1. Suicidio celular,
en la salud y en la enfermedad
Las células están capacitadas para suicidarse. A menudo lo hacen.
Esa apoptosis es imprescindible para el buen funcionamiento de nuestro
cuerpo. Pero, ¿qué ocurre cuando se altera el proceso autodestructor normal?
Richard C. Duke, David M. Ojcius y John Ding-E Young
M
ientras usted lee este artículo, reumatoide pasando por el sida y la nar también el tejido normal de la
las células de su cuerpo se enfermedad de Alzheimer. vecindad, y a veces bastante.
mueren a millones. Pero Quienes investigaban el desarrollo
no se asuste, la mayoría se auto-
sacrifican para que usted sobreviva.
Investigaciones recientes indican que
embrionario en la primera mitad del
siglo XX se percataron ya de que
la muerte celular no era, como se
L os científicos que estudian células
que sufren apoptosis aprecian
cambios muy distintos. No observan
la salud de todos los organismos había pensado, forzosamente mala hinchamiento. Ven que las células
pluricelulares, incluidos los humanos, para el cuerpo. Antes bien, resultaba que se están muriendo se encogen y
depende no sólo de que el cuerpo imprescindible. En los años cincuenta se apartan de sus vecinas. Al poco
sea capaz de producir nuevas células, se demostró que ciertos organismos tiempo parece que hierven: se forman
sino también de que sus células pue- pluricelulares alcanzaban su morfo- unas burbujas en la superficie, que
dan autodestruirse cuando no sirven logía final eliminando determinadas desaparecen, sustituidas de inmediato
para nada o sufren una alteración. células seleccionadas. El renacuajo por otras nuevas burbujas. Los orgá-
Este proceso crítico, que ahora se se desprende de su cola durante el nulos internos retienen su estructura,
denomina apoptosis, o muerte ce- proceso de metamorfosis en rana. pero el núcleo, que se altera poco
lular programada, pasó inadvertido Los mamíferos pierden innumerables en la necrosis, cambia espectacu-
durante décadas. Pero en los últimos neuronas durante el proceso de forma- larmente durante la apoptosis. Uno
años los biólogos han realizado no- ción del sistema nervioso. Los micros- de los cambios más notables afecta
tables progresos en el conocimiento copistas habían identificado también a la cromatina (ADN cromosómico
de cómo se lleva a cabo y controla las principales señales indicadoras y proteínas), que en una situación
el suicidio celular. que distinguían esta muerte celular normal está dispersa y durante el
La motivación de muchos inves- fisiológica de la mera destrucción proceso apoptósico se condensa for-
tigadores es doble. Por una parte, accidental, o necrosis. mando una o varias manchas cerca
la curiosidad científica y, por otra, La muerte necrótica ocurre cuando de la membrana nuclear.
el deseo de combatir algunas de una célula sufre un daño grave, En este punto, las células apop-
las enfermedades más temidas. La causado tal vez por un golpe fí- tósicas suelen ingerirse por células
regulación aberrante de la apoptosis sico o por falta de oxígeno. La cercanas o por células carroñeras, que
—que puede determinar un exceso o hinchazón es una señal caracterís- se encuentran en todos los tejidos,
un defecto de suicidio celular— con- tica. Los orgánulos internos, así las sin que se produzca una respuesta
tribuye probablemente a patologías mitocon drias (las factorías energéti- inflamatoria. Las células que se están
muy dispares, del cáncer a la artritis cas celulares), y toda la célula se muriendo y no se ingieren pueden
hinchan y cuartean. Estos efectos sufrir nuevos cambios. El núcleo se
ocurren porque los daños impiden desintegra y las células se dividen
que la célula controle adecuada- en numerosos “cuerpos apoptósicos”,
RICHARD C. DUKE, DAVID M.
mente su balance de fluidos y iones. que pueden contener una o dos pie-
OJCIUS y JOHN DING-E YOUNG El agua y las par tículas cargadas zas nucleares. Como antes, estos
han consagrado muchos años al estudio (especialmen te iones de sodio y cuerpos se eliminan discretamente.
de la muerte celular. Duke enseña calcio), que en condiciones de nor- (A finales de los años setenta, los
inmunología en la Universidad de Co- malidad se bombean hacia fuera, estudios bioquímicos escribieron otra
lorado. Ojcius empezó a interesarse ahora entran a raudales. Otra señal página de la apoptosis: la cromati na
por la apoptosis a finales de los es la inflamación: los macrófagos suele disgregarse en fragmentos que
ochenta, durante su estancia posdoc-
toral en el laboratorio de Young, en
circulantes y otros glóbulos blancos producen un patrón similar a los
la Universidad Rockefeller. Hoy es del sistema inmunitario convergen en peldaños de una escalera cuando
investigador de plantilla del Instituto las células ne cróticas y las ingieren. dichos fragmentos se separan por
Pasteur. Young comparte la presidencia La inflamación coadyuva a limitar tamaños en geles sometidos a elec-
de Inteplast Corporation con sus clases la infección y eliminar los restos, troforesis.)
en la Rockefeller. pero la acción y las secreciones de Curiosamente, ciertas células que
los glóbulos blancos pueden lesio- sufren muerte celular programada
44 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, febrero, 1997

2. no se engullen. Hoy sabemos que a partir de precursores de una capa que se caen, reemplazadas por otros
persisten largo tiempo, si no inde- más profunda, y después emigran queratinocitos.
