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Hepatitis Agudas


         Unidad 4 Hospital F.J.Muñiz
Hepatitis Agudas

    * VIRALES

* MEDICAMENTOSAS

  *AUTOINMUNE
   * ALCOHOLICA

     * E.H.N.A.
Hepatitis Virales

     HEPATOTROPOS

HAV-HEV-HBV-HCV-HDV


*   NO HEPATOTROPOS

      CMV- EBV- HSV
Virus Hepatotropos
   Virus       HAV HEV       HBV      HCV HDV HXV

 Genoma        RNA    RNA     DNA     RNA     RNA    ?

Transmisión     Fecal-oral      Parenteral-sexual-   ?
                                    perinatal
Persistencia   No      No      Sí      Sí       Sí   ?
    viral
  Cirrosis     No      No    20-30% 20-30%           ?

 Hepato        No      No      Sí       Si           ?
carcinoma
Hepatitis Viral Aguda
          Perfiles

  •   Epidemiológico
  •   Clínico
  •   Bioquímico
  •   Ultrasonográfico
  •   Serológico
Hepatitis Viral Aguda
          Perfiles

   •   Epidemiológico
   •   Clínico
   •   Bioquímico
   •   Ultrasonográfico
   •   Serológico
Hepatitis A Aguda
  Antecedentes


 C/ANTEC
   20%



            S/ANTEC.
               80%
Hepatitis B Aguda
Antecedentes: n:113

              Personas
    C.Cerr.            Met Inv.
                 2%
      2%                 8%
                           DIV.
                            9%
S/Antec.                 Sexual
  59%                     20%
Hepatitis C agudas (n:13)
              Epidemiología
 Edad promedio: 39.7 años. Rango 31 a 53
 años.
 Sexo: Fem 12/13 (92.3%)
       Masc 1/13 (7.7%)
 Antecedentes de contagio:
    - Sexual: 7/13 (53.8%)
    - Cirugía: 2/13 (13.3%)
    - No determinado: 4/13 (30.7%)
Hepatitis Viral Aguda
          Perfiles

   •   Epidemiológico
   •   Clínico
   •   Bioquímico
   •   Ultrasonográfico
   •   Serológico
Hepatitis Viral Aguda
              Clínica

•   Pródromos
•   Periodo de estado
•   Complicaciones inmediatas
•   Complicaciones mediatas
•   Manifestaciones extrahepáticas
Necrosis ? Colestasis?
Hepatitis viral aguda


Anictérica              Ictérica



             ¿Colestasis?    ¿Necrosis?
Hepatitis Viral Aguda
          Clínica

 •   Hipertermia
 •   Prurito
 •   Dolor HD
 •   Astenia
 •   Anorexia
 •   Náuseas o vómitos
Hepatitis A
Formas Clínicas especiales

         * Recaídas

        * Colestasis

  * Fracaso hepático agudo

   * Gatillo autoinmunidad
HEPATITIS A


               Forma bifásica

                         Coproviruria
         Síntomas

              ALT

                         Bilirrubina


          1    2    3    4    5    8           12

              Meses después de la exposición
Hepatitis Viral Aguda
          Perfiles


   •   Epidemiológico
   •   Clínico
   •   Bioquímico
   •   Ultrasonográfico
   •   Serológico
Hepatitis Viral Aguda
     Perfil bioquímico
          Hemograma
              ESD
           Bilirrubina
         ALAT / ASAT
               FAL
      Gamma Globulina
Tiempo de protrombina / Factor v
   FAN - ASMA Actina- LKM-1
Hepatitis Viral Aguda
         Perfiles


   •   Epidemiológico
   •   Clínico
   •   Bioquímico
   •   Ultrasonográfico
   •   Serológico
Ecografia en Hepatitis agudas

 Hepatomegalia

 Engrosamiento de pared vesicular

 Adenopatias en LHD

 Esplenomegalia

 Ascitis
                             Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
Hepatitis Viral Aguda
       Perfil ultrasonográfico

PARED VESICULAR      ESPLENOMEGALIA:
   ENGROSADA               27%
   1 - 15 d: 58%
  15 - 30 d: 10%
                        ASCITIS: 2%


     ADENOPATIAS LHD - PC - TC
            76% (86%)
Ecografia en Hepatitis agudas
       Engrosamiento de pared vesicular

 50 % en los primeros 15 dias
 Relacion con dolor abdominal (distension brusca
  de la capsula de glisson ………..????)
 Semejante infiltrado inflamatorio (en capa
  muscular) al observado en el higado
 Aspecto macroscopico normal
 Virus de hepatitis por inmunomarcacion
 DD con colecistitis aguda alitiasica

                              Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
Vesicula normal
Vesicula normal
Ecografia en Hepatitis agudas

Engrosamiento de pared vesicular: 4-9 mm
Relacionado con dolor

             vesicula




                          Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
Vesicula en hepatitis
Hepatitis aguda para pregrado 2011 dr fainboim
Ganglios en LHD

Higado       Estomago
Ecografia en Hepatitis agudas
           Adenopatias en LHD

 Se observa en alrededor de un 90% de los casos
  (perduran alrededor de un año)
 Alcanza un volumen mayor al de hepatitis
  cronicas virales
 Refleja la intensa respuesta inflamatoria.




                            Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
Hepatitis aguda para pregrado 2011 dr fainboim
Tronco celiaco y adenopatia
Ecografia en Hepatitis agudas
               Esplenomegalia

 Se observa en alrededor de un 25% de las
  hepatitis por virus hepatotropos(aumento
  moderado)

 Es casi constante en hepatitis por CMV y
  EBV(aumento significativo(>13 cm)




                              Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
Ecografia en Hepatitis agudas


                 Ascitis

Se observa en un 3% de hepatitis no graves

(HAV, HBV “con inmunocomplejos”, EBV




                             Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
Hepatitis Viral Aguda
          Perfiles


   •   Epidemiológico
   •   Clínico
   •   Bioquímico
   •   Ultrasonográfico
   •   Serológico
HEPATITIS A
              Síntomas


                      ALT

                       Bilirrubina


                    Fecal HAV                 IgG Anti-HAV




                                         IgM Anti-HAV


                1       2    3       4    5      8           12
                Meses después de la exposición
INFECCION AGUDA HBV
              Secuencia de eventos
                            Ictericia
                           Síntomas
                               ALT
              HBeAg         Anti-HBe

                       HBsAg
                                               Anti-HBc
 Título




                                           Anti-HBs


                                                IgM Anti-HBc

          4    8   12 16    20   24   28   32 36 40       52

               Semanas después de la exposición
INFECCION AGUDA HBV
              Secuencia de eventos
                            Ictericia
                           Síntomas
                               ALT
              HBeAg         Anti-HBe

                       HBsAg
                                               Anti-HBc
 Título




                                           Anti-HBs


                                                IgM Anti-HBc

          4    8   12 16    20   24   28   32 36 40       52

               Semanas después de la exposición
VIRUS HEPATITIS C

     Hepatitis Aguda asociada a curación

                         HCV RNA sérico
                                 Primera generación

                 Anti-HCV
                                      Segunda generación




                ALT
                sérica
   Normal

            0      1     2   3    4       5   6       12

                                 Meses
HDV
                      Coinfección con HBV

                      HDV RNA
Títulos




          HBsAg                                  Anti-HBc

                                                           Anti-HBs

                  HDAg
                                                     Anti-HD

                                      IgM Anti-HBc


             4    8    12   16   20   24   28   32    36    40        52


             Semanas después de la exposición
HDV Infección Persistente después de la
       Superinfección de HBV Carrier
                        HDV RNA



              HBsAg
Título




              Anti HBs



                                          HD Ag              Anti-HD




         1   3      5             0   4      8     12   16    20
             años                                 semanas
                             TIEMPO
HEV INFECCION

           Secuencia de eventos
                                IgM anti E
         Fecal
         HEV                                  IgG anti E

                 ALT

            Síntomas

                 RNA VEH




           15      30      45   50      90   120     150

                                                   Días
Hepatitis Viral Aguda
         Diagnóstico
ANTI HAV IgM
                   PCR- HCV
ANTI HBc IgM
   HBsAg

 ANTI HCV          ANTI - HDV

 ANTI HEV
Hepatitis Viral Aguda

     ¿ ES GRAVE?

