Stereochemie organischer VerbindungenInhaltsverzeichnis:                      -3-
Stereochemie organischer VerbindungenStereochemische Prinzipien..............................................................
Stereochemie organischer Verbindungen   Gleichungsverzeichnis................................................................
Stereochemie organischer Verbindungen    Beispiel:                                                 Abbildung 2 : Symmetrie...
Stereochemie organischer Verbindungen    Anmerkung: Die Spiegelung von Atomen in einem Molekül an einer im Molekül befindl...
Stereochemie organischer Verbindungen    Beispiel:                                                  Abbildung 8 : Punktgru...
Stereochemie organischer VerbindungenDie Punktgruppe Sn   Moleküle dieser Punktgruppe besitzen eine n-fache Drehspiegelach...
Stereochemie organischer Verbindungen                                          Abbildung 16 : Chinonüberbrücktes Porphyrin...
Stereochemie organischer Verbindungen   Beispiel:                                                Abbildung 19 : Punktgrupp...
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Stereochemie organischer Verbindungen                                         Abbildung 25 : Verbindungen mit zentraler Ch...
Stereochemie organischer Verbindungen                                               Abbildung 28 : Chiralität im Allen  Ne...
Nomenklatur Teil 1: L, D und R, SDie Fischer Nomenklatur    Die Darstellung von Verbindungen mit einem oder mehreren Chira...
-      Hohe Ordnungszahl vor der niedrigeren   -      Freie Elektronenpaare erhalten immer die niedrigste Priorität   -   ...
Etwas komplizierter ist auch die Betrachtung von Doppelbindungen. Diese müssen zunächst aufgelöst werden. Bei derAuflösung...
Zusätzlich gilt: Der olefinische Ligand, in welchem der höchst priorisierte Substituënt auf der gleichen Seite wie daschir...
Die zwei proteïnogenen Isomere dieser L-Aminosäuren sind 2-(S),3-(R)-Threonin und 2-(S), 3-(S)-Isoleucin. Dieentsprechende...
wobei erneut die dem Betrachter nahen Substituënten die höhere Priorität erhalten. Sind nun die Gruppen a, b und c indiese...
Bestimmung der absoluten KonfigurationDie Kristallisationsmethoden von Meir Lahav    Es wurde schon früh erkannt, dass es ...
Dass sich das Additiv gleicher Konfiguration selektiv einbaut, kann durch Farbexperiment verdeutlicht werden dasunten darg...
Oben gezeigt ist der HPLC-analytische Nachweis des in (S)-Lysin*HCl*2H2O Kristallen eingeschlossenen Additivs(S)-Norleucin...
Auch in nicht zentrosymmetrsichen Kristallen, die z.B. von chiralen Verbindungen gebildet werden gilt in ersterNäherung Fh...
Chiroptische Eigenschaften chiraler VerbindungenAllgemeines   Wenn ein Lichtstrahl in ein anderes Medium eintritt, ändert ...
Drehwert    Der spezifische Drehwert einer Substanz ist eine stoffspezifische Konstante und ist ein Maß für die optische A...
Die Optische Rotations Dispersion (ORD)   Bei der Methode der ORD wird die Änderung der molaren Drehung [Φ] mit der Wellen...
CD (Zirkularer Dichroismus) und Berechnungen der absolutenKonformation                                                Abbi...
Drehung der Ebene des polarisierten Lichts                                   Δη = ηL − ηR ≠ 0                             ...
Wellenlänge                   UV                      CD                g Nummer                                          ...
Die Substituënten C und alle Halogene außer F sowie S beeinflussen das CE-Signal wie oben diskutiert.                     ...
Exzitonengekoppelte CD Spektren   Stehen zwei Chromophore in einer Nachbarschaft (ohne direkte Kopplung) in einer chiralen...
Die Konfiguration des Liganden bestimmt die Konformation des Porphyrin-Wirtmoleküls. Die Enantiomere führen imKomplex zu e...
Beispiel:            Abbildung 79 : Ableitung durch chemische Korrelation
Begriffe zur Enantiomerenreinheit und dessen BestimmungEnantiomerenreinheit und Enantiomerenüberschuss   Der Zusammenhang ...
Im Realfall gibt der Drehwert allerdings wie oben beschrieben oft ein verfälschtes Bild der tatsächlichenEnantiomerenreinh...
Formel 4 : CDA-Reagenzien 1   Da die zu analysierenden Substanzen oft komplexe 1H und 13C NMR-Spektren aufweisen, sind die...
Auch die Umsetzung mit einem achiralen, aber doppelt derivatisierbaren Reagenz ermöglicht die Bestimmung von e.r.-Werten. ...
Die Lanthanid Shiftreagenziën haben die folgenden Eigenschaften. Sie sind:   ●      Schwache Lewis-Säuren   ●      Paramag...
Formel 10 : Derivatisierungsreagenziën für die HPLC   Besonders einfach ist es chirale Substanzen direkt an chiralen Phase...
Falls die zu trennenden Substanzen an sich nicht flüchtig genug sind, können sie derivatisiert werden. Im unterenBeispiel ...
Abbildung 84 : Trennung von D,L-Östron auf zwei unterschiedlichen Phasena) Säule mit einem permethylierten β-Cyclodextrinb...