finidamente. El cristalino del ojo, hacia la superficie, muriendo en el Aunque la mayoría de los eventos
por ejemplo, está formado por las camino. En vez de cristalina, reem- apreciables que definen la apop-
carcasas de células que sustituyen plazan su contenido por queratina, tosis quedaron ya corroborados en
la mayor parte de su citoplasma una proteína resistente, y adquieren los años cincuenta y se conocía su
por la proteína cristalina, cuando una cubierta que repele el agua. Estas función en el desarrollo embrionario,
mueren. En la piel, las células de- células muertas constituyen la capa la importancia de la apoptosis en el
nominadas queratinocitos se generan protectora externa de la piel, hasta mantenimiento diario del organismo
CELULA
INICIANDO
CELULA NORMAL APOPTOSIS
BURBUJA
CROMATINA
CONDENSADA
CROMATINA
FRAGMENTOS
NUCLEARES
CELULA VECINA
1. LA MUERTE CELULAR
por apoptosis, o suicidio ce-
lular, comporta una serie de
cambios característicos. La cé- FRAGMENTOS CELULARES
(CUERPOS APOPTOSICOS)
lula comienza por encogerse
y desprenderse de sus ve-
cinas (arriba a la derecha).
Aparecen luego burbujas en
su superficie (parece que la
célula hierve); la cromatina
(complejo de ADN nuclear
y proteínas) se condensa en
los extremos del núcleo. Al
poco tiempo, el núcleo y des-
pués la propia célula estallan;
los fragmentos celulares son
rápidamente engullidos por
células vecinas.
INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, febrero, 1997 45

3. maduro seguiría sin reconocerse du- plo, cuando una célula deja de per-
rante veinte años más. El patólogo cibir las señales químicas (factores
australiano John F. R. Kerr y sus de crecimiento o supervivencia) que
colegas escoceses Andrew H. Wyllie le permiten comunicarse con otras
y Alastair Currie abrieron un nuevo y reafirmarse en la importancia del
surco con un trabajo publicado en papel que lleva a cabo. También puede
1972. ponerse en marcha cuando una célula
recibe mensajes externos o internos
E n dicho artículo, afirmaban que
el mismo tipo de muerte celular
que era evidente durante el desarrollo,
que anulan las señales anteriores; o
cuando las células reciben órdenes
contradictorias sobre si deben o no
acontecía también en organismos ma- dividirse.
duros y durante toda la vida. Sugerían En algunos tipos celulares, la
que, a diferencia de la necrosis, donde puesta en marcha de los mecanis-
la célula es una víctima pasiva, esta mos apoptósicos es predecible. Los
forma de muerte es activa, y requiere queratinocitos que migran a la su-
que la célula gaste energía en su perficie de la piel están muertos y
propio ocaso. Los investigadores pro- desaparecen aproximadamente a los
ponían, además, que una iniciación 21 días de comenzar su viaje. Sin
inadecuada del suicidio celular, o su embargo, esas mismas células, así
inhibición, podría contribuir a mu- como las que están destinadas a durar
chas enfermedades, cáncer incluido. toda la vida (neuronas y células del
Fueron ellos quienes, aconsejados por músculo esquelético), pueden morir
un colaborador, adoptaron el término prematuramente si se tornan conflic-
griego apoptosis para distinguir este tivas. Las quemaduras solares, por
tipo de muerte celular de la necro- ejemplo, pueden provocar apoptosis
sis (“causar la muerte”). En griego 2. BURBUJAS de la superficie de una en los queratinocitos que aún no han
clásico, apoptosis significa “caerse” célula apoptósica, vistas en una especta- llegado a su destino en la piel.
(“morirse”), como caen los pétalos cular electromicrografía de barrido.
o las hojas en otoño.
A pesar de la profundidad de las
ideas de la publicación de 1972, sus cómo y cuándo las células se auto-
E n todos los tipos celulares y en
todos los organismos pluricelu-
lares estudiados hasta la fecha, las
observaciones durmieron en el limbo destruyen. Quedan cuestiones pen- armas suicidas son unas enzimas que
durante más de una década, hasta dientes, pero se han descubierto ya degradan proteínas. Se denominan
que los pocos grupos que a la sazón algunos principios fundamentales. La proteasas “de tipo ICE”, porque es-
seguían la pista de la apoptosis comen- mayoría de las células, si no todas, tructuralmente se parecen a la enzima
zaron a confirmar las predicciones fabrican una serie de proteínas que transformadora de la interleucina 1,
del artículo. Encontraron signos del se utilizan como armas autodestruc- o ICE (“interleukin-1 converting en-
carácter progresivo de la apoptosis y tivas. Mientras una célula es útil zyme”), que fue el primer miembro
de que su ausencia podría favorecer el para el cuerpo, la maquinaria letal del grupo que se descubrió. Las
cáncer. Los investigadores empezaron permanece silente. Pero si la célula proteasas de tipo ICE que destruyen
a señalar con precisión algunas de resulta infectada, se torna maligna o a las células son como una colec-
las moléculas que intervienen en el amenaza la salud del organismo, se ción de cuchillos afilados, que se
proceso y en su regulación. liberan las proteínas letales. mantienen envainados en condiciones
Hay ahora muchos expertos em- La apoptosis puede ponerse en de normalidad. Cuando las enzimas
peñados en descifrar con exactitud marcha de varias maneras. Por ejem- se activan (las hojas se desenvai-
nan), destruyen otras proteínas y,
con ello, las células. Algunas de las
proteínas lisadas son componentes
RANA
estructurales esenciales de la célula.
