Mapatumumab

Sophie Gardez
Pauline Flipo
Florence Landrieu
Juin 2010

1

IgG1
humaine
Agoniste du récepteur TRAIL-R1

British Journal of Cancer (2010) 102, 506 – 512 2

 Cytokine de la superfamille du
TNF-α
 Transmembranaire ou soluble
 Dans de nombreux tissus
excepté le cerveau
 Agit sous forme de trimère

Sensitivity and resistance of human cancer cells to TRAIL: mechanisms and therapeutical perspectives. Luca Pasquini, Eleonora Petrucci,
Roberta Riccioni, Alessia Petronelli and Ugo Testa 3

2 récepteurs d’apoptose : TRAIL-R1 = DR4
TRAIL-R2 = DR5

Sur DR5 -> motif de liaison à TRAF
-> capacité à activer la voie NfκB


 Liaison de TRAIL trimérique => trimérisation des récepteurs


Recrutement de FADD qui lie la pro-caspase 8 ou 10, formation du DISC

Voie extrinsèque


 3 récepteurs leurres :
DcR1
DcR2
OPG
 Inhibent l’apoptose induite par TRAIL

 80% et 70% des lignées neuroblastomes et neuro-ectodermales
n’expriment pas DcR1 et DcR2, peut être du à l’ hyperméthylation des
séquences promotrices de leurs gènes.

 Hyperméthylation observée dans d’autres cancers (prostate, sein,
poumon, vessie, col de l’utérus, ovaires, lymphomes, leucémies,
myélome multiple)


 TRAIL ne tue que des cellules cancéreuses

 Les récepteurs TRAIL-R1 et R2 sont
surexprimés dans les tumeurs  utilisation
thérapeutique


 Agoniste du récepteur TRAIL-R1
 Société HGS (Human Genome Sciences):
• Société de biotechnologies fondée en 1992
• Spécialiste du séquençage du génome humain
• Développement de médicaments novateurs à base
de protéines ou anticorps
• Aujourd’hui, axée sur la commercialisation

 Co-développement avec Cambridge Antibody
Technology:
• Groupe britannique de biotechnologies
• 1er à générer des anticorps thérapeutiques en
utilisant la technique de phage display
www.hgsi.com 9

 Fragments scFv humains liés à
des phages (phage display
library)

 Protéine cible immobilisée:
domaine extracellulaire de
TRAIL-R1 (dans PBS)

 Incubation, lavage,
amplification


Principe du test Elisa


Directing cancer cells to self-destruct with pro-apoptotic receptor agonists ; Avi Ashkenazi 12

 Méthode in vivo
 Evaluer l’efficacité d’un anticancéreux, d’une
radiothérapie
 Transplantation du tissu de tumeur d’origine
humaine ou des cellules cancéreuses à des
souris ou des rats qui seront traités par les
anti-tumoraux

15

 Injection IV
 ½ vie: 6.9-8.7 jours
 Volume de distribution: 60 ml/kg
 Clairance: 3.6-5.7 ml/jour/kg
 Observation: régression tumorale rapide dans
le cancer du colon
 Conclusion: HGS-ETR1 est un anti-tumoral
spécifique et puissant avec une pharmaco-
cinétique favorable.

16

 3e cancer en incidence

 2e tueur: 17 000 décès par an

(1er tueur: cancer du poumon)

 Survie à 5 ans: 55 - 60%

 Traitement curatif: chirurgie

 Chimiothérapie: 5FU, Capécitabine, Irinotécan,
Oxaliplatine, Bevacizumab, Cetuximab…

Le moniteur des pharmacies formation, n 50 17

 IV, en 30-120 min
 Tumeur solide
 0.1 à 10 mg/kg
 EI : fatigue, fièvre, myalgie
 Toxicité hématologique cliniquement non
significative
 Absence d’anticorps anti-mapatumumab
 Conclusion: 10 mg/kg tous les 14 jours

Journal of Clinical Oncology, Vol 25, No 11 (April 10), 2007: pp. 1390-1396 19

+ Paclitaxel + Carboplatine
 Tumeur solide
 3, 10 ou 20 mg/kg de mapatumumab + dose standard
de Paclitaxel et Carboplatine, tous les 28 jours, jusque 6
cycles
 EI: alopécie, neutropénie, fatigue, nausée, anémie,
thrombocytopénie, anorexie et neuropathie
 Conclusion: toléré à 20 mg/kg en association
avec Paclitaxel et Carboplatine. Aucune
interaction pharmacocinétique apparente entre
les médicaments

Journal of Clinical Oncology, Vol 27, No 26 (September 10), 2009: pp. 4413-4421 20

Phase II
Open label
4 centres

21

 Stade de la maladie :
 Cancer colorectal avancé ou métastasé

 En rechute

 Chirurgie impossible

 Vis-à vis des autres traitements :
 Fluoropyrimidine, Oxaliplatine, et Irinotécan: échec thérapeutique

intolérance au traitement
non traités

 Monoclonaux: ne sont plus exposés depuis au moins 3 semaines pour
les murins et chimériques, 8 semaines pour les humains ou humanisés.