 ¿ COMO CONTAGIA?

¿ PERSISTENCIA VIRAL?
Severidad
   ICTERICIA
    ASTENIA         QUICK < 50%
   ANOREXIA        FACTOR V < 50%
NAUSEAS /VOMITOS

          US . / T.A.C.
HIGADO PEQUEÑO, HETEROGENEO
  NODULOS DE REGENERACION
           ASCITIS


                   Unidad 4 Hospital F.J.Muñiz
Hepatitis Viral Aguda

Fulminante: Ictericia-encefalopatia:

              <15 dias

Subfulminante:Ictericia-encefalopatia:

              >15 dias
Hepatitis Viral Aguda
           Diagnóstico Diferencial
•   Hepatitis medicamentosa
•   Hepatitis crónica
•   Litiasis coledociana
•   Insuficiencia cardíaca
•   Hepatitis alcohólica aguda
•   Virus no hepatotropos
Hepatitis Medicamentosa

  • α METILDOPA
  •AMOXICILINA - CLAVULANICO
  •AMIODARONA
  •CARBAMACEPINA
  •HALOTANO
  •FLUCONAZOL- KETOCONAZOL
  •ESTATINAS
  •ISONIACIDA
  •NIMESULIDA - DICLOFENAC
  •INHIBIDORES DE PROTEASAS
Etiologías y latencia clínica
  Tóxico/Medicam              Latencia
Tuberculostáticos (8)   40 días (7 a 50 días)
 Anticonceptivos (5)     120 días (10 a 210
                                días)
      HAART (5)          29 días (8 a 50 días)
   Itraconazol (2)      30 días (15 a 45 días)
Carbamazepina (1)              30 días
   Anabólicos (1)          No determinado
Alfa Metil DOPA (1)            20 días
   Nimesulida (1)              30 días
      Ajenjo (1)           No determinado
     Tolueno (1)               15 días
Hepatitis por Hierbas
   Medicinales

   •CHAPARRAL
   •HIERBAS CHINAS
   •JI BU HUAN
   •EPHEDRA
   •GERMANDER
   •SENNA
   •SCUTELLARIA
Hepatitis Autoinmune
Formas de presentación


  • Simil hepatitis aguda
• Fracaso hepatico agudo
• Hepatograma alterado o
   hepatoesplenomegalia
      • Asintomático
Hepatitis Autoinmune
                  Evolución
               HEPATITIS CRONICA
 SINTOMATICO

  PROGRESIVA                       ASINTOMATICO
EXACERBACIONES
  REMISIONES

                    CIRROSIS
Hepatitis Autoinmune
   Simil Hepatitis Aguda

  MUJERES
                 AUTOINMUNIDAD
                 EXTRAHEPATICA
HIPERGAMMA
                   ASAT > ALAT
MARCADORES
 VIRALES (-)
                  HEPATOPATIA
                     CRONICA
 ICTERICIAS
                  (US. /EX FISICO)
   PREVIAS
Hígado Cardíaco




ANTEROGRADO   RETROGRADO



   ALAT
   ASAT           BI
    LDH
Hepatitis Alcohólica Aguda

           -Hipertemia
        -Dolor abdominal
   - Leucocitosis con neutrofilia
         - ASAT > ALAT
             -FAL x 2
         --VSG acelerada
Hepatitis por CMV-EBV

•   Hipertermia
•   FAL elevada
•   Esplenomegalia (>13cm)   VCA IgM
                             CMV IgM
•   Linfomonocitosis
Hepatitis Virales y embarazo

  TRANSMISION     CLINICA




HBV      HCV    HEV     HSV
Hepatitis Viral Aguda
     Tratamiento


        •Reposo
         •Dieta
      •Corticoides
    •Alfa- Interferon
      •Trasplante
Muchas Gracias
Hepatitis Viral Aguda
     Tratamiento


        •Reposo
         •Dieta
      •Corticoides
    •Alfa- Interferon
      •Trasplante
Criterios para Tx hepatico
            (King´s College)

Tiempo de protrombina:100seg/RIN>6.5
(independiente del grado de encefalopatia)
O cualquiera de los tres siguientes:
Edad <10 o >40 años
Etiología:No determinada,Medicamentosa
Ictericia-encefalopatía:>7 dias
Protrombina>50 (RIN>3.5)
Bilirrubina >300 mmol/L
Criterios para Tx hepatico
                  (Clichy)

 Presencia de encefalopatia hepatica

 con:

 Factor V < 20% en ptes < a 30 años
               o

 Factor V < 30% en ptes > 30 años
Hepatitis Crónica

•Virales (HBV-HCV)

•Autoinmune

•Medicamentosa

•Otras
Estructura del HBV



                                     Core

Cubierta de
superficie

                                   DNA-HBV
Serología y biología
Antigenos                          Anticuerpos

HBsAg
                 molecular         Anti-HBs

                                   Anti-HBc
HBeAg
                                   Anti-HBe




                        DNA-HBV
Portación crónica HBV



  HBsAg > 6 MESES
Historia natural del HBV


Depende de la interacción entre

la replicación viral y la calidad de

     la respuesta inmune
Estadios de la infección crónica por
                    HBV
                                    HBsAg positivo
Immunotolerancia Immunoeliminación                  Baja replicación             Reactivación

                    HBeAg+                         HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants)
<                                            ><                                                        >
                                                                                 > 2000 IU/mL
         HBV DNA                                      < 2000 IU/mL
         2 x 10 -
                8

      2 x 1011 IU/mL     200,000 - 2 x 109 IU/mL



          ALT


       Lesión                                            Lesión            Lesión Moderada/severa
                    Lesión severa a moderada
                                                       Normal/leve
    normal o leve             Cirrosis               Cirrosis inactiva              Cirrosis
Estadios de la infección crónica por
                    HBV
Immunotolerancia Immunoeliminación                  Baja replicación             Reactivación

           HBeAg+                                  HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants)
<                                            ><                                                        >
                                                                                 > 2000 IU/mL
         HBV DNA                                      < 2000 IU/mL
         2 x 10 -
                8

      2 x 1011 IU/mL     200,000 - 2 x 109 IU/mL



          ALT


       Lesión                                            Lesión            Lesión Moderada/severa
                    Lesión severa a moderada
                                                       Normal/leve
    normal o leve             Cirrosis               Cirrosis inactiva              Cirrosis


                          Tratar                                                Tratar
Infección crónica e indicación de
           tratamiento
             Infección crónica

                           Por carga viral: Dudas
¿Quien y cuando
debe ser tratado?          ALT: Falsos pos-neg

                           Lesión histológica: Si

                    Cirrosis
                    HCC
Infección crónica e indicación de
              tratamiento
                      Infección crónica

   ¿Quien y cuando                       Lesión histológica
   debe ser tratado?                     K: IAI ≥ 6 M: A2
                                              F≥3       F2
                             Cirrosis
                             HCC


*Heathcote   AASLD 2008 Abst 850   ^ Papatheodoridis G Hepatology 2008 vol 48
Hepatitis Crónica Viral
   Tratamiento HBV