En otros casos, los cortes producidos
por las proteasas conducen directa
o indirectamente a la destrucción
GUSANO
del material genético, impidiendo,
por tanto, el propio mantenimiento
HUMANO de la célula.
A pesar de que todas las células
tienen la misma maquinaria letal, las
señales que llevan a la autodestruc-
ción de unas y otras pueden ser dis-
tintas. La facilidad y rapidez con que
se activa el programa mortal puede
3. EL DESARROLLO NORMAL de los organismos pluricelulares depende de la variar también de un tipo celular a
supresión de ciertas células mediante apoptosis. El gusano Caenorhabditis elegans
(arriba), que mide sólo un milímetro de longitud, elimina exactamente 131 de
otro y de un estado de desarrollo
sus 1090 células durante el proceso de maduración de la forma hermafrodita a a otro en una misma célula. Y una
la forma adulta. El paso de renacuajo a rana supone eliminar las células de la célula concreta puede ser sensible a
cola. Se piensa que los embriones humanos utilizan la apoptosis para eliminar varios tipos de señales inductoras.
las membranas interdigitales. Entre los objetivos principales de
46 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, febrero, 1997

4. la investigación actual está el de
especificar la gama de inductores Células apoptósicas en el adulto
apoptósicos y descifrar cómo activan
a las destructivas proteasas de tipo
ICE. Se sabe que las instrucciones
que portan los inductores se trans-
C asi todos los tejidos portan células apoptósicas en algún momento.
Las células suelen suicidarse por el bien del cuerpo. La lista de
ejemplos que aquí se presenta no es exhaustiva.
miten a las proteasas a través de
una serie de intermediarios y que Ojo. El cristalino, que se forma durante el desarrollo em-
diferentes inductores pueden recurrir brionario, está constituido por células apoptósicas que han
a intermediarios distintos. Pero, en la sustituido sus propias tripas por cristalina, una proteína.
mayoría de los casos, se desconocen
las cadenas de interacciones, o rutas Intestino. Las células que componen las proyecciones digi-
de señales, que intervienen en el tiformes de la pared intestinal se producen en la base de
proceso. Tampoco se ha avanzado los “dedos” y, a los pocos días, viajan hacia el extremo. Allí
en el desciframiento de las molé- mueren y desaparecen.
culas que activan directamente a las
proteasas. Piel. Las células de la piel comienzan su vida en las capas
más profundas y después emigran a la superficie, sufriendo
Podemos hacernos una idea de
apoptosis por el camino. Las células muertas forman la capa
los progresos realizados analizando
exterior protectora de la piel.
cómo se suicidan los linfocitos T
en diferentes estadios de su ciclo Timo. Los linfocitos T, leucocitos que son componentes crí-
vital. Las células T son protagonistas ticos del sistema inmunitario, maduran en el timo. Los que
estelares de la respuesta inmunitaria pueden ser inútiles o pueden llegar a atacar al propio tejido,
contra virus y otros microorganismos se suicidan antes de alcanzar el torrente sanguíneo.
invasores.
Utero. Cuando las células de la pared uterina mueren y se
L as células T se producen a par-
tir de precursores, en la médula
ósea. Las células inmaduras emigran
pierden durante la menstruación, la apoptosis es la causa.
Otras. Las células que resultan infectadas por un virus o
después al timo, donde los timoci- portan mutaciones genéticas irreparables acostumbran sui-
tos, nombre que entonces reciben, cidarse. Cuando una célula genéticamente alterada no se
se especializan. Durante este proceso suicida, puede devenir en cancerosa.
despliegan en sus membranas las
moléculas receptoras que más tarde
permitirán a las células T maduras
detectar las infecciones. Para cumplir X (en radioterapia contra el cáncer) depende de una molécula Fas, que
su función beneficiosa, las células y otros agentes que dañan el ADN. recientemente ha suscitado notable
T deben fijarse a los antígenos mi- Las lesiones inducidas provocan que interés.
crobianos (proteínas marcadoras que las células sinteticen p53, proteína Las células T latentes producen
señalan la presencia de un invasor), que activa el programa de suicidio. pequeñas cantidades de proteína Fas,
a través de sus receptores. Deben Durante un tiempo se pensaba que, que se sitúa en la membrana celular.
