Hematologia Aula 3 Parte 3 Sobrecarga de Ferro Hemocromatose Curso Medicina Faculdades Ingá Uningá Agosto 2013

1. © L. A. Burden 2005
HEMATOLOGIA
AULA 3
PARTE 3
HEMOCROMATOSE
Dr Francismar Prestes Leal (CRM/PR 18829)
Médico Hematologista (UFSM/UNIFESP)
Professor Uningá/Maringá/PR
Agosto/2013

2. CONCEITOS
• Ferro (Fe):
– Metal natural, sólido, denso, acinzentado, da
família 8B da Tabela Periódica de Elementos
– Capaz de formar compostos ferrosos,
bivalentes (Fe2+
), e férricos, trivalentes (Fe3+
),
que reagem com ácidos, água e oxigênio
– Íon essencial no metabolismo energético
celular e no transporte de oxigênio
FELTRE, 1994
CANÇADO, 2009

3. CONCEITOS
• Ferro (Fe, Adultos):
– 3,0-4,0 g Fe (35-40 mg/kg M; 45-50 mg/kg H)
– 1,5 -3,0 g ligado ao heme da Hb
– 0,6-1,5 g: ferritina ou hemossiderina, no
sistema mononuclear fagocitário
– 300 mg: mioglobina, catalase, citocromos
– Quantidade Fe controlada por proteínas/células
(enterócitos, macrófagos, hepatócitos, EB)
CANÇADO & CHIATTONE, 2010
SANTOS et al., 2009

4. CONCEITOS
• Ferro (Fe, Adultos):
– Absorvido = excretado (1-2 mg/dia)
– 20-30mg Fe do organismo são reciclados/dia
– Absorção Fe é feita por enterócitos duodenais:
• DMT1 (transportador de metal divalente),
após redução do Fe+3
à Fe2+
pela redutase
DcytB (citocromo b duodenal)
• HCP1 (proteína carreadora de heme)
ANDREWS, 1999
PORTER, 2001
SANTOS et al., 2009

5. CONCEITOS
• Ferro (Fe):
– Inorgânico: incorporado pelas mitocôndrias
dos enterócitos para uso próprio; parte
atravessa o citoplasma, entrando no sangue
– Heme: separado pela heme-oxigenase e só
então destinado ao sangue
LORENZI et al., 2003
GROTTO, 2010

6. CONCEITOS
• Ferro (Fe):
– Armazenamento e transporte dependem da
demanda:
• Menor: permanece no enterócito ligado à
ferritina; eliminado na descamação epitelial
intestinal
• Maior: transportado ao plasma para se ligar
à transferrina
LORENZI et al., 2003
GROTTO, 2010

7. CONCEITOS
• Ferro (Fe):
– O transporte de Fe através da membrana
basolateral do enterócito é mediado pela
ferroportina, que leva o Fe²+
ao plasma, sendo
este oxidado a Fe3+
pela hefaestina, o que
facilita a ligação à transferrina
SANTOS et al., 2009

8. CONCEITOS
• Ferro (Fe):
– A inibição da exportação de Fe pela
ferroportina é realizada pela hepcidina
– Quando existem altas concentrações de
hepcidina no plasma, grande parte do Fe será
retida no enterócito e desprezada na luz
intestinal
SANTOS et al., 2009

9. Proteínas relacionadas ao metabolismo do Fe
SANTOS et al., 2009

10. CONCEITOS
• O aumento progressivo do aporte leva à
sobrecarga patológica de Fe
• O organismo não é capaz de aumentar
fisiologicamente a excreção de Fe, mesmo em
condições de sobrecarga
ANDREWS, 1999

11. CONCEITOS
• Para limitar a participação do Fe em reações
oxidativas lesivas ao organismo, além de estocá-
lo, desenvolvemos mecanismos capazes de
manter o Fe ligado a proteínas de transporte ou
armazenado como ferritina/hemossiderina
ANDREWS, 1999

12. CONCEITOS
• O principal mecanismo de toxicidade do Fe está
relacionado ao ferro livre, não ligado à
transferrina (non-transferrin-bound iron, NTBI),
especificamente a fração redoxiativa chamada de
ferro plasmático lábil (labile plasma iron, LPI)
ESPOSITO et al., 2003
POOTRAKUL et al., 2004

13. CONCEITOS
• Quando a quantidade de Fe absorvido ultrapassa
a capacidade quelante do organismo, ocorre
saída de Fe dos macrófagos para a circulação e,
ultrapassada a capacidade de saturação da
transferrina sérica, o Fe livre em excesso
deposita-se em células parenquimatosas
ESPOSITO et al., 2003
POOTRAKUL et al., 2004

14. CONCEITOS
• Fe livre catalisa a síntese de radicais
superóxidos e hidroxilas; a peroxidação de
lipídeos de membrana de organelas causa dano
celular, fibrose reativa e esclerose
CAMASCHELLA, 2005
CANÇADO & CHIATTONE, 2010