          Objetivo


  Inhibición de replicación



                        Unidad 4 Hospital F.J Muñiz
HBV: Indicación de tratamiento
Criterio                       AASLD                           APASL                             EASL
                                2009                            2008                              2009
 Niveles de
 DNA-HBV-
 HBeAg(+)                          ≥ 20,000                     ≥ 20,000                         ≥ 2,000
 (UI/mL)
HBeAg(-)
                                 ≥2,000–
                                                                 ≥2,000                          ≥2,000
                                  20,000
(IU/mL)
 ALT Levels
                            1->2 X ULN                       2-5 X ULN
-HBeAg (+)                                                                                       >ULN
                            1-> 2 X ULN                      >2 X ULN
-HBeAg (-)
 Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2009;
 Liaw Y-F, et al. Hepatol Int 2008; 2: 263-283.
 EASL Clinical Practice Guidelines. J or Hepatology 2009: 50; DOI: 10.1016/J.J Hep 2008-10.001
HBV: Indicación de tratamiento
Criterio                       AASLD                           APASL                             EASL
                                2009                            2008                              2009
 Niveles de
 DNA-HBV-
 HBeAg(+)                          ≥ 20,000                     ≥ 20,000                         ≥ 2,000
 (UI/mL)
                                                     s?
                                            ≥2,000ale
HBeAg(-)                      ≥2,000–
                                                                                                 ≥2,000
   (IU/mL)                     20,000
                                              orm
 ALT Levels                                 n
-HBeAg (+)
                            1->2 X ULN
                                          T
                                          2-5 X ULN
                            1-> 2 X ULN L >2 X ULN
                                                                                                 >ULN
-HBeAg (-)
                                       ¿A
 Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2009;
 Liaw Y-F, et al. Hepatol Int 2008; 2: 263-283.
 EASL Clinical Practice Guidelines. J or Hepatology 2009: 50; DOI: 10.1016/J.J Hep 2008-10.001
Objetivos de tratamiento de HBV
• Prevenir muerte por cirrosis - HCC
• Como conseguir ese objetivo?

                                     Normalizaçión de ALT

    Supresión
     Supresión
                                      Mejora histológica
   De DNA-HBV
   Del DNA-HBV
                                     Seroconversión de
                                     HBeAg / HBsAg
      Erradicación completa dificil por persistencia de
Case: Reducción de fibrosis en
   tratamiento prolongado con ETV




Todos los pacientes mejoraron la fibrosis
(2.2 Ishak score) y en todos ellos se
observó una HBV DNA < a 300 copias/ml
                                 Schiff E. et al DDW 2009
2009: siete fármacos aprobados contra HBV
    2 tipos de interferon-α                 5 tipos de análogos




• IFN convencional                             • Lamivudina


                              Nucleosídos
• IFN peguilado                                • Entecavir
                                               • Telbivudina
                                                 Adefovir
                                 Nucleotídos




*   Aprobado por FDA y EMEA
                                               • Tenofovir*
Tratamiento inicial de acuerdo a las
caracteristicas del paciente
    Interferon (Peg)                           Análogos nucleos(t)idos
     • Joven y motivado                                • Cualquier edad
     • Sin comorbilidades                              • Comorbilidades
     • Bajo nivel de HBV DNA                           • Cualquier nivel de HBV DNA
     • ALT basal > 2-3 LSN                             • Cualquier ALT
     • Genotipo A o B                                  • Genotipo indistinto
     • Sin cirrosis                                    • Con o sin cirrosis
     • Sin Inmunocompromiso                            • Quimioterapia, embarazo,
                                                          HIV, trasplante…
Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341. EASL HBV Guidelines. J Hepatol.
2009;50:227-242. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.
Diferentes tipos de respuesta

                          1.0
                                                  Drogas antivirales
                                           Fracaso primario
  Cambios en el DNA-HBV




                            0
                                                                        “breakthrough”
                                                                           virológico
                          -1.0
      (log10 UI/mL)




                                            Respuesta Parcial
                          -2.0
                                                                       No adherencia
                          -3.0                                         Resistencia
                                                               1 log
                          -4.0       RVC        Nadir

                                 0         6                  12          18
                                                   Meses
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.
Resistencia
                                           HBV                ALT
                                           DNA
                                                      3 Bioquímica
                                    2 Virológica


            1 Genotípica
DNA
Limite de                                       Aumento
detección
                                                >1 log

      Início             Año 1              Año 2              Año 3

                                 Confirmaçión in vitro de que uma
      Resistencia fenotípica
                                 mutaçión disminuye su eficacia al
Estrategia de Tratamiento en Pacientes
         con Hepatitis B Crónica
                                                                 no
Objetivo: Remisión sostenida
Buen candidato y sin CI a Peg IFN
Tratamiento de duración finita
eg IFN pegilado
                          o no tolerado
                          o no deseado    Objetivo: Remisión mantenida
            Remisión                      Tratamiento de duración
                          PegIFNα contraindicado
            sostenida                     indefinida (hasta sc)
                                          Analogos Nucleos(t)idos
               si                         (ETV, TDF)




       Sobrevida
Infección HCV



             • Virus RNA
            • 6 genotipos
  • Prevalecen formas asintomaticas
•La causa más importante de cirrosis ,
          HCC y Tx hepático
         • Infección “curable”

                        Unidad IV Hospital F J Muñiz
Evolución clínica y serológica de cronicidad

                                                    HCV RNA
            1000       -       +   +   +   +    +   -    +   +   +     +     +   +       +

             800
ALT (U/L)




                                                        Anti-HCV
            600

                                       Síntomas
            400


            200


             0
                   0       2      4   6    8   10 12    24   1   2     3 4       5   6
                               semanas                               años

                               Tiempo después de la exposición
Historia natural de la hepatitis C
    Enfermedad virológica y fibrosante
               Aguda
15% resuelve           85% cronicidad
                              F0
                              F1
                              F2
                              F3
                              F4


       Hemorragia         Insuficiencia   HCC
                            hepática
Historia natural de la hepatitis C
    Enfermedad virológica y fibrosante
               Aguda
15% resuelve           85% cronicidad
                              F0
                              F1
     Tiempo promedio:         F2
          30 años
                              F3
                              F4


       Hemorragia         Insuficiencia   HCC
                            hepática
Historia Natural de la
                 Hepatitis C
                Progresión de la fibrosis
F Metavir
     4
                                 Progresores rápidos
                                 Progresores intermedios
     3
                                 Progresores lentos

     2


     1



         Años    10   20   30   40      50
                                         Poynard, Lancet 1997
Hepatitis Crónica HCV
                                Historia Natural
Hepatitis        55-85%             Portación            Manifestaciones
 Aguda                               Crónica             extrahepáticas

       Hombres                                         OH > 50g/d
                                                       Esteatosis
       >40 años                       5-20%
         Obesos                                        HBV
                                                       HIV
                            ñ   o
                     p or a         Cirrosis
            1 -2 %
                                            30% a los 10 años

 HCC                                  EHT
AASLD Practice Guidelines 2004                                  Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
Hepatitis Crónica HCV
                  ALT

Intermitente



 CONTINUO




 NORMAL                                          20%


                        Unidad IV Hospital F J Muñiz
Manifestaciones extrahepáticas
            del HCV
        Artritis Reumatoidea
            Liquen plano
            Sialoadenitis
       Porfiria Cutánea Tarda
      Crioglobulinemia mixta
        Panarteritis nudosa
     Sindrome anti fosfolipídico
    Insulinorresistencia (DBT II)
Manifestaciones extrahepáticas
            del HCV

          Glomerulonefritis
         Linfoma No Hodgkin
      Púrpura trombocitopénica
      Autoanticuerpos no órgano
              específicos
      (FR/FAN/AMA/ASMA/LKM1)
     Hepatitis autoinmune tipo II
              Tiroiditis
Hepatitis Crónica HCV
      Por la hepatopatía            Por la infección