también ignorar a las sustancias ela- para autodestruirse, todas las cé- Uno de los extremos de la pro-
boradas por el propio cuerpo, ya que lulas debían sintetizar p53 u otras teína se proyecta hacia el exterior
las células T autorreactivas pueden proteínas. La síntesis de proteínas de la célula y el otro hacia dentro,
destruir los tejidos normales. Sólo se exige en muchos casos, aunque pudiendo así transmitir señales al
los timocitos que fabrican receptores no siempre. interior celular. Cuando las células
útiles madurarán y pasarán al torrente Las células T circulantes se tornan T encuentran un antígeno y se ac-
sanguíneo, para patrullar por todo activas, esto es, proliferan y pro- tivan, fabrican más Fas, que en un
el cuerpo. ducen proteínas que promueven la comienzo no interviene. Sintetizan
Mientras se hallan en el timo, inflamación, cuando sus receptores también transitoriamente otra mo-
los timocitos que no son capaces se traban con antígenos foráneos. lécula de superficie: el ligando de
de fabricar receptores funcionales Esta actividad es importante mien- Fas. A los pocos días, Fas empieza
sufren apoptosis, ya que no van a tras persista el agente infeccioso; a actuar. Entonces, el ligando de
ser útiles. Los timocitos también se ahora bien, una vez desaparecida la Fas presente en las células activadas
autodestruyen si sus receptores se infección, las células deben morir. Si se une al Fas que hay en la misma
unen con mucha fuerza a moléculas tal no ocurriera, se acumularían y célula o en otra célula T activada, en
presentes en el timo. Una unión de originarían una inflamación crónica el sitio donde se ha desencadenado
ese tipo es señal de que las células (con su correspondiente hinchazón la infección. Esa unión es la señal
pueden más tarde atacar el tejido sano y fiebre) y, posiblemente, un estado para que las células portadoras de
y destruirlo (autoinmunidad). de autoinmunidad. Fas sufran apoptosis. Por tanto, las
Las células T maduras que lo- Se conocen dos formas de inducir la células T activas tienen unos pocos
gren entrar en circulación permane- apoptosis de las células innecesarias. días para llevar a cabo su tarea
cen en estado latente, a menos que Uno de los mecanismos implica la (erradicar la infección), muriéndose
encuentren el antígeno identificable pérdida de factores de supervivencia; después.
por receptores celulares. Las células en este caso, la desaparición de in-
latentes, igual que los timocitos y
muchas células más, son sensibles a
otros inductores del suicidio: rayos
terleucina 2, un factor de las células
T, cuando se ha eliminado el agente
infeccioso. El segundo mecanismo
H emos dicho ya que la sensibili-
dad de los linfocitos T y otras
células a diferentes inductores de la
INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, febrero, 1997 47

5. INTERIOR DE
LA CELULA
4. INICIO DEL SUICIDIO CELULAR,
en una recreación artística. El proceso
comienza cuando la célula recibe una
2
señal externa (1) o interna y esa señal
se transmite, a través de una serie de
intermediarios o transductores de señales
(2), a los agentes de la destrucción. Estos
agentes, que pertenecen a una familia
de proteínas denominadas proteasas de
1 “ES HORA
DE MORIR”
tipo ICE, se activan en respuesta a la
señal (3). Las proteasas dañan a las
células de muchas maneras posibles,
atacando su entramado estructural (4)
3
TRANSDUCTORES
o activando enzimas que disgregan la AGENTE INDUCTOR DE SEÑALES
cromatina nuclear (5).
apoptosis puede depender del estado
de las células en cada momento.
Cuando se irradia con rayos X, las ENTRAMADO AGENTE DESTRUCTOR
INTERIOR INACTIVO (PROTEASA
células T latentes mueren en seguida, DE LA CELULA DE TIPO ICE)
pero no así las células T activas.
Una unión fuerte entre un receptor
de timocito y proteínas del timo
provoca la muerte, pero la unión
de los antígenos con las células T
maduras circulantes provoca su ac-
tivación. Más aún: algunos tipos ce- inducir el suicidio en muchos tipos asesinas las bombardean con dos tipos
lulares son de por sí más proclives celulares. Si la célula hospedadora de proteínas que, juntas, asestan un
a la apoptosis que otros. ¿A qué se muere, se disgrega el virus con ella. golpe mortal. Una de las proteínas
deben tales diferencias? Por eso, ciertos virus han desarrollado (perforina) se inserta en la membrana
Sospechamos que la evolución se estrategias para inhibir la apoptosis de la célula infectada. Allí, forma
las ha arreglado para que las células de las células que infectan. un estructura parecida a un poro,
irreemplazables, como las neuronas El virus de Epstein-Barr, agente que facilita la entrada de granzimas
y las células del músculo esque- de mononucleosis y vinculado con [véase “Células asesinas”, por John
lético, opongan mayor resistencia, linfomas en humanos, recurre a un Ding-E Young y Zanvil A. Cohn, en
ya que la pérdida de esas células mecanismo que se ha observado Investigación y Ciencia, marzo de
acarrearía consecuencias nefastas para también en otros virus. En efecto, 1988]. Estas enzimas pueden activar
el organismo. Por contra, las célu- produce sustancias que se parecen las proteasas de tipo ICE, induciendo
las fácilmente sustituibles, como las a Bcl-2, inhibidor de la apoptosis. así la apoptosis. Pero si este intento
sanguíneas, parecen más propensas Puede fabricar también moléculas que exterminador falla, los iones de cal-
a morir ante la menor provocación. hacen que la célula hospedadora incre- cio que atraviesan los nuevos poros
mente su propia síntesis de Bcl-2. Los pueden colaborar con las granzimas,
S e percibe con creciente nitidez que
la sensibilidad está modulada
fundamentalmente por la proteína
papilomavirus, una de las principales
causas del cáncer cervical, inactivan
o degradan la proteína p53, inductora
produciendo una muerte necrótica.
