1. 14o ΜΕΤΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ 2006 ΞΕΝΟΦΩΝ ΒΑΚΑΛΗΣ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΥΤΗΣ - ΟΓΚΟΛΟΓΟΣ Δντης τμήματος Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας 401 ΓΣΝΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ Πεδίο συνεχιζόμενης αμφισβήτησης ;

2. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ 4η αιτία θανάτου από καρκίνο στην Αμερική (1) και 6η στην Ευρώπη 2% των διαγνωσμένων καρκίνων 11 περιπτώσεις στις 100.000 πληθυσμού 80-90% των περιπτώσεων δεν χειρουργούνται κατά την διάγνωση (1,3) 2-ετή επιβίωση περίπου 10% (2) 1 - WF. Regine et al ., J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 1998;5 : 227-34 2 - RH. Janes et al ., Ann. Surg., 1996; 223: 261-72 3 - AC. Paulino et al. , Am.J.Clin. Oncol., 1999; 22: 489-94

3. ESTIMATED NEW CASES AND DEATHS IN THE US FROM FIVE COMMON SOLID TUMORS 2003 13% 28,900 220,900 Prostate Cancer 98% 30,000 30,700 PANCREATIC CANCER 19% 40,200 212,600 Breast Cancer 39% 57,100 147,500 Colorectal Cancer 91% 157,200 171,900 Lung Cancer Mortality rate (Deaths/Cases) Deaths New Cases

4. ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Κάπνισμα Δίαιτα πλούσια σε λιπαρά, Παχυσαρκία Οικογενή καρκινικά σύνδρομα Οικογενής χρόνια παγκρεατίτις 60-80% έχουν διαγνωσμένο διαβήτη μέσα στα προηγούμενα 2 χρόνια Η επίπτωση αυξάνει με την ηλικία (7η -8η δεκαετία, σπάνια κάτω από 40)

7. Η Εγχείρηση (“Whipple” ) είναι η θεραπεία εκλογής για το 10% έως 20% χωρίς εξωπαγκρεατική νόσο 10%- 20%

9. Whipple

13. Παγκρεατικός Καρκίνος: Στρατηγικές Θεραπείας εξαιρέσιμος (10-20%) Τοπικά προχωρημένος (  40%) μεταστατικός (  40%) Ανακουφιστική CRT ή CT Νεώτεροι παράγοντες Υποστήριξη μη-εξαιρέσιμος Ακτινοχημειοθεραπεία CRT Χημειοθεραπεία CT Εγχείρηση Ακτινοχημειοθεραπεία CRT Χημειοθεραπεία CT

14. ΑΔΕΝΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ Adjuvant θεραπεία μετά την Εγχείρηση 4 Επιλογές Παρακολούθηση Χημειο-Ακτινοθεραπεία CRT Χημειοθεραπεία CT Συνδιασμός CT + RT

16. ΑΔΕΝΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ - Εξαιρεθέν Overall Survival MSKCC 10/15/1983 - 4/14/2003 n = 760

17. Μετεγχειρητική Adjuvant Θεραπεία Author No. Med. P-Value Patients Survival Kalser (1985) 21 20 .03 Surgery alone 22 11 Sohn (2000) 333 19 <.0001 Surgery alone 119 11 Klinkenbiji (1999) 60 17.1 .099* Surgery alone 54 12.6 ESPAC (2001) 146 19,7 .011 Surgery alone 139 16.1 ? Lim (2003) 155 25.1 .0003 Surgery alone 241 11.5

18. Μετεγχειρητική - Adjuvant Θεραπεία CT + RT– Μέση επιβίωση σε μήνες

20. Randomized Trials in Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer Slow accrual Closed early when benefit was seen Included periampullary cancers AP/PA Split Course Large Normal Tissue Volumes 0.05 10 months median survival Observation = 22 Treatment = 21 GITSG 5FU/XRT Notes P value Benefit N Trials

22. Summary of Randomized Trials in Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer High treatment refusal rate Included periampullary cancers no maintenance CT AP/PA Split Course Large Normal Tissue Volumes 0.2 5.5 months median survival Observation = 108 Treatment = 110 EORTC 5FU/XRT Notes P value Benefit N Trials

24. ΑΔΕΝΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ Μετεγχειρητική - Adjuvant Θεραπεία Chemo/Rad Observation n (total) 175 178 Median Survival 15.5 16.1 n.s. n (2 x 2) 142 143 Median Survival 15.8 17.8 n.s. Neoptolemos JP, ESPAC. Lancet 358:1576-1585, 2001 Καθυστέρηση της χορήγησης δραστικής συστηματικής θεραπείας

25. ΑΔΕΝΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ Μετεγχειρητική - Adjuvant Θεραπεία Chemo No Chemo n 238 235 Median Survival (mo) 19.7 14.0 p = 0.0005 n 146 139 Median Survival (mo) 17.4 15.9 n.s. Neoptolemos JP, ESPAC. Lancet 358:1576-1585, 2001 Μόνο σε Ro εκτομές όφελος Σε R1 εκτομές με την Χημειο δεν αύξανε η μέση επιβίωση