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  1. 1. Stereochemie organischer VerbindungenInhaltsverzeichnis: -3-
  2. 2. Stereochemie organischer VerbindungenStereochemische Prinzipien............................................................................................................................... 5 Symmetrie, Symmetrieoperationen, Punktgruppen...................................................................................................5 Chirale Punktgruppen, die chirale Moleküle beschreiben ........................................................................................7 Punktgruppen, die nur achirale Moleküle enthalten können....................................................................................8 Zentrale, axiale, planare, faciale Chiralität................................................................................................................11Nomenklatur Teil 1: L, D und R, S.................................................................................................................... 15 Die Fischer Nomenklatur............................................................................................................................................ 15 Die CIP-Nomenklatur................................................................................................................................................... 15 Die Benennung von chiralen Achsen........................................................................................................................19 Planare Chiralität......................................................................................................................................................... 20Bestimmung der absoluten Konfiguration...................................................................................................... 21 Die Kristallisationsmethoden von Meir Lahav..........................................................................................................21 Anomale Röntgenbeugung......................................................................................................................................... 23Chiroptische Eigenschaften chiraler Verbindungen......................................................................................25 Allgemeines................................................................................................................................................................. 25 Drehwert....................................................................................................................................................................... 26 Die Optische Rotations Dispersion (ORD)................................................................................................................27 CD (Zirkularer Dichroismus) und Berechnungen der absoluten Konformation....................................................28 Die Oktantenregel........................................................................................................................................................ 29 Exzitonengekoppelte CD Spektren............................................................................................................................32 Absolute Konfiguration durch normale Röntgenbeugung......................................................................................33Begriffe zur Enantiomerenreinheit und dessen Bestimmung........................................................................35 Enantiomerenreinheit und Enantiomerenüberschuss.............................................................................................35 Bestimmung von Enantiomerenreinheiten durch NMR Methoden.........................................................................36 Bestimmung von Enantiomerenreinheiten durch chromatographische Verfahren..............................................39Prochiralität und Topizität................................................................................................................................. 43 Prochirale Gruppen und Achsen............................................................................................................................... 43 Topizität........................................................................................................................................................................ 44 NMR-spektroskopische Symmetrieanalyse..............................................................................................................47 Nomenklatur enantiotoper Seiten.............................................................................................................................. 48Enantioselektive Reaktionen an prochiralen Seiten und Gruppen...............................................................48 Allgemeines................................................................................................................................................................. 