Ahora bien, la capacidad que tienen
las células T de inducir apoptosis a
Bcl-2 y otras similares, como las de la apoptosis. Y los virus vacuna- diestro y siniestro, no sólo en las
Bax y Bad. Unas moléculas bloquean les, similares a los utilizados como células infectadas, puede perjudicar a
la apoptosis, otras la promueven. La vacuna de la viruela, elaboran una las células sanas que residen cerca de
proporción entre aquéllas y éstas proteína que impide a las proteasas los tejidos infectados. Semejante daño
coadyuva a determinar la rapidez de tipo ICE llevar a cabo el programa indiscriminado ocurre porque muchas
con que se va a producir la apop- de apoptosis, lo que sugiere que al- células del cuerpo portan en sus mem-
tosis. Se desconoce, sin embargo, gunos virus humanos podrían hacer branas la proteína Fas, en especial
el mecanismo de interacción entre lo mismo. De ahí que la búsqueda cuando se infectan ellas mismas o
las moléculas implicadas y la ma- de terapias antivíricas se empeñe en sus vecinas. Si las células asesinas
quinaria letal. hallar formas de bloquear la activi- llegan hasta las células infectadas,
De la misma manera que la apop- dad de las moléculas antiapoptósicas el ligando de Fas que sobresale de
tosis es esencial para la supervivencia preparadas por los virus. la superficie de las células T puede
de un organismo, su desregulación acoplarse con la proteína Fas presente
parece estar detrás de muchas patolo-
gías, como las de etiología vírica.
Una vez dentro de las células, los
A fortunadamente para los huma-
nos y otros animales, el sis-
tema inmunitario posee sus propias
en las células enfermas, poniendo en
marcha la maquinaria apoptósica en
las células infectadas. Esta actividad
virus intentan subvertir la maquinaria estrategias para contrarrestar esas ar- es útil y aumenta la eficacia de otras
de síntesis de proteínas y ponerla a timañas víricas. Una de las principa- tácticas inmunitarias para combatir
su servicio, para que sólo fabrique las les consiste en erradicar las células las infecciones. Pero el ligando de
proteínas necesarias en la producción infectadas, utilizando para ello una Fas presente en las células T puede
de más virus. Para desgracia del virus, subserie de linfocitos T denominados acoplarse con la proteína Fas que hay
el mero acto de detener la síntesis citotóxicos, o células T asesinas. Tras en las células sanas vecinas e instar
proteica de su hospedador basta para unirse a las células diana, las células también su suicidio. Se ha sugerido
48 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, febrero, 1997

6. NUCLEO
5
ENZIMA MODIFICADORA
DE LA CROMATINA
EN ESTADO INACTIVO
4 ENZIMA
ACTIVA
ENTRAMADO
DAÑADO
PROTEASA
CROMATINA
ACTIVA
que ese efecto indiscriminado pudiera dado con un antígeno. algunas terapias contra el sida basadas
ser la explicación del daño grave que Cabe esperar que tal des- en la lucha contra la apoptosis.)
los virus de la hepatitis infligen en pliegue de proteínas Fas les Aunque en los pacientes infectados
el hígado, aunque infecten a muy haga sufrir apoptosis prematuramente, con el VIH las células T coadyuvantes
pocas células hepáticas. cada vez que encuentran el ligando normales pueden verse inducidas al
La inducción apoptósica de las de Fas en otras células (como en las suicidio por otras células inmunita-
células sanas parece contribuir tam- células T ya activadas contra el VIH rias, en términos técnicos las células
bién al hundimiento inmunitario que u otros microorganismos). Las células sanas no mueren por un proceso de
atormenta a los enfermos de sida. En pueden poner en marcha también su autoinmunidad. Se dice que ocurre
la gente que contrae el virus de inmu- propia muerte, sin recibir señales de autoinmunidad cuando los receptores
nodeficiencia humana (VIH), agente células activadas, si encuentran el an- antigénicos de las células inmunitarias
del sida, las células T coadyuvantes tígeno que sus receptores reconocen. reconocen antígenos específicos de las
mueren. Cuando esos linfocitos T Cuando se produce el reconocimiento células sanas y hacen que esas células
desaparecen, las células T citotóxicas antigénico, las células T fabrican que portan tales sustancias mueran.
mueren también, ya que éstas nece- ligando de Fas. El ligando de estas Pero existen también enfermedades
sitan las señales de crecimiento de células puede acoplarse con las mo- de autoinmunidad en las que se da
las células coadyuvantes para impedir léculas Fas que ella misma porta y apoptosis.
la apoptosis. Cuando cae el número activar así el programa letal. Y lo que Si el cuerpo elimina de oficio
de células T, disminuye a su vez la es peor, esas células T estimuladas los linfocitos autorreactivos, ¿cómo
capacidad del cuerpo para luchar con- antigénicamente, que portan Fas y su puede presentarse la autoinmunidad?