 Critères d’inclusion:
 ≥ 18 ans

 Neutrophiles ≥ 1,5. 109 /L

 Plaquettes ≥ 100.109 /L

 ASAT et ALAT ≤ 2,5 fois la normale et ≤ 5 fois la

normale si métastases au foie
 Bilirubine ≤ 1,5 fois la normale

 Créatinine plasmatique ≤ 2 fois la normale

 Status 0 ou 1 ECOG (Eastern Cooperative Oncology

Group)


 Critères d’exclusion:
 Métastases cérébrales

 Chirurgie, radiations, chimiothérapie depuis au moins 4

semaines
 Neuropathie de grade ≥ 3

 Antécédents de cancers dans les 5 dernières années,

sauf cancer de la peau et cancer du col de l’utérus
 VIH

 Hépatite virale aigue ou chronique

 Grossesse et allaitement

 Problème médical de sévérité imposant l’arrêt de l’étude


 38 patients

 La majorité des patients ont été
prétraités auparavant:
- 53% ont reçu au moins 3 traitements
- 9 patients: Cetuximab (anti EGFR)
- 8 patients: radiothérapie

 Certains patients présentent:
- 84% : lésions hépatiques
- 66% : lésions au poumon
- 26 % : ganglions lymphatiques
- 26 % : autres lésions


 Cycles 1 et 2:
 Traitement le jour 1, puis 14 jours de contrôle

 20 mg/kg administré en 2h

 Cycle 3 et supplémentaire:
 10 mg/kg administré en 1h

 Sélection des doses et du rythme d’administration
pour obtenir des concentrations plasmatiques stables
rapidement (ex: 10 mg/kg toutes les 2-3 semaines)

 Réduction des doses selon la toxicité engendrée:
 Passage de 20 ou 10 mg/kg à respectivement 5 ou 3
mg/kg si cela permet d’atteindre un grade de toxicité
≤1

 Progression de la maladie avec des toxicités
inacceptables malgré une optimisation du
traitement et des doses réduites

 Nouvelles pathologies déclarées

 Volonté du patient

 Non observance du patient

 Grossesse


Critère primaire: évaluation de la réponse tumorale
selon RECIST 1.0
Évaluation de la maladie:
- Au début de l’étude (4 semaines)
- Toutes les 6 semaines ou tous les 3 cycles

 Surveillance: toutes les semaines:
- NFS
- Test de la fonction hépatique
- Analyse d’urines

 Poursuivi 28 jours au moins après la dernière dose

 Critères morphologiques évaluant:
- Lésions mesurables
- Évolutivité des lésions non mesurables
(<10mm, lésions osseuses,
épanchements…)
- Apparition de nouvelles
lésions
 Mesure de 1 à 5 lésions/organe
 Max 10 lésions/patient

30
Evaluation en imagerie de la réponse tumorale: quelle technique en 2009? Olivier Vignaux

31
Evaluation en imagerie de la réponse tumorale: quelle technique en 2009? Olivier Vignaux

 Aucune réponse complète ou partielle
selon RECIST 1.0

 1,2 mois en moyenne de survie sans
progression de la maladie
minimum : 0 mois
maximum : 4 mois


 Progression de la tumeur : 24 soit 63%

 Décès : 2 (maladies malignes)


 Stabilisation de la tumeur : 12 patients (32%)
durée moyenne : 2,6 mois
minimum : 4 semaines
maximum : 4 mois

 Meilleure réponse : réduction < 10% de la
tumeur chez 1 patient

 Pour 6 patients : survie sans progression > 8
semaines

EI dont la relation
avec mapatumumab
n’a pas été étudiée
EI imputables à
mapatumumab


 Réduction de dose : 1 (EI non hématologiques)

 Hospitalisation de 11 patients :
10 pour nausées, fatigue, insuffisance rénale,
anorexie, iléus, ascite, non liés à mapatumumab
1 pour vomissements liés à mapatumumab

 7 morts non attribuées à mapatumumab


 Concentrations plasmatiques de mapatumumab dans la fourchette
des concentrations prédites par la phase 1
 Sexe, âge, poids : pas d’influence sur la concentration plasmatique

 Pas de
différences entre
les patients stables
et les autres => les
différences de
réponses ne sont
pas dues à une
variabilité de la
concentration
plasmatique


 Biopsies chez 32 patients

une seule : 27

deux ou trois : 5

 78% des prélèvements : coloration mettant en
évidence la présence de TRAIL-R1


 Du British Journal of Cancer:
• Efficacité très limitée mais bonne tolérance
notamment sur le plan hématologique

 Devenir de Mapatumumab:
• Autres indications
• Associations thérapeutiques


 Cancer du poumon non à petites cellules
(résultats semblables)

 Myélome multiple

 Lymphome non hodgkinien (1 réponse
complète et 2 réponses partielles sur 40
patients)

www.hgsi.com 41

 Pré-clinique : 5FU, Topotécan, Irinotécan


 Phase 2:
• Myélome multiple : + Bortezomib
• Cancer du poumon non à petites cellules :
+ Paclitaxel + Carboplatine

 Espoir : synergie d’action et peu d’effets
indésirables supplémentaires

www.hgsi.com 43

À Rebecca Deprez-Poulain

45

Mapatumumab

Empfohlen

Empfohlen

Weitere ähnliche Inhalte

Was ist angesagt?

Was ist angesagt? (20)

Andere mochten auch

Andere mochten auch (6)

Ähnlich wie Mapatumumab

Ähnlich wie Mapatumumab (20)

Mehr von Pauline Flipo

Mehr von Pauline Flipo (6)

Mapatumumab