48 Das Curtin-Hammett Prinzip....................................................................................................................................... 49 Enantioselektive Additionen an prochirale Carbonylgruppen................................................................................50 Enantioselektive Reduktionen von prochiralen Carbonylgruppen........................................................................56Enantioselektive Reaktionen an prochiralen Doppelbindungen...................................................................67 Enantioselektive Hydroborierungen..........................................................................................................................67 Enantioselektive Hydrosilylierungen......................................................................................................................... 67 Enantioselektive Hydrierungen.................................................................................................................................. 69 Weitere interessante Reaktionen an aktivierten Doppelbindungen.......................................................................73 Enantioselektive cis-Hydroxylierung.........................................................................................................................78 Die Sharpless Epoxidierung....................................................................................................................................... 83 Desymmetrisierungen................................................................................................................................................. 86 Enantioselektive Protonierungen und Deprotonierungen.......................................................................................88Razemisierungen............................................................................................................................................... 91 Thermisch induzierte Razemisierungen.................................................................................................................... 91 Razemisierungen über Intermediate..........................................................................................................................92 Säurekatalysierte Razemisierungen..........................................................................................................................92 Basekatalysierte Razemisierungen...........................................................................................................................93 Razemisierungen von Aminosäuren.........................................................................................................................93 Dynamische kinetische Razematspaltung:...............................................................................................................93Diastereoselektive Reaktionen......................................................................................................................... 95 Additionen an α-chirale Aldehydgruppen (Felkin-Anh-Modell)..............................................................................95 Enolat- und Allyladditionen (Zimmermann-Traxler-Modell)....................................................................................99 Chirale Auxiliare (syn Evans, syn nicht Evans).....................................................................................................103Der Ursprung der Chiralität............................................................................................................................. 109Anhang............................................................................................................................................................. 111 Abbildungsverzeichnis............................................................................................................................................. 111 Formelverzeichnis..................................................................................................................................................... 115 -4-
  3. 3. Stereochemie organischer Verbindungen Gleichungsverzeichnis............................................................................................................................................. 121 Tabellenverzeichnis.................................................................................................................................................. 