tra las enfermedades, especialmente ligando, pueden expandir el proceso La verdad es que el cuerpo permite
las infecciones víricas y parasitarias. de muerte celular prematura, indu- la circulación de algunos linfocitos
Sabemos que son muchas más las ciendo el suicidio celular a diestro dotados de una baja capacidad auto-
células coadyuvantes que sucumben y siniestro. rreactiva. Esas células suelen encerrar
que las que son infectadas con el No podemos descartar que los ra- poco peligro, pero pueden volverse
VIH. Resulta también evidente que dicales libres de oxígeno desencaden, hiperactivas. Lo harán, por ejemplo,
muchas de las células mueren pro- por su parte, el suicidio de las células si esos linfocitos reconocen también
bablemente por apoptosis. Pero se T exentas de virus. En los sidosos, algún antígeno foráneo (presente en al-
desconoce el elemento que impulsa las células inflamatorias de los nó- gún microorganismo, o en la comida).
a esa autodestrucción. dulos linfoides infectados producen Cuando tal acontece, proliferan y
tales sustancias altamente reactivas, pueden llegar a atacar tejido sano
U na respuesta plausible estaría en
el exceso de proteína Fas.
Recuérdese que, en condiciones de
que atentan contra el ADN y las
membranas celulares. Los radicales
libres causarán necrosis si provo-
con redoblado entusiasmo.
Las reacciones de autoinmu-
nidad suelen ser autolimitadas.
normalidad, las células T sólo fabri- can un daño excesivo, pero pueden Desaparecen cuando los antígenos
can proteína Fas funcional si llevan inducir apoptosis si el daño es más que las desencadenan se quitan de
activas unos días y se encuentran ya sutil. En apoyo de la tesis de los enmedio. En algunos casos, sin em-
listas para morir. Pero las células radicales libres, se ha observado que bargo, los linfocitos autorreactivos
coadyuvantes de los sidosos pueden las moléculas capaces de neutralizar sobreviven más de lo que debieran
acarrear en sus membranas grandes radicales libres previenen la apoptosis y continúan induciendo apoptosis
cantidades de proteína Fas funcional, en células T obtenidas de pacientes en las células normales. Por lo
antes incluso de que las células hayan con sida. (Hoy se están estudiando que se ha observado en animales
INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, febrero, 1997 49

7. 5. LAS CELULAS T de los sidosos Así se activan en condiciones normales
sufren apoptosis prematura, aunque
no estén enfermas. Cuando un virus las células T coadyuvantes...
invade un tejido, las células T coadyu-
vantes proliferan y ponen en marcha
FRAGMENTOS 2 Las células T se activan si su receptor
MICROBIANOS COMPLEJO
una respuesta inmunitaria contra el ANTIGENICO antigénico encaja con el antígeno, si una
intruso (arriba a la izquierda). Las molécula CD4 se une adecuadamente al com-
células T mueren varios días después, plejo antigénico y si determinadas moléculas
una vez concluido el trabajo (arriba CELULA QUE se fijan también.
a la derecha). En los pacientes in- PRESENTA CELULA T
EL ANTIGENO COADYUVANTE
fectados con VIH, virus responsable RECEPTOR INACTIVA
del sida, muchas células T sanas se ANTIGENICO
suicidan antes de que puedan pro-
liferar y combatir la infección. Por
qué lo hacen no está muy claro y
aquí se muestra una de las muchas CD4
posibilidades (abajo).
1 Se desencadena el mecanismo de activación
de una célula T coadyuvante cuando una
célula presentadora de antígenos ingiere a
MICROORGANISMO un microorganismo, lo destroza y exhibe los
fragmentos en la superficie.
Así se puede inducir un exceso
3 La proteína Fas puede inducir la
de apoptosis en las células T muerte inmediatamente si encuentra
de los pacientes infectados con el VIH a una célula T activada que porte
el ligando de Fas (no se muestra
CELULA T
aquí). Pero la célula puede morir sin
COADYUVANTE necesidad de ese contacto; basta
SANA con que reconozca a un antígeno
CD4 y empiece ella misma a producir
ligando de Fas.
FAS LIGANDO
DE FAS
ANTICUERPO
ANTI-VIH
GP120 GP120
LIBRE
VIH 2 La unión hace que anticuerpos anti-
VIH se fijen a dos CD4. Esa trabazón CELULA QUE PRESENTA
1 La liberación de la proteína gp120 puede conmina a la célula al suicidio, quizá EL ANTIGENO
provocar un suicidio desmesurado de células T porque la induce a presentar prematu-
coadyuvantes en los sidosos. Ese polipéptido ramente en su superficie proteína Fas
se fija en las moléculas CD4. funcional.
y humanos, parece que existe un de cómo viven y mueren las células mento, los únicos órganos y tejidos
exceso de supervivencia de células T debería conducirnos a la creación trasplantables son aquellos cuyos an-
autorreactivas en al menos dos sín- de estrategias que permitieran activar tígenos tipificadores de tejidos son
dromes de autoinmunidad crónicos, selectivamente el programa letal en compatibles con los de los tejidos
el lupus sistémico eritematoso y la los linfocitos específicos responsables de los receptores. La compatibili-
artritis reumatoide. En otras pala- de las enfermedades de autoinmuni- dad debe ser alta, condición para
bras, los linfocitos sufren muy poca dad. Pensamos, por ejemplo, en po- que el sistema inmunitario admita
apoptosis, y las células normales der enviar directamente una molécula el trasplante. Pero si se lograse que
demasiada. activadora de Fas (quizás el propio los órganos y tejidos que se donan
ligando de Fas) a las articulaciones presentasen el ligando de Fas, podrían
S e está investigando la posibilidad
de que la larga vida de los lin-
focitos autorreactivos tenga que ver
artríticas, induciendo así la autoani-
quilación de las células inmunitarias
hiperactivas.