15. Cançado et al. Rev Bras Hematol Hemoter 2010;32(6):469-475

16. HEMOCROMATOSE
HEREDITÁRIA (HH)
• Doença caracterizada por sobrecarga
de Fe em diferentes células, tecidos e órgãos
• Relatada pela primeira vez em 1865 por
Trousseau, seguido por Troisier em 1871, em
pacientes parisienses diabéticos cujas autópsias
revelaram hepatopatia com deposição de um
pigmento “ferroso”
VIZINHO et al., 2009
CANÇADO & CHIATTONE, 2010

17. HEMOCROMATOSE
HEREDITÁRIA (HH)
• Em 1889, Von Recklinghausen chamou a doença
de “hemocromatose” (grego, haima: sangue e
chromatos: cor), após evidenciar acúmulo de Fe
em vários órgãos na autópsia de doentes com
cirrose hepática, acreditando que este Fe viesse
do sangue
VIZINHO et al., 2009
CANÇADO & CHIATTONE, 2010

18. HH
• Em 1996, FEDER et al. identificaram, no braço
curto do cromossomo 6, pertencente ao HLA, o
gene da hemocromatose, chamado de gene
HFE (High Iron Fe; classical hereditary
hemochromatosis)
• Estudos populacionais indicam que a HH teve
origem no norte da Europa, em populações
nórdicas ou celtas
CANÇADO & CHIATTONE, 2010

19. HH
• Mutação C282Y do gene HFE:
– A mais frequente em caucasianos da Europa
(noroeste), América do Norte, Oceania
– EUA, Austrália e Europa: a frequência de
homozigotos 0,2-0,7%; heterozigotos 7-14%
– Em populações asiáticas, africanas ou
afrodescendentes das Américas Central e do
Sul, é “pouco encontrada”
CANÇADO & CHIATTONE, 2010

20. HH
• Mutação H63D do gene HFE:
– 2-3 vezes mais frequente que a C282Y
– Prevalência de heterozigotos: entre 15 e 40%
e de homozigotos entre 2,5 e 3,6%
• A frequência do genótipo C282Y/H63D é de 2%
PIETRANGELO, 2004
CANÇADO & CHIATTONE, 2010

21. HH
• Mutação S65C do gene HFE:
– Terceira mais frequente das 37 variantes
alélicas e dos vários polimorfismos em
diferentes regiões do gene HFE, tendo
pouca importância clínica, exceto quando
associada à mutação C282Y ou outra
desordem que leve a acúmulo de ferro, como
anemia hemolítica crônica
PIETRANGELO, 2004
CANÇADO & CHIATTONE, 2010

22. HH
• Pacientes com diagnóstico de HH:
– 60-100% homozigotos para C282Y/HFE
– Menos da metade dos homozigotos para a
mutação C282Y desenvolverão evidência
laboratorial e/ou clínica de sobrecarga de Fe
(penetrância incompleta do gene)
CANÇADO & CHIATTONE, 2010

23. HH: expressão clínica dos indivíduos
com mutação do gene HFE
• Sofre influência de
fatores genéticos,
clínicos e
ambientais, que
interferem no
metabolismo e no
acúmulo corporal do
Fe
CANÇADO & CHIATTONE, 2010

24. CANÇADO & CHIATTONE, 2010

25. CANÇADO & CHIATTONE, 2010

26. HH
• Progressão mais rápida da doença:
– Sexo masculino
– Bebida alcoólica em excesso
– Hepatite B ou C
– Anemia hemolítica crônica (talassemia etc.)
– Porfiria cutânea tarda
– Mutação concomitante de outro gene
envolvido no metabolismo do Fe
CANÇADO & CHIATTONE, 2010

27. HH: Manifestações Clínicas
• As manifestações clínicas da HH são
geralmente graduais, tardias e dependem de
fatores individuais (COUTO, 2007)
• Costumam aparecer entre a terceira e quinta
décadas de vida, sendo mais tardias nas
mulheres, devido às perdas de Fe que ocorrem
na menstruação, gestação e lactação (FUJIKI; HONDA;
OHARA, 1993)

28. HH: Manifestações Clínicas
• Sintomas: fadiga, artralgia, dor abdominal,
redução da libido, impotência sexual, perda de
peso (CUNHA, 2010)
• Sinais: artropatia, diabetes, hipogonadismo,
miocardiopatia e/ou arritmia, cirrose hepática,
hepato/esplenomegalia, hiperpigmentação da
pele (CANÇADO & CHIATTONE, 2010)

29. HH: Manifestações Clínicas

30. HH
• O risco de carcinoma hepático é vinte vezes
maior nos pacientes com HH e é ainda maior em
pacientes com HH e cirrose hepática
CANÇADO & CHIATTONE, 2010

31. HH: Diagnóstico
• Compreende (exames séricos, 2x):
– Saturação da Transferrina (ST) >45%
– Ferritina Sérica (FS) >200mg/dL em
mulheres e >300mg/dL em homens
– Homozigose da mutação C282Y – em alguns
casos, C282Y/H63D (gene HFE)
CANÇADO & CHIATTONE, 2010