122Stereochemische PrinzipienSymmetrie, Symmetrieoperationen, Punktgruppen Der Begriff Stereochemie (griechisch: stereos = Feststoff) bezieht sich auf die Betrachtung der räumlichen d.h.dreidimensionalen Eigenschaften von Molekülen. Uns interessiert vor allem die Symmetrie der chemischen Moleküle undstereoselektive Transformationen. Diese Symmetrie tritt in verschiedenen Formen auf. Punktförmige Moleküle Ne Strichförmige Moleküle H-H 2D-Moleküle Räumliche 3D-Moleküle Tabelle 1 : Symmetrieformen Viele Moleküle besitzen eine Symmetrie. Um die unterschiedlichen Symmetrieeigenschaften zu charakterisierenunterscheidet man zwischen einzelnen Symmetrieelementen bzw. Symmetrieoperatoren. Symmetrieachsen (1. Ordnung) Cn Drehachse; n = 2, 3, 4, usw. Symmetrieebenen (2. Ordnung) σ Spiegelebene Symmetriezentren (2. Ordnung) ί Inversionspunkt Drehspiegelachsen (2. Ordnung) Tabelle 2 : Symmetrieelemente Die oben genannten Symmetrieelemente unterscheidet man bezüglich der Ordnung (1. und 2. Ordnung). DieSymmetrieachse ist ein Symmetrieelement 1. Ordnung, da bei der Drehung materielle Punkte im Molekül bewegt werden.Alle anderen Symmetrieelemente, wie Symmetrieebenen, -zentren, und Drehspiegelachsen, gehören zu denSymmetrieelementen 2. Ordnung, da materielle Punkte im Ausgangsmolekül in z.B. gespiegelten Punkten (immaterielle)überführt werden. Es wird also ein realer Punkt mit einem virtuellen verglichen.Symmetrieachsen Cn Die Symmetrieachse beschreibt eine Achse, durch die bei Drehung des Moleküls um 360° / n, die neue Position mit deralten überlagerbar ist. Beispiel: Abbildung 1 : Symmetrieachsen Cn Da jedes Molekül nach Drehung um 360° um eine beliebige Achse mit sich selbst überlagerbar ist, ist dasSymmetrieelement C1 universell und somit trivial. Diese Symmetrieoperation wird in der nachfolgend beschriebenenGruppentheorie mit dem Buchstaben E bezeichnet. Oben sind einige Moleküle gezeigt, deren Symmetrie durchverschiedene Drehachsen C2, C3, C5 und C6 beschreibbar ist. Sind in einem Molekül Drehachsen vorhanden, so schließt dies nicht aus, dass das Molekül chiral ist. Chiralitätbedeutet, dass von einem Molekül Bild und Spiegelbild nicht identisch, d.h. durch Drehung nicht ineinander überführbarsind. Chiralität heißt also nicht Asymmetrie!Symmetrieebene σ Eine Symmetrieebene ist eine Spiegelebene, durch die jedes Atom in einem Molekül mit einem, an einer anderen Stelleim Moleküls befindlichen, gleichen Atom zur Deckung gebracht werden kann. -5-
  4. 4. Stereochemie organischer Verbindungen Beispiel: Abbildung 2 : Symmetrieebene σ Man unterscheidet zwischen drei Symmetrieebenen. ● ΣV verläuft entlang der Hauptachse des Moleküls ● σh verläuft senkrecht zur Hauptachse des Moleküls ● σd verläuft diagonal bzw. in der Winkelhalbierenden zweier C2 - Achsen Beispiel: Abbildung 3 : Symmetrieebenen σV und σhSymmetriezentrum i Ein Symmetriezentrum überführt einen Punkt in einem Molekül durch Spiegelung an einem Punkt in einen identischenPunkt. Beispiel: Abbildung 4 : Symmetriezentrum iDrehspiegelachsen Sn Durch das Symmetrieelement der Drehspiegelachse werden in einem Molekül zuerst durch Drehung (360°/n) undanschließend durch eine Spiegelung in einen identischen Punkt überführt. Die Spiegelebene steht senkrecht zur Drehachse. Beispiel: Abbildung 5 : Drehspiegelachsen Sn Eine S2 - Achse entspricht einem Inversionspunkt i, der sich am Kreuzpunkt von Achse und Spiegelebene befindet.Eine S1 - Achse entspricht einer Symmetrieebene σ. Die Gruppentheorie beweist, dass jedes Molekül, welches eine Spiegelebene, ein Inversionszentrum oder eineDrehspiegelachse enthält mit seinem Spiegelbild identisch ist. Moleküle, die diese Symmetrieelemente 2. Ordnungenthalten können nicht chiral sein. -6-
  5. 5. Stereochemie organischer Verbindungen Anmerkung: Die Spiegelung von Atomen in einem Molekül an einer im Molekül befindlichen Spiegelebene mussstreng von einer Spiegelung des ganzen Moleküls unterschieden werden. Im ersten Fall handelt es sich um die Symmetriedes Moleküls, im zweiten Fall wird das Spiegelbild des ganzen Moleküls erzeugt.Punktgruppen Eine Punktgruppe ist die Summe der Symmetrieoperationen die in einem Molekül durchführbar sind. Ist eine dermöglichen Symmetrieoperationen 2. Ordnung so ist das Molekül achiral. Es gehört zu einer achiralen Punktgruppe. Sindnur Symmetrieoperationen 1. Ordnung durchführbar, kann das Molekül chiral sein. Dann gehört es zu einer chiralenPunktgruppe. Eine Symmetrieoperation bringt ein Molekül in eine Lage, die von der Ausgangsposition nichtunterschieden werden kann. Dies gelingt durch Anwendung eines oder mehrerer Symmetrieelemente inSymmetrieoperationen. Besitzt ein Molekül eine C4 - Achse, so kann es dreimal um 90° gedreht werden bis die Identität, also dieAusgangsposition wieder erreicht ist. Nach jeder Drehung ist das „neue“ Molekül vom Ausgangszustand nicht zuunterscheiden. E, C41, C42, C43, E = Symmetrieoperationen durch Symmetrieoperatoren Hierbei bezeichnet E die Identitätsoperation, d.h. die Drehung eines Moleküls um 360°. C41 steht für die erste Drehungum 90°, C42 für eine zweite Drehung um 180° und C43 für eine dritte Drehung des Moleküls um dann insgesamt 270°. Eineweitere Drehung bringt das Molekül zurück in die Ausgangslage. Abbildung 6 : Punktgruppen Die Summe aller möglichen Symmetrieoperationen die an einem Molekül durchführbar sind definiert wie gesagt diePunktgruppe des Moleküls. Da nicht beliebige Symmetrieoperatoren kombiniert werden können, ergeben die möglichenKombination von Symmetrieelementen am Ende eine definierte Zahl von Punktgruppen. Einige