resistir los ataques inmunológicos del
hospedador y ser adecuados por tanto
para el trasplante.
con su producción de moléculas que Varios tipos de tejidos parecen En la autoinmunidad, las células
bloquean la unión entre el ligando utilizar el ligando de Fas para no inmunitarias no mueren cuando se
de Fas (presente en las otras células) ser víctimas de la autoinmunidad. supone que deberían hacerlo; en el
y la proteína Fas de su superficie, Con el ligando de Fas en su su- cáncer son las células tumorales las
impidiendo así que el ligando envíe perficie, células de testículo, ojo y que dejan de autosacrificarse. De he-
mensajes de muerte a los linfocitos. posiblemen te cerebro inducen una cho, la definición del cáncer cada vez
De acuerdo con otras hipótesis, los lin- rápida apoptosis en cualquier célula se acerca más a la de una patología
focitos evitarían la apoptosis porque T activada y portadora de Fas que en que se produce una excesiva pro-
producen poco Fas o mucho Bcl-2, se le cruce por el camino. Se espera liferación de células y una pérdida de
el inhibidor del suicidio. En cual- poder aplicar este descubrimiento a capacidad autodestructiva [véase “Así
quier caso, un mayor conocimiento los trasplantes de órganos. De mo- se produce el cáncer”, por Robert A.
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8. pérdida sería devastadora para el
cuerpo, pero ese escudo tiene un
...y así mueren precio. Si las células en cuestión se
3 La célula activada prolifera. Las células T ac- tornan cancerosas, engendran tumores
tivadas también presentan en su superficie dos OTRA CELULA más agresivos. Protegidas por Bcl-2,
tipos de moléculas, Fas y el ligando de Fas. ACTIVA tienen una probabilidad menor de
FAS morir que otras células tumorales.
FUNCIONAL En consecuencia, pueden ser más
propensas a desarrollar metástasis
CELULAS en tejidos que no suministran los
MUERTAS factores de supervivencia sintetizados
PASAN LOS DIAS por sus tejidos de origen.
Consideremos los melanocitos, cé-
LIGANDO 4 A los pocos días, Fas se lulas productoras de melanina. Este
DE FAS FAS “MUERTE” puede unir al ligando de
INMADURA Fas presente en la
pigmento oscurece a otras células
propia superficie celular de la piel y previene de los efectos
o en la de otras células causados por la absorción de dosis
CELULA T MAQUINARIA letales de luz solar. Si los melano-
ACTIVA LETAL inmunitarias. El ligando
de Fas envía entonces citos muriesen fácilmente, correrían
instrucciones a la célula T peligro las otras células. Por ello,
para que ponga en funcionamiento los melanocitos fabrican grandes
la maquinaria letal y se autodestruya. cantidades de Bcl-2. Sin embargo,
cuando los propios melanocitos re-
4 En las células “conminadas”, la unión con el de la maquinaria apoptósica de la sultan genéticamente dañados no son
antígeno puede conducir a la muerte, porque el célula cuando el ADN sufre daños. tan propensos a suicidarse como las
ligando de Fas se une entonces a la proteína En más de la mitad de todos los demás células de la piel, pero sí lo
Fas que se ha vuelto funcional prematuramente, tumores sólidos, incluidos los de pul- son, cuando se vuelven malignos,
y pone en marcha la orden de suicidio. Estas
món, colon y mama, falta la proteína a formar tumores agresivos que se
células estimuladas por el
antígeno también pueden
p53 o no es funcional. propagan con celeridad.
inducir el suicidio en otras Las células que alcanzan el es- Los estudios sobre apoptosis han
células.
OTRA CELULA tado canceroso podrían eliminarse empezado también a aclarar la raíz
“CONMINADA”
por otros inductores apoptósicos. La de la resistencia que muchos tumo-
tendencia de las células normales a res oponen a los efectos letales de
suicidarse cuando les faltan sus fac- las radiaciones y la quimioterapia.
tores de crecimiento normales o el Creíase, tiempo atrás, que esas te-
contacto físico con sus vecinas cons- rapias causaban la destrucción del
tituye, a buen seguro, un mecanismo foco tumoral, provocando la muerte
“MUERTE” de defensa contra la metástasis; la necrótica de las células malignas.
rápida activación de la apoptosis en Hoy sabemos que la muerte de esas
las células tumorales que abandonan células suele resultar de la apoptosis,
su tejido originario erradica presu- frecuentemente por la activación de
CELULAS MUERTAS
MAQUINARIA LETAL miblemente a muchas células metas- p53. Las células que carecen de p53
tásicas antes de que tengan alguna o que producen niveles elevados de
probabilidad de desarrollarse. Pero la proteína inhibidora Bcl-2, pueden,
Weinberg, en Investigación y Ciencia, las células cancerosas se las arreglan por tanto, volverse resistentes a los
noviembre de 1996]. a veces para volverse insensibles a efectos de los tratamientos antican-
Se desarrolla el cáncer cuando los efectos apoptósicos de la falta de cerosos.