-Evitar la progresión histológica    -Transmisión
                                     -Embarazo
H.Crónica→Cirrosis→HCC               -Manifestaciones
                                      extrahepáticas
                                     -Coinfección con HIV
                                     -Calidad de vida

                                             Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
Hepatitis Crónica Viral
      Tratamiento HCV

          *Objetivo


 Erradicaciòn de la infecciòn




                      Unidad 4 Hospital F.J Muñiz
Tratamiento

     Respuesta virológica sostenida

  RNA-HCV cualitativo negativo seis

meses post-suspensión del tratamiento



      “Curación” virólogica
Hepatitis Crónica Viral
        Tratamiento HCV

        Drogas aprobadas
      IFN standard o pegilado
            + Ribavirina

Duración y dosis depende del genotipo


                           Unidad 4 Hospital F.J Muñiz
Hepatitis Crónica HCV
                          ¿A quién tratar?
                      Ampliamente aceptado

    • > 18 años
    • ALT elevada
    • Fibrosis fuera del espacio porta
    • Enfermedad hepática compensada
    • Hemoglobina < 13 g/dl en el hombre; > 12 g/dl en la
      mujer
    • Neutrófilos > 1500/ml
    • Creatinina < 1.5 mg/dl
AASLD Practice Guidelines 2004.               Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
Tratamiento de Hepatitis C
         Casos especiales
 Hepatitis Aguda

 ALT Normal.

 Cirrosis

 Hemodializados

 HIV
Tratamiento HCV
¿Cómo decidimos a quién tratar?



              F2 o más
Sin dudas
              Sin Contraindicaciones
Tratamiento HCV
 ¿Cómo decidimos a quién tratar?

            Edad

Con dudas   Genotipo
            Motivación
 F0-F1
            Sin contraindicaciones
            Manifestaciones extrahepáticas
            HIV
Tratamiento HCV
   ¿Cómo decidimos a quién tratar?



                     Cirrosis descompensada
Contraindicaciones
                     Enfermedad coronaria
    absolutas
                     Enfermedad autoinmune
Hepatitis Crónica HCV
    Drogas disponibles


• Interferon Pegilado 2a - 2b
• Ribavirina




                                Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
Tratamiento HCV
      Interferon

   ¿Como actúa?


  • Efecto antiviral

 • Inmunoestimulante
Tratamiento HCV
                 Ribavirina: ¿cómo actúa?


      • Moderada y transitoria acción antiviral


      • Acción sobre el sistema inmune: favorece
        el predominio de la respuesta Th1 y/o
        supresión de la producción de IL-10.
Pawlotsky J Gastroenterology 2004
                                          Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
Tratamiento HCV
        Importancia de la dosis

Pegilado α 2b: 1.5 mg/kg
         α 2a: 180 μg

Ribavirina (10.6 a 15 mg/kg)
• 1000 mg en < 75 kg
• 1200 mg en > 75 kg     Genotipo 1
• 800 mg                 Genotipo No 1

                                  Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
Hepatitis Crónica HCV
       Tratamiento ( Peg + ribavirina)

            Efectos adversos: 75%

• IFN: neutropenia, plaquetopenia, depresión,
  cuadros pseudogripales, disfunción tiroidea,
  irritabilidad, mialgias, cefalea, etc.
• Ribavirina: anemia hemolítica, prurito, rush,
  etc

                                       Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
Tratamiento HCV
             Contraindicaciones
• Enfermedad depresiva no controlada
• Trasplantados renales, cardíacos o pulmonares
• Hepatitis autoinmune u otras enfermedades que
  se puedan exacerbar
• Hipertiroidismo no tratado
• Embarazo o no contracepción segura
• Enfermedades severas: HTA, Insuf cardíaca, enf
  coronaria, DBT no controlada, EPOC.
• Menores de 3 años.
INF - Ribavirina:
              Efectos secundarios más
                     frecuentes
Depresión : Fluoxeitina

Fatiga   :   Ritalin.Ejercicios

Insomnio:    Hipnoticos

Anemia :     Reducción dosis.Eritropoyetina

Neutropenia: Reduccion dosis-Factores de crecimieto

Plaquetopenia: Reducción dosis.

Sindrome “Flu-Like”: Hidratación- Paracetamol.
El tratamiento debe ser individualizado
            Predictores basales




              Cinética Viral
Hepatitis Crónica HCV
     ¿De qué depende la respuesta
         virológica sostenida?
Influencia     Influencia    Influencia
 del virus    del esquema    del huésped

 Genotipo       Dosis              Peso
Carga viral    Tiempos             Sexo
              Adherencia           Edad
                                   Raza
                                   Fibrosis
                                  IR
                                  IL28b
                            Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
Cinética viral

 El tipo de respuesta depende básicamente de
   Genotipo
   Carga viral


                     Util para :

 Predicción de RVS
 Adaptar tiempos de tratamiento
La probabilidad de obtener RVS y acortar o
prolongar los tiempos depende de la caída del
                  RNA-HCV

              7   Duración del Tratamiento

              6
                                                        Recaída
              5                     No detectable
log RNA-HCV




              4                   No detectable

              3

              2                   detección <50 IU/mL
                                  detección <10 IU/mL
              1
                                                                  RVS
              0
                                             Tiempo
Rápidez de negativización predice RVS

                                 100
                                 100   en PEG-IFN + RBV180 μg
                                        91        PEG-IFNα-2a
                                                                         + RBV 1000-1200 mg
                                 80                   72
           Porcentaje de RVS %




                                                                    60
                                 60
                                                                                 48
                                                                                                43
                                 40


                                 20


                                  0
         Semana 4                      Negativo   ↓ ≥ 2 log10   ↓ < 2 log10   ↓ ≥ 2 log10   ↓ < 2 log10
         Semana 12                     Negativo   Negativo       Negativo     ↓ ≥ 2 log10   ↓ ≥ 2 log10
         Semana 24                     Negativo   Negativo       Negativo     Negativo       Negativo

                                                           HCV RNA Status

 Ferenci et al. J Hepatol. 2005;43:425-433.
                                                                                                          110
Evolución de RVS en los últimos años pero….
            30-50% de los pacientes no responden al
                     tratamiento convencional
                       48-semanas Tto                                            PEG-INF alfa 2a + RBV
                      Todos los genotipos                                        Peg-IFNα-2b (12KD) + RBV
          100
           90
           80
           70
                                                                       66%
RVS (%)




           60                                          63%
           50           54%           56%
           40
           30
           20
           10
                n=      511            453             436             134
            0
                       2001           2002            2004            2005
                              1              2                  3
                      Manns           Fried      Hadziyannis        Zeuzem4
                               1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975
                     3. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 4. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250
Evolución del tratamiento de HCV
                                                                  Manns et al, Nat. Rev. Drug Discovery, 2007
                                     100
                                              Todos los genotipos
         Patients Achieving SVR, %




                                              Gt 1                                             61-79
                                                                                                                76-82
                                     80
                                              Gt 2/3

                                     60
                                                                               35-43                    42-46
                                     40                                18-39           33-36

                                                          10-22
                                           6-19   11-19
                                     20

                                      0
                                           IFN Monoterapia           IFN-PEG     IFN + RBV             IFN –PEG + RBV
                          Weeks             24    48     78

Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-32; McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-92; Reichard O et al.
Lancet. 1998;351:83-7; Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.; Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965.