dieser Punktgruppen sollenim folgenden kurz beschrieben werden.Chirale Punktgruppen, die chirale Moleküle beschreiben Chirale Moleküle gehören aufgrund des Ausschlusses von Symmetrieoperationen 2. Ordnung zu den Punktgruppen C1,Cn, Dn und selten auch zu T, O, I. Diese Punktgruppen enthalten nur Drehachsen. Die einfachsten Punktgruppen haben nureine einzige Achse. Das Punktgruppensymbol ist dann identisch mit dem Symbol der einzigen Drehachse.Die Punktgruppe C1 Zu dieser Punktgruppe gehören Moleküle, denen jegliche Symmetrie fehlt. Die einzige Symmetrieoperation diedurchführbar ist, ist in diesen Fällen die Identitätsoperation E = C1 die Drehung um 360°. Diese asymmetrischen Molekülekönnen chiral sein. Beispiel: Abbildung 7 : Punktgruppe C1Punktgruppen Cn Moleküle, die dieser Punktgruppe zugeordnet werden, besitzen lediglich eine Symmetrieachse Cn (Drehachse).Chiralität ist hierbei möglich. -7-
  6. 6. Stereochemie organischer Verbindungen Beispiel: Abbildung 8 : Punktgruppen CnDie C3 Punktgruppe ist relativ selten. Gezeigt ist hier das Tri-o-thymotid. Die optisch aktive Verbindung racemisiert durchUmklappen der Ringe mit einer Aktivierungsenergie von etwa 92 kJ/mol (22 kcal/mol).Die Punktgruppe Dn (Dihedral)Diese sogenannte „Dieder-“Punktgruppe besitzt als Charakteristikum zur Hauptachse Cn senkrecht verlaufende n C2-„Neben-Achsen. Die in der Punktgruppe befindlichen Moleküle sind hochsymmetrisch. Die Moleküle können trotzdemchiral sein. Beispiel: Die D2-Punktgruppe beinhaltet zwei zueinander senkrecht stehende C2-Achsen Die D3-Punktgruppe besitzt drei zu einer C3-Achse senkrecht stehende C2-Achsen Abbildung 9 : Punktgruppe Dn (Dihedral)Außer den oben beschriebenen Punktgruppen gibt es Punktgruppen der Platonischen Körper, Körper mit höchsterSymmetrie. T (= Tetrahedral), O (= oktaedrisch, kubisch), I (= ikosaedrisch) und Kh (= Kugelform). T hat 4 C3- und 3 C2-Achsen. Beispiel: Abbildung 10 : Platonische KörperPunktgruppen, die nur achirale Moleküle enthalten könnenDie Punktgruppe Cs (auch C1h) Diese Punktgruppe besitzt nur eine Spiegelebene σ. Moleküle die eine Spiegelebene enthalten können nicht chiral sein. Beispiel: Abbildung 11 : Punktgruppe Cs (auch C1h) -8-
  7. 7. Stereochemie organischer VerbindungenDie Punktgruppe Sn Moleküle dieser Punktgruppe besitzen eine n-fache Drehspiegelachse. Beispiel: Durch Dimerisierung heterochiraler Alanine L-Ala und D- Ala Durch Dimerisierung homochiraler Alanine L-Ala und L-Ala Abbildung 12 : Punktgruppe SnDie Dimerisierung identischer Moleküle, die zueinander heterochiral sind ergibt also nicht notwendigerweise ein chiralesDimer.Die Punktgruppe Cnv Moleküle, die dieser Gruppe zugeordnet werden, enthalten eine Drehachse Cn und mehrere Symmetrieebenen σv, in derdie Achse liegt. Beispiel: Abbildung 13 : Punktgruppe Cnv Eine C∞-Symmetrieachse ist eine Achse, die um jeden Winkel gedreht werden kann, wobei jede Drehung ein mit demOriginal überlagertes Bild liefert. Beispiele für C∞v: Abbildung 14 : C∞v-SymmetrieachseDie Punktgruppe CnhDiese Punktgruppe besitzt eine Cn-Drehachse und eine zu dieser Drehachse senkrecht (horizontal stehende, wenn wirannehmen, dass die Drehachse vertikal liegt) stehende Symmetrieebene σh. Beispiel: Abbildung 15 : Punktgruppe CnhIm Rahmen der Untersuchung von Photosynthesemodellverbindungen sollte das chinonüberbrückte Porphyrindimersynthetisiert werden. -9-
  8. 8. Stereochemie organischer Verbindungen Abbildung 16 : Chinonüberbrücktes PorphyrindimerDer untere Teil des Moleküls wurde durch Kondensation des Anthracen-Aldehyds mit einem Dipyrrolmethan undnachfolgender Oxidation mit DDQ synthetisiert. Bei dieser Reaktion entstehen zwei gut trennbare Substanzen mit C2h undC2v Symmetrie. Die Zuordnung der Strukturen ist mit NMR nicht möglich. Abbildung 17 : Syntheseweg (unterer Teil des Porphyrins)In diesem Fall wurde das Problem durch Reaktion beider Verbindungen mit Malonsäuredichlorid gelöst. Nur die C2v-symmetrische kann ein überbrücktes Derivat liefern. Tatsächlich reagierte eine der beiden Verbindungen nur zu einemPolymer während die andere ein definiertes Produkt ergab, dass der erwarteten überbrückten Verbindung entsprach.Die Punktgruppe DndZu dieser Punktgruppe sind Moleküle zu zählen, welche eine Hauptdrehachse und n senkrecht dazu stehende Drehachsen,sowie eine oder mehrere Spiegelebenen, in der die Hauptachse liegt, besitzen. Dnd heißt eine Hauptachse mit dazusenkrechten Nebenachsen und einer Spiegelebene in der die Hauptachse liegt. Beispiel: Abbildung 18 : Punktgruppe DndDie Punktgruppe DnhDiese Punktgruppe besitzt ähnliche Symmetrieelemente wie die oben beschriebene D nd-Punktgruppe. Die Spiegelebenesteht in diesem Fall allerdings senkrecht auf der Hauptachse. -10-
