2. SISTEMA EXTRAPIRAMIDAL
Conjunto de vías y centros que intervienen
en el control motor.
Formado por una serie de conexiones que
se proyectan desde los ganglios basales a
distintas áreas del S.N.C.
Ganglios basales:
Estriado (Putamen y Caudado)
Globo Pálido
Sustancia Negra
Nucleo subtálamico
3. FUNCIONES DEL SISTEMA EXTRAPIRAMIDAL
Participa en la determinación del tono
muscular.
Responsable del curso automático de
muchos movimientos bien coordinados.
Hace posible una secuencia armoniosa de
movimientos, en la que cada componente
está óptimamente adaptado a los demás.
4. ENFERMEDAD DE PARKINSON (PARÁLISIS AGITANTE)
Tetráda sintomatológica:
Bradicinesia, rigidez, temblor e inestabilidad postural.
Etiología:
Enfermedad de Parkinson idiopática
Parkinsonismos secundarios.
Accidentes vasculares; contusiones y lesiones cerebrales;
Antipsicóticos (Bloqueantes R-DA)
Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central
Reducción de la concentración de dopamina en los ganglios basales
S. Nigra N. Estriado S. Nigra N. Estriado
DA DA
Dopa Dopa
Ach GABA Ach GABA
Normal Parkinson
5. Patogenia: enfermedad de Parkinson
Podría desempeñar un papel relevante la formación de
peróxidos y otros productos y radicales de oxidación que se
generan a partir del metabolismo de la dopamina por la MAO,
fundamentalmente del tipo B.
Un exceso de dichos radicales en la sustancia negra, debido a
una deficiente función de los sistemas enzimáticos encargados
de su eliminación, provocaría la lesión tisular responsable de la
enfermedad.
6. Farmacología de la enfermedad de Parkinson
La lesión fundamental: degeneración de la vía
dopaminérgica nigroestriada.
La hipofunción dopaminérgica: temblor, la rigidez, la
acinesia y las alteraciones posturales.
Los receptores dopaminérgicos estriatales,
mayoritariamente postsinápticos, pueden estar
aumentados en número como mecanismo de
hipersensibilidad compensadora en los casos de
enfermedad de Parkinson no tratados
farmacológicamente.
7. SISTEMA EXTRAPIRAMIDAL
MANIFESTACIONES CLINICAS
Alteraciones del tono muscular:
Rigidez en rueda dentada.
Alteraciones en la motilidad:
Síndromes hipocinéticos.
Síndromes hipercinéticos.
Síntomas Psíquicos: Labilidad
emocional, demencia, estados
compulsivos, etc.
9. ¿En qué se basa la estrategia
terapéutica en la enfermedad de
Parkinson?
Fundamentalmente, en la potenciación de
la actividad dopaminérgica central, ya
sea:
Directa (Levodopa, agonistas y
activadores dopaminérgicos) o
Indirecta (inhibidores de la MAO y de la
COMT).
COMT: catecol methil transferasa: enzima que degrada catecolaminas, dopa
10. ESTRATEGIA TERAPÉUTICA: DA ACH
tirosina
tirosina ANTICOLINÉRGICOS
L-Dopa LEVODOPA
Neurona
lesionada Dopamina (DA) Degradación
DA MAO-B SELEGELINA
DA (Inhibe MAO-B)
Liberación
AMANTIDINA
Estimula liberación
Inhibe recaptación Recaptación
Degradación
Unión
AGONISTAS
COMT INHIBIDORES COMT
15. L-DOPA: BIOQUÍMICA Y MTB
L-Hidroxifenilalanina
Absorción:intestino delgado proximal.
Paso de BHE: mecanismo de transporte
común con a.a. neutros.
Dopa descarboxilasa la transforma en
dopamina..
16. L-Dopa (I)
• La levodopa difunde a las neuronas y se convierte en
dopamina dentro de aquellas que poseen L-aminoácido
aromático-descarboxilasa (LAAD).
• Los receptores del tipo D2 al parecer tienen especial
relevancia en los efectos antiparkinsonianos.
• En la enfermedad de parkinson, las neuronas
dopaminérgicas que aún sobreviven captan la levodopa y
tratan de compensar la actividad perdida; de hecho, los
niveles de dopamina llegan a normalizarse.