                                                                                                                        112
Nuevas drogas antivirales

                                              Entry Inhibitors
        Ribozymes
        Antisense Nucleotides




                                                                   -
                    HCV protease Inhibitors



HCV polymerase Inhibitors



      Glucosidase Inhibitors
                                                Adapted from: Pawlotsky et al., Antivir Ther 2006
Nuevas drogas antivirales
                            NS2–NS3
                            proteinasa              NS3 proteasa


 C     E1    E2    p7     NS2         NS3     4A NS4B       NS5A           NS5B

Core    Envelope                Serine proteasae                       RNA-dependent
                                     domain                            RNA polymerasa
                                                       Baja barrera
                                                       Genética
                         Inhibidores covalentes
                                                       Fase 1-2 Nucleosidicos:
                   Fase 3: Telaprevir (VX-950 Vertex
                      Boceprevir(SCH-503034 Merck)                 Alta barrera genetica
                                                                   Todps los genotipos
                   Fase 2: NarleprevirSCR-900518Merck
                   Fase 1: VX-985 Vertex                       No Nucleosidicos:
                                                               Baja barrera genética
                        Inhibidores no covalentes
                                                                   Más sobre 1b
                        Fase 1,2 :5 estudios
                        Baja barrera genética
                        No sobre genotipo 3
Efectividad de IP
Patients with neg. HCV RNA [%]




                                 100       79-100%                     PI + PEG-IFN + Ribavirin
                                                         70-75%
                                  80                                                          70%

                                                                              50-60%          50-60%
                                 60
                                                     39-50%
                                 40
                                                  ≈30%
                                                          PEG-IFN + Ribavirin
                                 20        11-14%


                                       0      4      8    12      16     20    24       36        48

                                                                  Semanas
        McHutchison et al., EASL 2007, Rodriguez-Torres et al., AASLD 2006, Berg et al., INDIV-1 Studie AASLD 2006