  9. 9. Stereochemie organischer Verbindungen Beispiel: Abbildung 19 : Punktgruppe DnhZentrale, axiale, planare, faciale Chiralität Objekte, die mit ihrem Spiegelbild nicht durch Drehung zur Deckung gebracht werden können sind chiral. DieChiralität ist direkt mit der Symmetrie eines Moleküls verknüpft. Die Punktgruppen C1 (asymmetrische Moleküle) und Cnsowie Dn (dissymmetrische Moleküle) beinhalten nur Symmetrieelemente 1. Ordnung. Die ihnen zugeordneten Molekülekönnen chiral sein. Alle anderen Punktgruppen beschreiben symmetrische Moleküle, die achiral sind. Die Bedeutung derChiralität in der Chemie ist enorm groß, da die meiste Zahl der in der Natur vorkommenden Verbindungen chiral ist.Allgemeine Unterscheidungen asymmetrischer Elemente Die Chiralität tritt in verschiedenen Erscheinungsformen auf, die im folgenden Teil näher beschrieben werden sollen. Man kennt Verbindungen mit einem Chiralitätszentrum. Hierbei handelt es sich um ein einzelnes stereogenes Zentrum,wie z.B. ein C Atom mit vier verschiedenen Substituënten. Moleküle können darüber hinaus eine Chiralitätsachse enthaltenoder eine Chiralitätsebene besitzen. Abbildung 20 : Chiralität Die Folge der Chiralität ist die Existenz von Stereoisomeren chiraler Verbindungen. Stereoisomere, die bei gleicher Konstitution sich wie Bild und Spiegelbild verhalten und sich durch Drehung nicht zurDeckung bringen lassen, heißen Enantiomere. Die beiden Enantiomere besitzen eine unterschiedliche Konfiguration (Hierbei kann es sich um ein unterschiedlichkonfiguriertes C-Atom handeln). -11-
  10. 10. Stereochemie organischer Verbindungen Abbildung 21 : Enantiomere Diese Enantiomere besitzen ein unterschiedlich konfiguriertes C-Atom Konfigurative Stabilität: Wenn die Barriere zur Umwandlung der Enantiomere ineinander hoch ist, sind beide Formenstabil. Dann spricht man von Isomeren!Wenn die Barriere niedrig ist, ist die Umwandlung ineinander schnell auf der betrachteten Zeitskala. In diesem Fallbezeichnet man die Moleküle als Konformere mit einer entsprechenden Konformation. Abbildung 22 : Chirale Konformere 12 chirale Konformere, die zueinander enantiomer sind und rasch bei RT interkonvertieren Abbildung 23 : Achirales Konformer Stereoisomere, die sich nicht wie Bild und Spiegelbild verhalten bezeichnet man als Diastereomere. Sie besitzen erneutdie gleiche Konstitution aber unterschiedliche Konfigurationen. Hier z.B. eine unterschiedlich konfigurierteDoppelbindung. Abbildung 24 : Diastereomere Was ist Stereoisomerie? Die Konstitution einer Verbindung beschreibt die Verknüpfung der Atome im Molekül miteinander. DieKonfiguration hingegen beschreibt die Orientierung der Atome im Raum. Wenn sich 2 Konfigurationsisomere wie Bild und Spiegelbild verhalten sind es Enantiomere. Sie unterscheiden sichdurch die Konfiguration am vorhandenen stereogenen Zentrum, der Achse oder der stereogenen Fläche. Die Eigenschaft eines Moleküls, mit seinem Spiegelbild durch Drehung nicht in Deckung gebracht werden zu könnenheißt Chiralität. Stereoisomere, die z.B. durch Drehung um eine C-C Bindung auseinander hervorgehen nennt manKonformationsisomere (Konformere). Verhalten sich Konfigurationsisomere nicht wie Enantiomere spricht man von Diastereomeren.Verbindungen mit zentraler Chiralität Ein asymmetrisch substituiertes C-Atom (nicht asymmetrisches C-Atom) ist ein stereogenes Zentrum (nicht einChiralitätszentrum). Definition eines stereogenen Zentrums durch Mislow und Siegel: „Vertauschung zweier Substituënten führt zu einemanderen Stereoisomer“. Verbindungen die ein stereogenes Zentrum enthalten sind immer chiral. Verbindungen mit mehrals einem Stereozentrum hingegen können achiral sein.1 Raumtemperatur -12-
  11. 11. Stereochemie organischer Verbindungen Abbildung 25 : Verbindungen mit zentraler Chiralität Zentrale Chiralität gibt es auch an 3-fach koordinierten stereogenen Atomen. Hier fungiert das freie Elektronenpaar alsvierter Substituënt. Eine Ausnahme bildet der Stickstoff. Ein dreifach-substituiertes N-Atom schwingt schnell durch. DieEnantiomere sind nur bei sehr tiefer Temperatur zu isolieren. Abbildung 26 : Zentrale Chiralität am StickstoffDie Erhöhung der Inversionsbarriere erfolgt durch den Einbau in ein rigides System: Abbildung 27 : Erhöhung der InversionsbarriereDie Substituënten am N bestimmen maßgeblich die Barriere des Durchschwingens. Ist ein Substituënt aromatisch so ist dasDurchschwingen erleichtert, da die N-C Bindung Doppelbindungscharakter hat. Sind die Substituënten σ-Akzeptoren wieCl, Br oder F, so wird das N-Atom stark pyramidalisiert. Sie erniedrigen die Energie des n-Orbitals, so dass dieUmhybridisierung in ein 2pz-Niveau im planaren N erschwert wird.Chirale Achsen und EbenenMoleküle können neben Chiralitätszentren auch Chiralitätsachsen enthalten. Ein Beispiel ist das Allen. Allen selber hatzwei interne Spiegelebenen. Es ist deshalb achiral. Wird ein H-Atom durch einen Substituënten ausgetauscht so verbleibteine Spiegelebene. Mono-substituierte Allene sind daher auch achiral. Werden zwei H-Atome jedoch durch andereSubstituënten (gleiche oder ungleiche) ausgetauscht, so wird das disubstituierte Allen chiral. Bild und Spiegelbild lassensich nicht länger durch Drehungen ineinander überführen. -13-