32. HH: Diagnóstico
• Ressonância Nuclear Magnética (RNM):
– Método não-invasivo
– Permite a quantificação indireta do conteúdo
de Fe em diferentes órgãos
– Exame preferencial para o diagnóstico e o
seguimento de pacientes com sobrecarga de
Fe transfusional
CANÇADO & CHIATTONE, 2010

33. HH: Diagnóstico
• Biópsia Hepática:
– Coloração do ferro não-hemínico com o azul da
Prússia (Reação de Perls): siderose hepática
– Análise quantitativa do conteúdo hepático de
ferro (CHF) por espectroscopia de absorção
atômica ou de massa, que mostra valores
>3mg/g de tecido hepático seco
CANÇADO & CHIATTONE, 2010

34. HH: Diagnóstico
• Biópsia Hepática:
– É indicada para pacientes com:
• Homozigose mutação C282Y e >40 anos
• Sorologia (+) para VHB/HBV ou VHC/HCV
• (e/ou) transaminases elevadas
• (e/ou) FS >1000mg/dL
DEUGNIER, 2008

35. HH: Biópsia Hepática
Lâmina produzida a partir da biópsia hepática em paciente com hemocromatose
A: corada com HE; B: corada com azul da Prússia (Reação de Perls)
Fonte: JORGE, 2006

36. nl= normal; RNM= ressonância nuclear magnética T2*;
TfR2= gene do receptor 2 da transferrina; HAMP= gene
do peptídeo antimicrobiano hepcidina; HJV= gene da
hemojuvelina; *heterozigose: C282Y/wt; H63D/wt; nl:
wt/wt. Fonte:
http://medicalsuite.einstein.br/diretrizes/hematologia

37. HH: Diagnóstico
• Assim, a HH (na maioria das vezes):
– Doença autossômica recessiva, associada a
mutações do gene HFE
– Caracterizada por aumento da absorção
intestinal de Fe
– Acúmulo progressivo de Fe no fígado,
coração, pâncreas, pele e articulações,
podendo ocasionar lesão celular e tecidual,
fibrose e insuficiência funcional
CANÇADO & CHIATTONE, 2010

38. HH: TRATAMENTO
• O de escolha é remover o excesso de Fe do
corpo com flebotomias/sangrias terapêuticas
• Iniciar tão logo seja confirmada a sobrecarga de
Fe (ainda na fase assintomática da doença)
• Pacientes com aceruloplasminemia, doença da
ferroportina ou outras condições que cursam
com anemia, não respondem satisfatoriamente
ou até não toleram flebotomias de repetição
CANÇADO & CHIATTONE, 2010

39. HH: TRATAMENTO
• Flebotomia/Sangria Terapêutica:
– Retirada programada de ±450mL de sangue
– Remove 200-250mg de Fe do corpo por “bolsa”
– Feita a intervalos regulares (semanas, meses)
– Tratamento pode durar meses ou anos
(depende da quantidade de Fe em excesso e
do paciente)
– Mantido até a “depleção do ferro”:
• FS <25-50mg/dL e ST <40%
CANÇADO, 2009

40. HH: TRATAMENTO
• Após, as sangrias passam a ser feitas a
intervalos maiores (4-6/ano, homens; < mulheres)
• Controle do paciente durante as flebotomias:
– Hb/Ht antes de cada procedimento
– FS (e ST) a cada 3-4 sangrias
• Manter:
– Hb normal; FS <50-100mg/dL; ST 20-30%
CANÇADO & CHIATTONE, 2010

41. HH: TRATAMENTO
• Pacientes com anemia ou que não
toleram flebotomias:
Quelantes de Fe:
– desferroxamina (Desferal®
), SC
– deferasirox (Exjade®
), VO
– deferiprona (Ferriprox®
), VO
CANÇADO & CHIATTONE, 2010

42. HH: TRATAMENTO
• Pacientes com complicações graves ou que
requerem tratamento intensivo (remoção rápida
do Fe):
– Eritrocitaférese + Eritropoetina
• mais complexo
• maior risco
• custo mais elevado
CANÇADO & CHIATTONE, 2010

43. HH: TRATAMENTO
• Paciente deve praticar novos hábitos:
– Evitar ingerir frutas cítricas ou alimentos que
contenham vitamina C junto com as
refeições que contenham ferro
– Reduzir o consumo de verduras escuras e
carnes vermelhas ou escuras, apesar da
ausência de evidências
CARVALHO, 2008
CANÇADO & CHIATTONE, 2010

44. HH: TRATAMENTO
• Paciente deve praticar novos hábitos:
– Abster-se de bebidas alcoólicas e de
manusear ou ingerir frutos do mar ou peixes
marinhos crus, devido ao risco de infecção
por Vibrio vulnificus/Salmonella enteritidis
– O uso de vitamina A, betacaroteno, B12,
riboflavina, ácido fólico e outros ácidos
orgânicos deve ser feita com bom-senso
CARVALHO, 2008
CANÇADO & CHIATTONE, 2010

45. HEMOCROMATOSE
PERGUNTAS?