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  • 1. Hepatitis Agudas Unidad 4 Hospital F.J.Muñiz
  • 2. Hepatitis Agudas * VIRALES * MEDICAMENTOSAS *AUTOINMUNE * ALCOHOLICA * E.H.N.A.
  • 3. Hepatitis Virales HEPATOTROPOS HAV-HEV-HBV-HCV-HDV * NO HEPATOTROPOS CMV- EBV- HSV
  • 4. Virus Hepatotropos Virus HAV HEV HBV HCV HDV HXV Genoma RNA RNA DNA RNA RNA ? Transmisión Fecal-oral Parenteral-sexual- ? perinatal Persistencia No No Sí Sí Sí ? viral Cirrosis No No 20-30% 20-30% ? Hepato No No Sí Si ? carcinoma
  • 5. Hepatitis Viral Aguda Perfiles • Epidemiológico • Clínico • Bioquímico • Ultrasonográfico • Serológico
  • 6. Hepatitis Viral Aguda Perfiles • Epidemiológico • Clínico • Bioquímico • Ultrasonográfico • Serológico
  • 7. Hepatitis A Aguda Antecedentes C/ANTEC 20% S/ANTEC. 80%
  • 8. Hepatitis B Aguda Antecedentes: n:113 Personas C.Cerr. Met Inv. 2% 2% 8% DIV. 9% S/Antec. Sexual 59% 20%
  • 9. Hepatitis C agudas (n:13) Epidemiología  Edad promedio: 39.7 años. Rango 31 a 53 años.  Sexo: Fem 12/13 (92.3%) Masc 1/13 (7.7%)  Antecedentes de contagio: - Sexual: 7/13 (53.8%) - Cirugía: 2/13 (13.3%) - No determinado: 4/13 (30.7%)
  • 10. Hepatitis Viral Aguda Perfiles • Epidemiológico • Clínico • Bioquímico • Ultrasonográfico • Serológico
  • 11. Hepatitis Viral Aguda Clínica • Pródromos • Periodo de estado • Complicaciones inmediatas • Complicaciones mediatas • Manifestaciones extrahepáticas
  • 13. Hepatitis viral aguda Anictérica Ictérica ¿Colestasis? ¿Necrosis?
  • 14. Hepatitis Viral Aguda Clínica • Hipertermia • Prurito • Dolor HD • Astenia • Anorexia • Náuseas o vómitos
  • 15. Hepatitis A Formas Clínicas especiales * Recaídas * Colestasis * Fracaso hepático agudo * Gatillo autoinmunidad
  • 16. HEPATITIS A Forma bifásica Coproviruria Síntomas ALT Bilirrubina 1 2 3 4 5 8 12 Meses después de la exposición
  • 17. Hepatitis Viral Aguda Perfiles • Epidemiológico • Clínico • Bioquímico • Ultrasonográfico • Serológico
  • 18. Hepatitis Viral Aguda Perfil bioquímico Hemograma ESD Bilirrubina ALAT / ASAT FAL Gamma Globulina Tiempo de protrombina / Factor v FAN - ASMA Actina- LKM-1
  • 19. Hepatitis Viral Aguda Perfiles • Epidemiológico • Clínico • Bioquímico • Ultrasonográfico • Serológico
  • 20. Ecografia en Hepatitis agudas  Hepatomegalia  Engrosamiento de pared vesicular  Adenopatias en LHD  Esplenomegalia  Ascitis Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
  • 21. Hepatitis Viral Aguda Perfil ultrasonográfico PARED VESICULAR ESPLENOMEGALIA: ENGROSADA 27% 1 - 15 d: 58% 15 - 30 d: 10% ASCITIS: 2% ADENOPATIAS LHD - PC - TC 76% (86%)
  • 22. Ecografia en Hepatitis agudas Engrosamiento de pared vesicular  50 % en los primeros 15 dias  Relacion con dolor abdominal (distension brusca de la capsula de glisson ………..????)  Semejante infiltrado inflamatorio (en capa muscular) al observado en el higado  Aspecto macroscopico normal  Virus de hepatitis por inmunomarcacion  DD con colecistitis aguda alitiasica Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
  • 25. Ecografia en Hepatitis agudas Engrosamiento de pared vesicular: 4-9 mm Relacionado con dolor vesicula Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
  • 29. Ecografia en Hepatitis agudas Adenopatias en LHD  Se observa en alrededor de un 90% de los casos (perduran alrededor de un año)  Alcanza un volumen mayor al de hepatitis cronicas virales  Refleja la intensa respuesta inflamatoria. Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
  • 31. Tronco celiaco y adenopatia
  • 32. Ecografia en Hepatitis agudas Esplenomegalia  Se observa en alrededor de un 25% de las hepatitis por virus hepatotropos(aumento moderado)  Es casi constante en hepatitis por CMV y EBV(aumento significativo(>13 cm) Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
  • 33. Ecografia en Hepatitis agudas Ascitis Se observa en un 3% de hepatitis no graves (HAV, HBV “con inmunocomplejos”, EBV Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
  • 34. Hepatitis Viral Aguda Perfiles • Epidemiológico • Clínico • Bioquímico • Ultrasonográfico • Serológico
  • 35. HEPATITIS A Síntomas ALT Bilirrubina Fecal HAV IgG Anti-HAV IgM Anti-HAV 1 2 3 4 5 8 12 Meses después de la exposición
  • 36. INFECCION AGUDA HBV Secuencia de eventos Ictericia Síntomas ALT HBeAg Anti-HBe HBsAg Anti-HBc Título Anti-HBs IgM Anti-HBc 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 52 Semanas después de la exposición
  • 37. INFECCION AGUDA HBV Secuencia de eventos Ictericia Síntomas ALT HBeAg Anti-HBe HBsAg Anti-HBc Título Anti-HBs IgM Anti-HBc 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 52 Semanas después de la exposición
  • 38. VIRUS HEPATITIS C Hepatitis Aguda asociada a curación HCV RNA sérico Primera generación Anti-HCV Segunda generación ALT sérica Normal 0 1 2 3 4 5 6 12 Meses
  • 39. HDV Coinfección con HBV HDV RNA Títulos HBsAg Anti-HBc Anti-HBs HDAg Anti-HD IgM Anti-HBc 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 52 Semanas después de la exposición
  • 40. HDV Infección Persistente después de la Superinfección de HBV Carrier HDV RNA HBsAg Título Anti HBs HD Ag Anti-HD 1 3 5 0 4 8 12 16 20 años semanas TIEMPO
  • 41. HEV INFECCION Secuencia de eventos IgM anti E Fecal HEV IgG anti E ALT Síntomas RNA VEH 15 30 45 50 90 120 150 Días
  • 42. Hepatitis Viral Aguda Diagnóstico ANTI HAV IgM PCR- HCV ANTI HBc IgM HBsAg ANTI HCV ANTI - HDV ANTI HEV
  • 43. Hepatitis Viral Aguda ¿ ES GRAVE? ¿ COMO CONTAGIA? ¿ PERSISTENCIA VIRAL?
  • 44. Severidad ICTERICIA ASTENIA QUICK < 50% ANOREXIA FACTOR V < 50% NAUSEAS /VOMITOS US . / T.A.C. HIGADO PEQUEÑO, HETEROGENEO NODULOS DE REGENERACION ASCITIS Unidad 4 Hospital F.J.Muñiz
  • 45. Hepatitis Viral Aguda Fulminante: Ictericia-encefalopatia: <15 dias Subfulminante:Ictericia-encefalopatia: >15 dias
  • 46. Hepatitis Viral Aguda Diagnóstico Diferencial • Hepatitis medicamentosa • Hepatitis crónica • Litiasis coledociana • Insuficiencia cardíaca • Hepatitis alcohólica aguda • Virus no hepatotropos
  • 47. Hepatitis Medicamentosa • α METILDOPA •AMOXICILINA - CLAVULANICO •AMIODARONA •CARBAMACEPINA •HALOTANO •FLUCONAZOL- KETOCONAZOL •ESTATINAS •ISONIACIDA •NIMESULIDA - DICLOFENAC •INHIBIDORES DE PROTEASAS
  • 48. Etiologías y latencia clínica Tóxico/Medicam Latencia Tuberculostáticos (8) 40 días (7 a 50 días) Anticonceptivos (5) 120 días (10 a 210 días) HAART (5) 29 días (8 a 50 días) Itraconazol (2) 30 días (15 a 45 días) Carbamazepina (1) 30 días Anabólicos (1) No determinado Alfa Metil DOPA (1) 20 días Nimesulida (1) 30 días Ajenjo (1) No determinado Tolueno (1) 15 días
  • 49. Hepatitis por Hierbas Medicinales •CHAPARRAL •HIERBAS CHINAS •JI BU HUAN •EPHEDRA •GERMANDER •SENNA •SCUTELLARIA
  • 50. Hepatitis Autoinmune Formas de presentación • Simil hepatitis aguda • Fracaso hepatico agudo • Hepatograma alterado o hepatoesplenomegalia • Asintomático
  • 51. Hepatitis Autoinmune Evolución HEPATITIS CRONICA SINTOMATICO PROGRESIVA ASINTOMATICO EXACERBACIONES REMISIONES CIRROSIS
  • 52. Hepatitis Autoinmune Simil Hepatitis Aguda MUJERES AUTOINMUNIDAD EXTRAHEPATICA HIPERGAMMA ASAT > ALAT MARCADORES VIRALES (-) HEPATOPATIA CRONICA ICTERICIAS (US. /EX FISICO) PREVIAS
  • 53. Hígado Cardíaco ANTEROGRADO RETROGRADO ALAT ASAT BI LDH
  • 54. Hepatitis Alcohólica Aguda -Hipertemia -Dolor abdominal - Leucocitosis con neutrofilia - ASAT > ALAT -FAL x 2 --VSG acelerada
  • 55. Hepatitis por CMV-EBV • Hipertermia • FAL elevada • Esplenomegalia (>13cm) VCA IgM CMV IgM • Linfomonocitosis
  • 56. Hepatitis Virales y embarazo TRANSMISION CLINICA HBV HCV HEV HSV
  • 57. Hepatitis Viral Aguda Tratamiento •Reposo •Dieta •Corticoides •Alfa- Interferon •Trasplante
  • 59. Hepatitis Viral Aguda Tratamiento •Reposo •Dieta •Corticoides •Alfa- Interferon •Trasplante
  • 60. Criterios para Tx hepatico (King´s College) Tiempo de protrombina:100seg/RIN>6.5 (independiente del grado de encefalopatia) O cualquiera de los tres siguientes: Edad <10 o >40 años Etiología:No determinada,Medicamentosa Ictericia-encefalopatía:>7 dias Protrombina>50 (RIN>3.5) Bilirrubina >300 mmol/L
  • 61. Criterios para Tx hepatico (Clichy) Presencia de encefalopatia hepatica con:  Factor V < 20% en ptes < a 30 años o  Factor V < 30% en ptes > 30 años
  • 63. Estructura del HBV Core Cubierta de superficie DNA-HBV
  • 64. Serología y biología Antigenos Anticuerpos HBsAg molecular Anti-HBs Anti-HBc HBeAg Anti-HBe DNA-HBV
  • 65. Portación crónica HBV HBsAg > 6 MESES
  • 66. Historia natural del HBV Depende de la interacción entre la replicación viral y la calidad de la respuesta inmune
  • 67. Estadios de la infección crónica por HBV HBsAg positivo Immunotolerancia Immunoeliminación Baja replicación Reactivación HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants) < >< > > 2000 IU/mL HBV DNA < 2000 IU/mL 2 x 10 - 8 2 x 1011 IU/mL 200,000 - 2 x 109 IU/mL ALT Lesión Lesión Lesión Moderada/severa Lesión severa a moderada Normal/leve normal o leve Cirrosis Cirrosis inactiva Cirrosis
  • 68. Estadios de la infección crónica por HBV Immunotolerancia Immunoeliminación Baja replicación Reactivación HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants) < >< > > 2000 IU/mL HBV DNA < 2000 IU/mL 2 x 10 - 8 2 x 1011 IU/mL 200,000 - 2 x 109 IU/mL ALT Lesión Lesión Lesión Moderada/severa Lesión severa a moderada Normal/leve normal o leve Cirrosis Cirrosis inactiva Cirrosis Tratar Tratar
  • 69. Infección crónica e indicación de tratamiento Infección crónica Por carga viral: Dudas ¿Quien y cuando debe ser tratado? ALT: Falsos pos-neg Lesión histológica: Si Cirrosis HCC
  • 70. Infección crónica e indicación de tratamiento Infección crónica ¿Quien y cuando Lesión histológica debe ser tratado? K: IAI ≥ 6 M: A2 F≥3 F2 Cirrosis HCC *Heathcote AASLD 2008 Abst 850 ^ Papatheodoridis G Hepatology 2008 vol 48
  • 71. Hepatitis Crónica Viral Tratamiento HBV Objetivo Inhibición de replicación Unidad 4 Hospital F.J Muñiz
  • 72. HBV: Indicación de tratamiento Criterio AASLD APASL EASL 2009 2008 2009 Niveles de DNA-HBV- HBeAg(+) ≥ 20,000 ≥ 20,000 ≥ 2,000 (UI/mL) HBeAg(-) ≥2,000– ≥2,000 ≥2,000 20,000 (IU/mL) ALT Levels 1->2 X ULN 2-5 X ULN -HBeAg (+) >ULN 1-> 2 X ULN >2 X ULN -HBeAg (-) Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2009; Liaw Y-F, et al. Hepatol Int 2008; 2: 263-283. EASL Clinical Practice Guidelines. J or Hepatology 2009: 50; DOI: 10.1016/J.J Hep 2008-10.001
  • 73. HBV: Indicación de tratamiento Criterio AASLD APASL EASL 2009 2008 2009 Niveles de DNA-HBV- HBeAg(+) ≥ 20,000 ≥ 20,000 ≥ 2,000 (UI/mL) s? ≥2,000ale HBeAg(-) ≥2,000– ≥2,000 (IU/mL) 20,000 orm ALT Levels n -HBeAg (+) 1->2 X ULN T 2-5 X ULN 1-> 2 X ULN L >2 X ULN >ULN -HBeAg (-) ¿A Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2009; Liaw Y-F, et al. Hepatol Int 2008; 2: 263-283. EASL Clinical Practice Guidelines. J or Hepatology 2009: 50; DOI: 10.1016/J.J Hep 2008-10.001