  12. 12. Stereochemie organischer Verbindungen Abbildung 28 : Chiralität im Allen Neben Chiralitätsachsen kennen wir auch Chiralitätebenen. Darüber hinaus gibt es Moleküle die ein inhärent chiralesMolekülgerüst besitzen. Hierzu gehören die Helicate aber auch verschiedene Fullerene und die molekularen Knoten. Abbildung 29 : Inhärent chirales Molekülgerüst -14-
  13. 13. Nomenklatur Teil 1: L, D und R, SDie Fischer Nomenklatur Die Darstellung von Verbindungen mit einem oder mehreren Chiralitätszentren kann durch die Fischer-Projektion (EmilFischer) erfolgen: Hierbei wird die Kohlenstoff-Hauptkette z.B. von Zuckern, die längste Kohlenstoffkette, vertikalangeordnet. Das C-Atom mit der höchsten Oxidationsstufe wird nach oben geschrieben und erhält damit die niedrigsteStellungsziffer. Übereinkunftsgemäß zeigen in der Fischerprojektion die vertikalen Bindungen nach hinten, diehorizontalen Bindungen kommen aus der Papierebene nach vorne heraus. Unten wird das Prinzip am Beispiel desGlyceraldehyds verdeutlicht: Abbildung 30 : Fischer-Projektion L, D: Bezeichnet im Fall der Zucker, ob an dem stereogenen Zentrum, das am weitesten vom höchstoxidierten C-Atomentfernt ist, die OH-Gruppe, oder eine andere Gruppe, links (L) oder rechts (D) steht. Die planare Fischer Projektion wirdheute nur noch für Aminosäuren und Zucker verwendet. Emil Fischer hat dem rechtsdrehenden (α)-Glyceraldehyd einfach die D-Konfiguration zugeordnet. Das hätte falsch seinkönnen, doch stelle sich später heraus, dass Fischer zufällig recht hatte. Bis heute ist die Bestimmung der absolutenKonfiguration einer Verbindungen jedoch kein triviales Unterfangen. Es dauerte nach der Fischer Festlegung noch 50 Jahrebis von einer chiralen Verbindung die absolute Konfiguration zugeordnet wurde. Anmerkung: Man sollte die L, D Nomenklatur nicht mit den kleinen Buchstaben l und d verwechseln, die oft nur denDrehsinn angeben. l = eine Verbindung dreht linear polarisiertes Licht nach links, d = eine Verbindung dreht linearpolarisiertes Licht nach rechts. Aminosäuren werden heute ebenfalls noch häufig mit L oder D angegeben. Unten ist das verdeutlicht. Die natürlichenAminosäuren sind meistens L-konfiguriert: Abbildung 31 : Konfiguration von Aminosäuren Für die Zuordnung von Aminosäuren zur L und D Reihe schreibt man erneut die Hauptkette vertikal und betrachtet nundas Chiralitätszentrum, das die Aminogruppe trägt. Viele natürlich vorkommende Zucker sind D-konfiguriert wie z.B. (β)-D-Glucose oder (β)-D-Desoxyribose. Die proteïnogenen Aminosäuren sind L-konfiguriert, unten ist noch einmal einZuckerbeispiel angegeben. Bei Zuckern ist wie ausgeführt das Stereozentrum mit dem höchsten Lokanten für dieZuordnung entscheidend. Abbildung 32 : Konfiguration von ZuckernDie CIP-Nomenklatur Heute verwendet man zur Benennung von Stereozentren fast ausschließlich die Cahn, Ingold, Prelog (CIP)-Nomenklatur oder R/S Übereinkunft. Hierbei werden zunächst die Substituënten am chiralen C-Atom nach bestimmtenRegeln geordnet, d.h. mit einer Prioritätszahl, oder einem prioritätsangebenden Buchstaben versehen. Für die Zuordnungder Prioritäten gelten die folgenden Regeln:
  14. 14. - Hohe Ordnungszahl vor der niedrigeren - Freie Elektronenpaare erhalten immer die niedrigste Priorität - hohe Massenzahl vor der Niedrigeren (das ist wichtig für Isotope) - Kettenverzweigungen: –C(CH3)3 > -CH(CH3)2 > -CH2-CH3 > -CH3 - (R) vor (S) und (R,R) vor (R,S), sowie (S,S) vor (S,R) - Z>E - M>P - like > unlike - r > s für Pseudoasymmetriezentren Alle am stereogenen Zentrum vorhandenen Substituënten werden mit den Deskriptoren a, b, c, d (oder 1,2,3,4)versehen. Dann wird das Molekül so angeordnet, dass der Substituënt mit der niedrigsten Priorität (d) nach hinten steht.Man betrachtet das Molekül nun vom stereogenen C-Atom aus in Richtung des Atoms mit der niedrigsten Priorität ( d).Nun dreht man von dem Substituënten mit der höchsten Priorität (a) über (b) zum Substituënten mit der zweitniedrigstenPriorität (c). Muss man hierbei linksherum drehen (gegen den Uhrzeigersinn), so besitzt das Stereozentrum dieKonfiguration (S). Dreht man rechtsherum so handelt es sich um ein (R)-konfiguriertes Stereozentrum. Beispiel: Abbildung 33 : CIP-NomenklaturDie Verteilung der Prioritäten: Kann man durch Betrachtung der Atome direkt am Stereozentrum keine Entscheidung bezüglich der Prioritäten fällen,so geht man in Sphären zum nächsten Atom vor. Zuerst vergleicht man die Atome in der ersten Schale. Dann geht man indie zweite Schale etc. Hierbei folgt man immer dem Weg auf dem die höheren Prioritäten erreicht werden. Beispiel: Abbildung 34 : Verteilung der Prioritäten 1 Das unten stehende Beispiel verdeutlicht, das man immer dem Weg entlang der höheren Prioritäten folgt. Der Weg wirddurch die Br bzw. F Atome in der zweiten Schale festgelegt. Man muss den Weg nehmen, der einen über die höherpriorisierten Atome führt. Abbildung 35 : Verteilung der Prioritäten 2