17. Levodopa (L-3,4-dihidroxifenilalanina)
Es el precursor de la DA ya que esta no cruza la BHE.
L-DOPA DA (Neuronas (LAAD) inespecífica; Noradrenérgicas, serotoninérgicas).
L-DOPA DA (Hígado en un 95%).
No atraviesa BHE;
E. Adversos periféricos.
Inhibidores periféricos de LAAD (intestino, hígado) carbidopa y benserazida:
Disminuye la cantidad de DA periférica y los E. Adversos.
Se necesita menos L-DOPA y la t ½.
LEVODOPA SOLA L-Dopa + IP-LAAD Encéfalo
Encéfalo 10%
100% 30% 1 a 3% 100% 60%
Sangre Ints. Sangre
Intestino
70% 27 a 29% 40%
50%
Tejidos.
Tejidos. Met. en el Periféricos
Met. en el Periféricos tracto GI
tracto GI (toxicidad)
(toxicidad)
18. L-DOPA: Acciones farmacológicas
75% DE PACIENTES EXPERIMENTAN MEJORÍA
Mejora la bradicinesia y mejora la rigidez; en menor medida el temblor.
La levodopa NO frena el curso de la enfermedad
A los 5 años, en el 50% de los pacientes pierde la eficacia terapéutica.
19. Aumento de DA
Hipotensión postural y supina
Disminuye la actividad Simpática: bradicardia y vasodilatación.
Estimula receptores Beta cardiacos provoca Taquicardias y
arritmias
Estimula ZQ Bulbo: Náuseas y Vómitos.
Hipófisis: Aumenta Hormona del crecimiento
SNC: Alteraciones psiquiátricas (alucinaciones, cuadros psicóticos),
discinesias, alteraciones del sueño, (más frecuentes en ancianos).
Fluctuaciones en la respuesta a L-DOPA (2º o 3º año de tratamiento)
De un estado motor aceptable a cambios bruscos o bloqueo motor (off-on)
20. LEVODOPA: Arsenal terapéutico combinado
FORMAS DE LIBERACION INMEDIATA:
Sinemet 25/250 (carbidopa/levodopa)
Sinemet plus (25/100: carbidopa/l-dopa)
Madopar 250 (50/250: enseracida/l-dopa)
FORMAS DE LIBERACIÓN RETARDADA:
Sinemet retard (50/200: carbidopa/l-dopa)
Sinemet plus retard (25/100: carbidopa/l-dopa
21. PARKINSON:tto
Rasagilina
IMAO-B
Retrasa las necesidades de L-Dopa.
Eficacia terapéutica en monoterapia escasa
Posible efecto neuroprotector.
22. Inhibidores de la MAO-B: selegilina o deprenilo
Inhibición de la MAO-B, aumenta los niveles de DA.
Retarda la progresión clínica y la sintomatología incapacitante.
Efecto neuroprotector: Inhibe la oxidación, al disminuir la formación de
radicales libres u otros productos de oxidación tóxicos.
A dosis elevadas se pierde la selectividad por la MAO-B,
náuseas; sudoración; midriasis; confusión; alucinaciones; insomnio.
Permite reducción de la dosis de levodopa entre 10 y 20 %.
La eficacia clínica se reduce 1 – 2 años después.
23. Inhibidores de la COMT: Entacapona y
tolcapona
Inhiben la degradación de
catecolaminas a nivel periférico.
Tolcapona también inhibe la
degradación a nivel cerebral.
24. PARKINSON: TTO.
Anticolinérgicos
Buena actividad contra la rigidez y el
temblor.
Escasa mejoría de la acinesia.
Es conveniente evitar en mayores de 65
años:
trastornos vesicales
trastornos intestinales
acción adversa sobre la memoria
confusión
psicosis
25. PARKINSON: TRATAMIENTO
Amantadina
Mecanismo de acción:
aumenta síntesis y liberación de dopamina,
inhibe su recaptación,
algunas propiedades anticolinérgicas.
Efecto beneficioso sobre la acinesia.
Carece de efectos adversos graves.
Eficacia moderada.
Puede utilizarse en ancianos.
26. Amantadina
Fármaco antivírico útil para prevenir epidemias de influenza, con
moderada actividad antiparkinsoniana.
Esta se debe a su capacidad de liberar dopamina y de inhibir su
recaptación en las terminaciones sinápticas; tiene también ligeros efectos
antiicolinérgicos.