  • 74. Objetivos de tratamiento de HBV • Prevenir muerte por cirrosis - HCC • Como conseguir ese objetivo? Normalizaçión de ALT Supresión Supresión Mejora histológica De DNA-HBV Del DNA-HBV Seroconversión de HBeAg / HBsAg Erradicación completa dificil por persistencia de
  • 75. Case: Reducción de fibrosis en tratamiento prolongado con ETV Todos los pacientes mejoraron la fibrosis (2.2 Ishak score) y en todos ellos se observó una HBV DNA < a 300 copias/ml Schiff E. et al DDW 2009
  • 76. 2009: siete fármacos aprobados contra HBV 2 tipos de interferon-α 5 tipos de análogos • IFN convencional • Lamivudina Nucleosídos • IFN peguilado • Entecavir • Telbivudina Adefovir Nucleotídos * Aprobado por FDA y EMEA • Tenofovir*
  • 77. Tratamiento inicial de acuerdo a las caracteristicas del paciente Interferon (Peg) Análogos nucleos(t)idos • Joven y motivado • Cualquier edad • Sin comorbilidades • Comorbilidades • Bajo nivel de HBV DNA • Cualquier nivel de HBV DNA • ALT basal > 2-3 LSN • Cualquier ALT • Genotipo A o B • Genotipo indistinto • Sin cirrosis • Con o sin cirrosis • Sin Inmunocompromiso • Quimioterapia, embarazo, HIV, trasplante… Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341. EASL HBV Guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-242. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.
  • 78. Diferentes tipos de respuesta 1.0 Drogas antivirales Fracaso primario Cambios en el DNA-HBV 0 “breakthrough” virológico -1.0 (log10 UI/mL) Respuesta Parcial -2.0 No adherencia -3.0 Resistencia 1 log -4.0 RVC Nadir 0 6 12 18 Meses Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.
  • 79. Resistencia HBV ALT DNA 3 Bioquímica 2 Virológica 1 Genotípica DNA Limite de Aumento detección >1 log Início Año 1 Año 2 Año 3 Confirmaçión in vitro de que uma Resistencia fenotípica mutaçión disminuye su eficacia al
  • 80. Estrategia de Tratamiento en Pacientes con Hepatitis B Crónica no Objetivo: Remisión sostenida Buen candidato y sin CI a Peg IFN Tratamiento de duración finita eg IFN pegilado o no tolerado o no deseado Objetivo: Remisión mantenida Remisión Tratamiento de duración PegIFNα contraindicado sostenida indefinida (hasta sc) Analogos Nucleos(t)idos si (ETV, TDF) Sobrevida
  • 81. Infección HCV • Virus RNA • 6 genotipos • Prevalecen formas asintomaticas •La causa más importante de cirrosis , HCC y Tx hepático • Infección “curable” Unidad IV Hospital F J Muñiz
  • 82. Evolución clínica y serológica de cronicidad HCV RNA 1000 - + + + + + - + + + + + + + 800 ALT (U/L) Anti-HCV 600 Síntomas 400 200 0 0 2 4 6 8 10 12 24 1 2 3 4 5 6 semanas años Tiempo después de la exposición
  • 83. Historia natural de la hepatitis C Enfermedad virológica y fibrosante Aguda 15% resuelve 85% cronicidad F0 F1 F2 F3 F4 Hemorragia Insuficiencia HCC hepática
  • 84. Historia natural de la hepatitis C Enfermedad virológica y fibrosante Aguda 15% resuelve 85% cronicidad F0 F1 Tiempo promedio: F2 30 años F3 F4 Hemorragia Insuficiencia HCC hepática
  • 85. Historia Natural de la Hepatitis C Progresión de la fibrosis F Metavir 4 Progresores rápidos Progresores intermedios 3 Progresores lentos 2 1 Años 10 20 30 40 50 Poynard, Lancet 1997
  • 86. Hepatitis Crónica HCV Historia Natural Hepatitis 55-85% Portación Manifestaciones Aguda Crónica extrahepáticas Hombres OH > 50g/d Esteatosis >40 años 5-20% Obesos HBV HIV ñ o p or a Cirrosis 1 -2 % 30% a los 10 años HCC EHT AASLD Practice Guidelines 2004 Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
  • 87. Hepatitis Crónica HCV ALT Intermitente CONTINUO NORMAL 20% Unidad IV Hospital F J Muñiz
  • 88. Manifestaciones extrahepáticas del HCV Artritis Reumatoidea Liquen plano Sialoadenitis Porfiria Cutánea Tarda Crioglobulinemia mixta Panarteritis nudosa Sindrome anti fosfolipídico Insulinorresistencia (DBT II)
  • 89. Manifestaciones extrahepáticas del HCV Glomerulonefritis Linfoma No Hodgkin Púrpura trombocitopénica Autoanticuerpos no órgano específicos (FR/FAN/AMA/ASMA/LKM1) Hepatitis autoinmune tipo II Tiroiditis
  • 90. Hepatitis Crónica HCV Por la hepatopatía Por la infección -Evitar la progresión histológica -Transmisión -Embarazo H.Crónica→Cirrosis→HCC -Manifestaciones extrahepáticas -Coinfección con HIV -Calidad de vida Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
  • 91. Hepatitis Crónica Viral Tratamiento HCV *Objetivo Erradicaciòn de la infecciòn Unidad 4 Hospital F.J Muñiz
  • 92. Tratamiento Respuesta virológica sostenida RNA-HCV cualitativo negativo seis meses post-suspensión del tratamiento “Curación” virólogica
  • 93. Hepatitis Crónica Viral Tratamiento HCV Drogas aprobadas IFN standard o pegilado + Ribavirina Duración y dosis depende del genotipo Unidad 4 Hospital F.J Muñiz
  • 94. Hepatitis Crónica HCV ¿A quién tratar? Ampliamente aceptado • > 18 años • ALT elevada • Fibrosis fuera del espacio porta • Enfermedad hepática compensada • Hemoglobina < 13 g/dl en el hombre; > 12 g/dl en la mujer • Neutrófilos > 1500/ml • Creatinina < 1.5 mg/dl AASLD Practice Guidelines 2004. Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
  • 95. Tratamiento de Hepatitis C Casos especiales  Hepatitis Aguda  ALT Normal.  Cirrosis  Hemodializados  HIV
  • 96. Tratamiento HCV ¿Cómo decidimos a quién tratar? F2 o más Sin dudas Sin Contraindicaciones
  • 97. Tratamiento HCV ¿Cómo decidimos a quién tratar? Edad Con dudas Genotipo Motivación F0-F1 Sin contraindicaciones Manifestaciones extrahepáticas HIV
  • 98. Tratamiento HCV ¿Cómo decidimos a quién tratar? Cirrosis descompensada Contraindicaciones Enfermedad coronaria absolutas Enfermedad autoinmune
  • 99. Hepatitis Crónica HCV Drogas disponibles • Interferon Pegilado 2a - 2b • Ribavirina Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
  • 100. Tratamiento HCV Interferon ¿Como actúa? • Efecto antiviral • Inmunoestimulante
  • 101. Tratamiento HCV Ribavirina: ¿cómo actúa? • Moderada y transitoria acción antiviral • Acción sobre el sistema inmune: favorece el predominio de la respuesta Th1 y/o supresión de la producción de IL-10. Pawlotsky J Gastroenterology 2004 Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
  • 102. Tratamiento HCV Importancia de la dosis Pegilado α 2b: 1.5 mg/kg α 2a: 180 μg Ribavirina (10.6 a 15 mg/kg) • 1000 mg en < 75 kg • 1200 mg en > 75 kg Genotipo 1 • 800 mg Genotipo No 1 Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
  • 103. Hepatitis Crónica HCV Tratamiento ( Peg + ribavirina) Efectos adversos: 75% • IFN: neutropenia, plaquetopenia, depresión, cuadros pseudogripales, disfunción tiroidea, irritabilidad, mialgias, cefalea, etc. • Ribavirina: anemia hemolítica, prurito, rush, etc Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
  • 104. Tratamiento HCV Contraindicaciones • Enfermedad depresiva no controlada • Trasplantados renales, cardíacos o pulmonares • Hepatitis autoinmune u otras enfermedades que se puedan exacerbar • Hipertiroidismo no tratado • Embarazo o no contracepción segura • Enfermedades severas: HTA, Insuf cardíaca, enf coronaria, DBT no controlada, EPOC. • Menores de 3 años.
  • 105. INF - Ribavirina: Efectos secundarios más frecuentes Depresión : Fluoxeitina Fatiga : Ritalin.Ejercicios Insomnio: Hipnoticos Anemia : Reducción dosis.Eritropoyetina Neutropenia: Reduccion dosis-Factores de crecimieto Plaquetopenia: Reducción dosis. Sindrome “Flu-Like”: Hidratación- Paracetamol.
  • 106. El tratamiento debe ser individualizado Predictores basales Cinética Viral
  • 107. Hepatitis Crónica HCV ¿De qué depende la respuesta virológica sostenida? Influencia Influencia Influencia del virus del esquema del huésped Genotipo Dosis Peso Carga viral Tiempos Sexo Adherencia Edad Raza Fibrosis IR IL28b Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
  • 108. Cinética viral  El tipo de respuesta depende básicamente de  Genotipo  Carga viral Util para :  Predicción de RVS  Adaptar tiempos de tratamiento
  • 109. La probabilidad de obtener RVS y acortar o prolongar los tiempos depende de la caída del RNA-HCV 7 Duración del Tratamiento 6 Recaída 5 No detectable log RNA-HCV 4 No detectable 3 2 detección <50 IU/mL detección <10 IU/mL 1 RVS 0 Tiempo
  • 110. Rápidez de negativización predice RVS 100 100 en PEG-IFN + RBV180 μg 91 PEG-IFNα-2a + RBV 1000-1200 mg 80 72 Porcentaje de RVS % 60 60 48 43 40 20 0 Semana 4 Negativo ↓ ≥ 2 log10 ↓ < 2 log10 ↓ ≥ 2 log10 ↓ < 2 log10 Semana 12 Negativo Negativo Negativo ↓ ≥ 2 log10 ↓ ≥ 2 log10 Semana 24 Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo HCV RNA Status Ferenci et al. J Hepatol. 2005;43:425-433. 110
  • 111. Evolución de RVS en los últimos años pero…. 30-50% de los pacientes no responden al tratamiento convencional 48-semanas Tto PEG-INF alfa 2a + RBV Todos los genotipos Peg-IFNα-2b (12KD) + RBV 100 90 80 70 66% RVS (%) 60 63% 50 54% 56% 40 30 20 10 n= 511 453 436 134 0 2001 2002 2004 2005 1 2 3 Manns Fried Hadziyannis Zeuzem4 1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 3. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 4. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250
  • 112. Evolución del tratamiento de HCV Manns et al, Nat. Rev. Drug Discovery, 2007 100 Todos los genotipos Patients Achieving SVR, % Gt 1 61-79 76-82 80 Gt 2/3 60 35-43 42-46 40 18-39 33-36 10-22 6-19 11-19 20 0 IFN Monoterapia IFN-PEG IFN + RBV IFN –PEG + RBV Weeks 24 48 78 Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-32; McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-92; Reichard O et al. Lancet. 1998;351:83-7; Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.; Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 112
  • 113. Nuevas drogas antivirales Entry Inhibitors Ribozymes Antisense Nucleotides - HCV protease Inhibitors HCV polymerase Inhibitors Glucosidase Inhibitors Adapted from: Pawlotsky et al., Antivir Ther 2006
  • 114. Nuevas drogas antivirales NS2–NS3 proteinasa NS3 proteasa C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B Core Envelope Serine proteasae RNA-dependent domain RNA polymerasa Baja barrera Genética Inhibidores covalentes Fase 1-2 Nucleosidicos: Fase 3: Telaprevir (VX-950 Vertex Boceprevir(SCH-503034 Merck) Alta barrera genetica Todps los genotipos Fase 2: NarleprevirSCR-900518Merck Fase 1: VX-985 Vertex No Nucleosidicos: Baja barrera genética Inhibidores no covalentes Más sobre 1b Fase 1,2 :5 estudios Baja barrera genética No sobre genotipo 3
  • 115. Efectividad de IP Patients with neg. HCV RNA [%] 100 79-100% PI + PEG-IFN + Ribavirin 70-75% 80 70% 50-60% 50-60% 60 39-50% 40 ≈30% PEG-IFN + Ribavirin 20 11-14% 0 4 8 12 16 20 24 36 48 Semanas McHutchison et al., EASL 2007, Rodriguez-Torres et al., AASLD 2006, Berg et al., INDIV-1 Studie AASLD 2006