27. Summary of Randomized Trials in Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer 2 x 2 factorial design Ductal pancreatic cancer only Long-term results pending “ Background Therapy” A Major Conclusion Involved An Issue The Study Was Not Designed To Test Split Course Large Normal Tissue Volumes 0.0005 5.7 months median survival for chemo vs. no chemo, but no benefit to chemo/rad Chemo/rad + chemo = 285 Chemo/rad only = 68 Chemo only = 188 ESPAC 5FU 5FU/XRT 5FU + 5FU/XRT Notes P value Benefit N Trials

29. Virginia Mason Trial of Adjuvant Therapy 2003 N = 43 (84% node pos) (July 1995-May 2002; Med F/U = 21.8 mo.) 2-yr survival: 64% 5-yr survival: 55% Median survival: >36 mo Picozzi, Am J Surg 2003;185:476.

30. Survival Compared to GITSG VMMC GITSG

32. Random 5-FU 250 mg/m 2 /day for 3 weeks Gemcitabine 1,000 mg/m 2 weekly for 3 weeks XRT 50.4 Gy + 5-FU (250 mg/m 2 /day) 5-FU 250 mg/m 2 /day for 12 weeks Gemcitabine 1,000 mg/m 2 weekly for 12 weeks RTOG 9704: Treatment A B Regine WF, et al. J Clin Oncol 2006; 24(18S, Part I):4007. [10] July 1998 – July 2002 538pts

33. RTOG 9704 / US Intergroup Phase III Adjuvant Study Overall Survival – ‘Pancreatic Head’ Pts Only 134 132 77 63 46 31 24 19 RT + GEM RT + 5FU 187 194 Patients at Risk CRT+ 5-FU CRT + Gemcitabine p = 0.033 Total Dead MST 187 134 1.72 194 156 1.41 Median: 20.6 vs 3 6.9 mos 3-Year: 21 % vs 32 %

34. RTOG 9704 / US Intergroup Phase III Adjuvant Study Overall Survival – All Eligible Patients CRT+ 5-FU CRT + Gemcitabine 152 151 87 74 52 39 27 24 p = 0.15 Patients at Risk RT + GEM RT + 5FU 221 221 Total Dead MST 221 163 1.57 221 175 1.41

35. RTOG 9704: Toxicity * No difference in febrile neutropenia Regine WF, et al. J Clin Oncol 2006; 24(18S, Part I):4007. [10] 88% 86% Ability to complete XRT 90% 88% Ability to complete Chemo 58% 58% > Grade 3 non-Hem 14%* 2% > Grade 3 Hem Arm B Arm A

38. 12 50 Gemcitabine 14.2 m OS Observation 7.4 mos 36 60 DFS M onths Neuhaus, P (CONKO-001) ASCO 2005

40. ESPAC–3: Trial Design Patients with adenocarcinoma of the pancreas having ‘curative’ resection Randomization stratified by resection margins FA (20 mg/m 2 iv bolus), 5-FU (425 mg/m 2 iv bolus) 5 days every 28 days, x6 cycles 1,000 mg/m 2 iv infusion once weekly x3 wks, 1 wk rest, x6 cycles National Cancer Research Network Trials Portfolio, 2004. (ISRCTN 37494643) [14] Gemcitabine 5-FU/FA Observation

41. ESPAC–4: Trial Design Patients with adenocarcinoma of the pancreas having ‘curative’ resection R1 only Randomization CHEMO+RT CHEMO Observation

44. (Spitz et al., 1997) Προεγχ ΑκτινοΧημειοθεραπεία Μετεγχ. ΑκτινοΧημειοθεραπεία Υποτροπές : 27/41 (66%) 11/19 (58%) Μέση επιβίωση : 19.2 μήνες 22 μήνες NEOADJUVANT ΘΕΡΑΠΕΙΑ

48. Recent Trials of Pre-Op Chemoradiation for Resectable Pancreatic Cancer

49. Preop Gem / XRT MDA Protocol ID98-020 Entered 86 Completed preop Rx 86 To OR 74/86 (DM 7;PS 5) Resected 64/86 (74%) Path CR 2/64 Rx-related death 0 Wolff, ASCO 2002

57. Developmental Strategies of Gemcitabine-Based Therapies in Pancreas Cancer: 4 Approaches In doublets/ Triplets of cytotoxics With radiation By fixed dose rate infusion With targeted therapies II I III IV Gemcitabine

60. Α. ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Σχεδιασμός Θεραπείας: Η περιοχή ακτινοβόλησης ( Target Volume), θα πρέπει να περιλαμβάνει τη κοίτη του όγκου ή τον όγκο μαζί με τα επιχώρια λεμφογάγγλια (παγκρεατοδωδεκαδακτυλικά, παγκρεατοσπληνικά και ανώτερα παρααορτικά). Τα όρια της περιοχής ακτινοβόλησης θα πρέπει να περιλαμβάνουν 2 cm το ελάχιστο υγιούς ιστού και να εκτείνονται συνήθως από το άνω χείλος του Θ11 σπονδύλου έως το ανώτερο μέρος του Ο4.

