos una de
las siguientes alteraciones: reducción de los niveles de amiloide beta1-42 con aumento
de los de proteína T o P tau en el LCR, o mayor captación del trazador para amiloide en
la PET.
Algoritmo diagnóstico revisado para EA atípica y la mixta
En 6 a 14% de los casos, la forma de presentación de la EA es diferente de la forma
típica que cursa con amnesia, y es probable que las presentaciones atípicas representen

4. el 11% de los casos con alteraciones histopatológicas atípicas en las autopsias. En estos
cuadros clínicos existe preservación relativa de la memoria además del fenotipo
característico que puede estar acompañado de pruebas topográficas de daño cerebral
(atrofia o hipometabolismo) en ciertas regiones.
Las formas atípicas en general aparecen a edades más tempranas que las típicas, y hay
una variante posterior, una logopénica y una frontal.
La variante posterior presenta atrofia cortical posterior, que puede ser
occipitotemporal (con alteración de identificación visual de objetos, símbolos, palabras
o caras) o bien, más frecuentemente, biparietal (alteración visoespacial predominante,
rasgos del síndrome de Gerstmann o Balint, y apraxia o negación).
La variante logopénica se asocia con afasia progresiva primaria (fallo progresivo para
recuperar palabras y repetición de oraciones, con capacidades semánticas, sintácticas y
motrices conservadas), mientras que la frontal es una variante conductual de la
demencia frontotemporal (con apatía progresiva o conductas desinhibidas o
estereotipadas, o bien alteraciones ejecutivas durante las pruebas). A diferencia de las
dos primeras, esta última variante sólo en raras ocasiones se asocia con histopatología
compatible con EA en los estudios de autopsias. En pacientes con síndrome de Down
que sufren EA, ésta generalmente se clasifica como atípica.
Los biomarcadores topográficos (PET o RM) ayudan a caracterizar el fenotipo clínico
según su localización, y los fisiopatológicos asocian el cuadro clínico con EA (aunque
no excluyen que haya otras enfermedades concomitantes, especialmente en la variante
frontal); las formas atípicas también podrían ser detectadas en estadios de pródromos.
Los autores sugieren que se puede diagnosticar EA atípica en casos con fenotipos
clínicos compatibles con alguna de las tres presentaciones atípicas conocidas y al menos
una alteración en los biomarcadores para EA.
El IWG definió inicialmente EA mixta como la presencia de Alzheimer y otras
patologías concomitantes que pudieran contribuir con el deterioro cognitivo, como la
hidrocefalia no hipertensiva, la esclerosis del hipocampo y la enfermedad
cerebrovascular o la de cuerpos de Lewy. Estos cuadros aparecen en hasta el 50% de los
estudios de autopsias en EA, y son especialmente prevalentes en pacientes > 80 años.
Los autores proponen que el diagnóstico se base en pruebas para EA por el fenotipo
clínico (típico o atípico) y al menos un biomarcador de la enfermedad, además de signos
clínicos, de neuroimágenes o bioquímicos, característicos de la otra enfermedad. El
fenotipo clínico de la EA mixta es difícil de establecer por las características de cada
patología concomitante, aunque podría haber fenotipos específicos de cada
combinación.
Criterios para el diagnóstico de estadios preclínicos de EA

5. Los biomarcadores fisiopatogénicos permiten diagnosticar la enfermedad más
tempranamente, incluso si se trata de pacientes asintomáticos con riesgo de EA. Aún no
hay suficiente información sobre el LCR en estadios preclínicos, dado que es posible
que niveles aislados bajos de proteína amiloide beta1-42 sean suficientes para
identificar individuos con riesgo de la enfermedad (se asoció con cambios considerables
en el grosor de la corteza cerebral). Por otro lado, la utilidad de la identificación de
variantes genéticas en los genes CLU, CR1, PICALM e incluso el alelo épsilon 4 de
APOE para determinar el riesgo de EA en la población general parece ser baja.
Clínicamente, los problemas subjetivos aislados de pérdida de memoria y el concepto
subjetivo de deterioro cognitivo podrían ser indicativos de riesgo de progresión a
demencia y acumulación cerebral de sustancia amiloide, pero los primeros son
únicamente un factor de riesgo puesto que pueden ser atribuibles a otros trastornos
frecuentes en edades avanzadas. Es por esto por lo que, para diagnosticar EA
presintomática, es necesario certificar que no hay síntomas clínicos objetivos
característicos de la enfermedad (hasta que ésta progrese) y sí al menos un biomarcador
de la enfermedad (típica o atípica), o bien mutaciones comprobadas para las formas
autosómico-dominantes de EA.
Diferenciación de biomarcadores de diagnóstico de los de progresión
La atrofia del hipocampo, el hipometabolismo cortical y las alteraciones cognitivas y
conductuales subsiguientes no son específicas de EA, pero podrían ser útiles para
detectar y cuantificar la progresión de la enfermedad con el fin de establecer el estadio.
Actualmente se considera que la atrofia temporal medial es el mejor marcador de RM de
progresión futura a demencia por EA en estadios de pródromos, y la atrofia del
hipocampo es un parámetro fiable, pero puede no aparecer en pacientes con formas
atípicas y se puede observar en otros cuadros clínicos, e incluso asociada con el
envejecimiento normal. La sensibilidad de la PET para detectar alteraciones cerebrales
tempranas (incluso en sujetos asintomáticos con riesgo de EA) y evaluar la evolución de
la enfermedad con el tiempo parece ser buena, incluso en pacientes con mutaciones para
EA.
Conclusiones
Esta reseña presenta los nuevos criterios diagnósticos del IWG para EA, con algoritmos
simplificados basados en fenotipos clínicos específicos de la enfermedad y
biomarcadores, como pruebas moleculares en LCR o estudios de neuroimágenes para
detectar depósitos de amiloide. Esta simplificación refuerza el concepto de que la EA es
una entidad clinicobiológica, y permite la aplicación del algoritmo en todas las etapas de
la enfermedad, incluyendo no sólo las formas típicas, sino también las atípicas y las
mixtas.
SIIC -Sociedad Iberoamericana de Información Científica