Hinweis der Redaktion

  1. ALT, alanine aminotransferase; anti-HBe, antibody to hepatitis B e; CH, chronic hepatitis; HBeAg, hepatitis B e antigen.   This section of the slide illustrates the histology. A patient can develop cirrhosis during any of these different phases but most commonly this occurs when the ALT is oscillating or elevated and HBV DNA is actively replicating.
  2. ALT, alanine aminotransferase; anti-HBe, antibody to hepatitis B e; CH, chronic hepatitis; HBeAg, hepatitis B e antigen.   This section of the slide illustrates the histology. A patient can develop cirrhosis during any of these different phases but most commonly this occurs when the ALT is oscillating or elevated and HBV DNA is actively replicating.
  3. All patients in the advanced fibrosis/cirrhosis subset of the Long term Histology Cohort demonstrated histologic improvement and improvement in fibrosis at the time of long-term biopsy • Mean change in Ishak fibrosis score was -2.2 • Mean change in Knodell necroinflammatory and HAI scores were -7.6 and -8.9, respectively • At the time of long-term biopsy (6 years): – All patients had HBV DNA &lt;300 copies/mL – 9/10 of patients had ALT &lt;1 x ULN • For the four patients with cirrhosis at baseline (Ishak score ≥5), median change in Ishak fibrosis score was a 3-point decrease (range: -1 to -4)
  4. This figure is a simple demonstration of what one might see utilizing these different definitions. In a primary nonresponse, as shown in the yellow line, you can see that there is less than a 1 log reduction at the end of 6-12 months. Shown in the green line is a suboptimal response and where there is a reduction in the HBV DNA, but it does not go to low levels or to undetectability. The blue line is an example of an individual who has virologic breakthrough. First of all, there is a substantial reduction in serum HBV DNA to very low or undetectable levels, but then over time—for example at Month 12—there is breakthrough, defined as a 1 log increase, that becomes apparent very quickly and this represents failure of therapy after it has initially been begun—what we call “virologic breakthrough.” We want to recognize this early so we can intervene with therapy, as we will see later. We do not want to wait until there is biochemical breakthrough because there then could be clinical deterioration associated with this virologic breakthrough.