61. Περιοχή Ακτινοβόλησης Α. ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

63. Α. ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Περιορισμός Εξωτερικής Ακτινοθεραπείας: Η ύπαρξη αρκετών ευγενών οργάνων στην άνω κοιλία (ήπαρ, νεφροί, νωτιαίος μυελός, στόμαχος και λεπτό έντερο) περιορίζει γενικώς την έκταση και τις υψηλές δόσεις της ακτινοθεραπείας στην περιοχή αυτή.

64. Α. ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Ανοχή Φυσιολογικών Ιστών στην Ακτινοθεραπεία: 45 Νωτιαίος Μυελός 35 Λεπτό έντερο 30 Ήπαρ 50 Στόμαχος 20 Νεφρός Ανοχή ( Gy) Ιστός

65. 1. Σχεδιασμός – Εφαρμογή Εξωτερικής Ακτινοθεραπείας Οριοθέτηση Περιοχής Ακτινοβόλησης

66. 2. Σχεδιασμός – Εφαρμογή Εξωτερικής Ακτινοθεραπείας Χωρική Διάταξη Ευγενών Οργάνων σε Σχέση με τη περιοχή Ακτινοβόλησης

67. 3. Σχεδιασμός – Εφαρμογή Εξωτερικής Ακτινοθεραπείας Σχεδιασμός θεραπείας

68. Κατανομή Ισοδοσικών καμπυλών 4. Σχεδιασμός – Εφαρμογή Εξωτερικής Ακτινοθεραπείας

69. 5. Σχεδιασμός – Εφαρμογή Εξωτερικής Ακτινοθεραπείας Τρισδιάστατη διάταξη πεδίων ακτινοβόλησης - 1

70. 6. Σχεδιασμός – Εφαρμογή Εξωτερικής Ακτινοθεραπείας Τρισδιάστατη διάταξη πεδίων ακτινοβόλησης - 2

71. 7. Σχεδιασμός – Εφαρμογή Εξωτερικής Ακτινοθεραπείας Προβολή Εισόδου Δέσμης ( BEV) - 1

72. 8. Σχεδιασμός – Εφαρμογή Εξωτερικής Ακτινοθεραπείας Προβολή Εισόδου Δέσμης ( BEV) - 2

73. 9. Σχεδιασμός – Εφαρμογή Εξωτερικής Ακτινοθεραπείας Τρισδιάστατη κατανομή ισοδοσικής καμπύλης (97%)

74. 10. Σχεδιασμός – Εφαρμογή Εξωτερικής Ακτινοθεραπείας Ψηφιακώς Ανασυσταθείσα Ακτινογραφία ( DRR) – Πλάγιας Δέσμης

75. Ψηφιακώς Ανασυσταθείσα Ακτινογραφία ( DRR) – Πλάγιας Δέσμης με Κατευθυντήρα Πολλαπλών Φύλλων ( MLC) 11. Σχεδιασμός – Εφαρμογή Εξωτερικής Ακτινοθεραπείας

76. 12. Σχεδιασμός – Εφαρμογή Εξωτερικής Ακτινοθεραπείας Ακτινογραφίες επιβεβαίωσης πεδίων θεραπείας κατά την εξομοίωση

77. 13. Σχεδιασμός – Εφαρμογή Εξωτερικής Ακτινοθεραπείας Ιστόγραμμα Δόσης - DVH

79. Β. ΔΙΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Ορισμός Διεγχειρητικής Ακτινοθεραπείας: Καλείται η χορήγηση μιας εφ΄ άπαξ αυξημένης δόσης ακτινοβολίας απ’ ευθείας στον όγκο ή στην κοίτη του όγκου εκτεθειμένου κατά τη διάρκεια μιας χειρουργικής επεμβάσεως υπό άμεσο επισκοπικό έλεγχο με ικανοποιητική προστασία των πέριξ υγιών ιστών.

82. Εφαρμογή ΔΑΚΘ σε καρκίνο Παγκρέατος ΔΑΚΘ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ

83. Κατανομή Ισοδοσικών Καμπυλών στην ΔΑΚΘ ΔΑΚΘ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ

84. ΔΑΚΘ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ C. PEREZ – Principles & Practice of Radiation Oncology - 6 35 10.5 56 Postoperative EBRT (45-55Gy) ± CT/IORT (20Gy) 52 27 32 14.9 27 Preoperative EBRT (50.4- 54Gy) ± CT/IORT (20Gy) 56 16 80 12.6 122 EBRT (40-60Gy/6wk) ±CT Mayo Clinic Liver or peritoneal failure rate (%) 2-yr actuarial survival rate (%) 2-yr actuarial local failure (%) Median Survival (mo) No of patients Study

89. Pancreatic Cancer Patient and Family Dilemmas … Surgery ? Whipple ? Bypass ? Stent ? Treatment ? Radiation ? PET Scan ? Cancer Center ? Local ? Clinical trial ? Insurance ? Chemotherapy ? Diet ?