Se absorbe por vía oral con un tmáx entre 1 a 4 horas y una semivida de
2-10 horas.
27. Amantadina
Uso clínico:
Menos potente que la levodopa.
Efecto solo dura pocas semanas
Efectos adversos:
SNC: inquietud, depresión, irritabilidad, insomnio
Contraindicaciones:
Pctes. Con historia de ICC o convulsiones.
29. LEVODOPOTERAPIA CRONICA
Complicaciones motoras asociadas
.-Fluctuaciones motoras:
deterioro final de dosis "wearing off".
falta de respuesta inicial..
respuesta suboptima..
respuesta retrasada o ausente
Episodios “off” impredecibles.
2.-Discinesias:
discinesias del periodo "on” o “pico de dosis”.
discinesias bifásicas.
distonías "off".
30. PARKINSON: TRATAMIENTO
del deterioro fin de dosis
Asociar un AD.
Asociar un ICOMT.
Incrementar la frecuencia de L-dopa.
Redistribución proteica en la dieta.
31. E.PARKINSON: TRATAMIENTO DE LAS
DISCINESIAS
Reducir L-Dopa.
Cambiar a formulaciones retard.
Reducir L-Dopa y añadir AD.
Fraccionar L-Dopa.
32. Agonistas dopaminérgicos
Derivados ergóticos: Bromocroptina, pergolida, lisurida, cabergolina
Agonistas de los receptores dopaminérgicos D2:
N Estriado: mejoría acinesia (n. estriado).
Eje hipotalamo-hipofisiario: reducción de la liberación de prolactina.
Corteza cerebral: fenómenos psicóticos.
Activación noradrenégica central: efecto hipotensor.
Bloqueo -adrenoceptores periféricos: hipotensión postural.
33. La bromocriptina requiere la presencia de dopamina en la
terminación sináptica.
Intensa metabolización hepática:
baja biodisponibilidad (6% para la bromocriptina).
T ½ = 3 horas (bromocriptina). Dificultad para atravesar la
BHC.
Alteraciones psiquiátricas más frecuentes que con
levodopa, (+ Lisurida).
Uso clínico asociado a L-DOPA para disminuir dosis de
L-dopa, retrasar la aparición de fluctuaciones y paliar
fenómenos de fluctuacion y on - off:
34. AGONISTAS DE LOS RDA NO ERGÓTICOS
Los dopaminérgicos más recientes no derivados
del cornezuelo.
1. Pramiprexol:
Agonista D3
Eficaz para pakinsonismo moderado
y avanzado, así la dosis de
levodopa.
Posible efecto neuroprotector.
Absorción, metabolismo y
excreción.
Ajustar dosis en isuficiencia renal.
2. Ropinirol:
Agonista D2.
Además es eficaz como
monoterapia en E.P. leve
Dosis de inicio y a intérvalos
35. Antimuscarínicos de Acción Central (Anticolinérgicos)
Trihexifenidilo, Biperideno, Benzotropina
El bloqueo de receptores muscarínicos mejora algunos de los síntomas.
El temblor y la rigidez son los más beneficiados.
No son afectadas la acinesia y la pérdida de reflejos posturales.
Anticolinérgicos puros: trihexifenidilo, biperideno, cicrimina y prociclidina.
Anticolinérgicos con actividad antihistaminica:
Benzotropina también inhibe la recaptación de DA, aumentando la DA.
utilidad restringida, pero bien delimitada en parkinsonismo iatrogénico
secundario al bloqueo de receptores dopaminérgicos (Antipsicóticos)
36. Efectos adversos: Contraindicaciones:
SNC: somnolencia Hipertrofia
torpeza mental, prostática.
falta de atención, Enfs.
inquietud, etc. Intestinales
obstructivas.
Sequedad
bucal, visión
borrosa, Retención
urinaria,
taquicardia, etc.
37. Enfermedad de Parkinson
Como iniciar terapia
Como manejar síntomas motores
Si NO
Compromiso capacidad funcional
Ver tabla de consideraciones
Edad Selegilina Amantadina
>65 <65
DOC
Si NO
Levodopa + ID Levodopa + ID Agonistas Dopaminérgicos
Monoterapia Monoterapia o Asociada
Pérdida eficacia