una célula acumula mutaciones en factores de crecimiento y la pérdida Se están investigando las posibili-
varios de los genes que controlan de los contactos célula-célula. dades de las terapias genéticas para
el crecimiento y la supervivencia vencer la resistencia a la apoptosis.
de las células. Si una mutación es
irreparable, la célula afectada suele
autodestruirse antes de volverse po-
O tras proteínas relacionadas con la
apoptosis se han visto compro-
metidas también en los estados malig-
En los trabajos correspondientes se
introduce un gen p53 normal en los
cánceres que lo presentan dañado,
tencialmente peligrosa. Pero si la nos. En varios tipos de cánceres, nos con el fin de restablecer la síntesis
célula no muere, ella o sus descen- referimos a determinados linfomas, de proteína p53 normal. También se
dientes pueden vivir lo suficiente se impide la muerte celular mediante han abordado las formas de impedir
como para acumular mutaciones que una síntesis desmesurada de Bcl-2, que los genes Bcl2 hiperactivos pro-
la lleven a dividirse sin control y la proteína inhibidora del suicidio. duzcan proteína Bcl-2. Otros enfoques
originar metástasis, situación en que Y hay razones para sospechar que se han propuesto como meta impedir
se desprenden del tumor original y algunos tumores se oponen a que Fas que las células reciban los factores
establecen masas en puntos alejados envíe señales a la maquinaria letal, o de crecimiento específicos que pro-
del mismo. producen ligando de Fas para evitar mueven su supervivencia.
En muchos tumores, el daño ge- la apoptosis mediada por el sistema En contraste con el cáncer, donde
nético parece que impide que se inmunitario. ocurre muy poca apoptosis, la muerte
induzca la apoptosis, ya que sus Por extraño que parezca, ciertas celular que acompaña a las cardiopa-
células han inactivado el gen que células normales fabrican niveles sus- tías isquémicas y los accidentes cere-
cifra la proteína p53. Esta proteína, tanciosos de Bcl-2. Esta proteína brovasculares causados por el bloqueo
recordemos, conduce a la activación parece proteger a las células cuya de uno de los vasos sanguíneos que
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9. alimenta un segmento del músculo varios agentes; entre ellos, los ra-
cardíaco o el cerebro se debe, en dicales libres, niveles insuficientes
buena medida, al suicidio celular. de factores de crecimiento nervioso
En el corazón, el bloqueo diezma a y niveles excesivos de neurotrans-
las células que dependían totalmente misores. Parece verosímil que una
de los vasos sanguíneos obstruidos. combinación de esos factores pudiera
Esas células mueren por necrosis, ser el responsable último de la au-
en parte, porque son drásticamente todestrucción gradual de muchas cé-
privadas del oxígeno y la glucosa lulas. Estudios con animales indican
que necesitan para mantenerse y, en que una administración prolongada
parte también, porque los iones de de factores de crecimiento nervioso
calcio, que en condiciones normales podría actuar de protección contra
se bombean fuera de la célula, pe- la apoptosis en esas condiciones.
netran a raudales y alcanzan niveles La pérdida del control normal del
tóxicos. Pero aquí no se acaba la mecanismo de la apoptosis pudiera
destrucción. hallarse detrás de la retinitis pig-
A los pocos días, las células que mentosa (una de las causas de la
rodean la zona necrótica, y que ini- ceguera) y la osteoporosis.
cialmente sobreviven porque siguen Nos encontramos todavía en las
recibiendo alimentos procedentes pri meras fases de la investigación
de otros vasos sanguíneos, pueden sobre la muerte celular, lo que signi-
también morir. Muchas fallecen por fica que también están en sus etapas
necrosis, alcanzadas por los radi- iniciales los esfuerzos empeñados en
cales libres que se liberan cuando combatir las enfermedades mediante
las células inflamatorias inundan la la intervención en el propio pro-
zona muerta para eliminar el tejido ceso auto destructor. En ello andan
necrótico. Pero otras muchas células, numerosos laboratorios farmacéuti-
que han sufrido daños menos graves, cos, diseñando nuevos fármacos y
se suicidan. Si el paciente es tratado comproban do la influencia sobre la
y se restablece su flujo sanguíneo, supervivencia celular de otros ya
se eleva el número de células que existentes. El conocimiento cada vez
pueden morir por necrosis o apop- mayor de los procesos apoptósicos
tosis: la reperfusión multiplica la estimulará sin duda las líneas de
producción de radicales libres. investigación incoadas.
Algo similar acontece en los acci-
dentes cerebrovasculares. Las células
más afectadas mueren por necrosis.
Después, a los pocos días, la infla-
mación y los agentes químicos que se BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA
liberan de las células muertas (en par- APOPTOSIS: A BASIC BIOLOGICAL PHE-
ticular el neurotransmisor glutamato) NOMENON WITH WIDE-RANGING IMPLI-
provocan más necrosis y apoptosis en CATIONS IN TISSUE KINETICS. J. F. R.
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podría restringirse la muerte celular y Karen S. Sellins en Annual Review
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hrig). Se desconoce la causa exacta
de esa apoptosis. Se han propuesto
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