  15. 15. Etwas komplizierter ist auch die Betrachtung von Doppelbindungen. Diese müssen zunächst aufgelöst werden. Bei derAuflösung wird jedes Atom an einer Mehrfachbindung mit einem Phantomatom ergänzt, dass der Atomspezies auf deranderen Seite der Mehrfachbindung entspricht. Beispiel: Abbildung 36 : Auflösung bei Doppel- und Dreifachbindungen Auch cyclische Verbindungen müssen aufgelöst werden. Man überführt diese in eine acyclische Baumstruktur. Hierbeigeht man vom Knotenpunkt (z.B. dem Stereozentrum) in beide Richtungen bis der Verzweigungspunkt wieder erreicht ist.An dieser Stelle wird die cyclische Struktur geöffnet und ein Phantomatom eingeführt, dass dem Knotenatom entspricht.Das Phantomatom hat dabei eine geringere Priorität als ein reales Atom, aber es ist höher gewichtet als gar kein Atom. Daswird am Beispiel unten deutlich. Abbildung 37 : Auflösung von Ringstrukturen 1 Ein weiteres Beispiel, dass die Auflösung von Ringstrukturen verdeutlichen soll: Abbildung 38 : Auflösung von Ringstrukturen 2 Wie geht man mit Phenylringen um? Auch diese müssen aufgelöst werden. Zuerst ergänzt man mit Phantomatomengemäss der Doppelbindungsregel, dann schneidet man den Ring auf. Abbildung 39 : Auflösung von Ringstrukturen 3 Die Zuordnung von Prioritäten zu Doppelbindungen ist von deren Konfiguration abhängig und der Stellung vonSubstituënten zum chiralen Zentrum. So gilt zunächst die einfache Regel Z > E. Abbildung 40 : Zuordnung von Prioritäten zu Doppelbindungen 1
  16. 16. Zusätzlich gilt: Der olefinische Ligand, in welchem der höchst priorisierte Substituënt auf der gleichen Seite wie daschirale Zentrum liegt erhält die höhere Priorität. Abbildung 41 : Zuordnung von Prioritäten zu Doppelbindungen 2 Man kann die Stereozentren die in der Fischer Projektion dargestellt sind natürlich in der R/S Konvention beschreiben.Eine Beispiel findet sich unten: Abbildung 42 : R/S Konvention bei der Fischer ProjektionDie R, S Nomenklatur für Aminosäuren Die proteïnogenen L-α-Aminosäuren sind fast immer 2S-konfiguriert. Das ergibt sich aus der CIP Nomenklatur. Abbildung 43 : CIP-Nomenklatur für L-α-Aminosäuren Cysteïn (R = H) und Selenocysteïn (Ersatz der –SH Gruppe durch eine –SeH Gruppe) sind hingegen R-konfiguriert.Zwar ist die Stellung der Substituënten im Raum die gleiche, doch erhält der schwefelenthaltende Substituënt die höherePriorität. Abbildung 44 : Konfiguration bei schwefelenthaltenden Aminosäuren Während in der Fischer Nomenklatur alle proteïnogenen Aminosäuren L konfiguriert sind, geht diese Einheitlichkeit inder CIP Nomenklatur verloren. Zwei Aminosäuren haben ein zusätzliches stereogenes Zentrum, Threonin und Isoleucin. Abbildung 45 : Aminosäuren mit zwei stereogenen Zentren
  17. 17. Die zwei proteïnogenen Isomere dieser L-Aminosäuren sind 2-(S),3-(R)-Threonin und 2-(S), 3-(S)-Isoleucin. Dieentsprechenden Spiegelbilder, also die D-Aminosäuren sind 2-(R),3-(S)-Threonin und 2-(R),3-(R)-Isoleucin. Um dieEnantiomeren zu erhalten muss die Konfigurationsbezeichnung an allen Stereozentren umgedreht werden. Neben diesenbeide L und D Aminosäuren kennt man noch die sogenannten allo-Formen, bei denen nur jeweils ein Stereozentruminvertiert wird. → D-allo-Isoleucin 2(R),3(S) → L-allo-Isoleucin 2(S),3(R) → D-allo-Threonin 2(R),3(R) → L-allo-Threonin 2(S),3(S)Die Benennung von chiralen Achsen. Die Benennung chiraler Achsen erfolgt mit den Buchstaben P (+) und M (-). Betrachten wir z.B. das Allen mit seinerchiralen Achse. Am Ende der Achse werden die Substituënten erneut nach deren Priorität geordnet. Man legt die Achsedann senkrecht zur Papierebene (Bildschirmebene) und schaut entlang der Achse auf das Molekül. Man dreht erneut denvorne liegenden Substituënten mit höherer Priorität a in Richtung α’. Dreht man im Gegenuhrzeigersinn, so ist dieKonfiguration der Achse mit M zu bezeichnen. Dreht man im Uhrzeigersinn so ist die Achse P konfiguriert. Das gilt auch für Helices. Die rechtsgängige α-Helix ist P-konfiguriert, linksgängige Helices sind M-konfiguriert. Allene und ähnliche Verbindungen sind bereits chiral, wenn sich an jedem Ende der Achse zwei unterschiedlicheSubstituënten befinden (unten: H und Cl). Die beiden Enden müssen sich nicht einmal unterscheiden (unten: H und Cl anjedem Ende). Die Konfiguration wird mit den Stereodeskriptoren M (-) und P (+) oder Ra bzw. Sa angegeben. Das kleine a steht füraxial. Abbildung 46 : Chiralität bei Allenen 1 Zur Benennung schaut man entlang der Achse, wobei egal ist, von welcher Seite man schaut. Beispiel für P (Sa) 1.3-Dichlorallen. Abbildung 47 : Chiralität bei Allenen 2 Nun ordnet man die Substituënten nach den Prioritätsregeln des CIP-Systems, wobei die dem Betrachter näherliegenden Substituënten Vorrang haben d.h. a > a’ und b > b’. Nun dreht man a in Richtung a’. Dreht man gegen denUhrzeigersinn so ist die Chiralitätsachse mit M (-) zu benennen. Dreht man im Uhrzeigersinn so ist die Achse P (+)konfiguriert. Bei der Ra bzw. Sa Nomenklatur werden die Substituënten entsprechend den Prioritätsregeln mit a, b, c und dbezeichnet, Abbildung 48 : Chiralität bei Allenen 3
  18. 18. wobei erneut die dem Betrachter nahen Substituënten die höhere Priorität erhalten. Sind nun die Gruppen a, b und c indieser Reihenfolge im Uhrzeigersinn angeordnet so ergibt sich Ra. Sind sie im Gegenuhrzeigersinn angeordnet so ergibtsich Sa. Damit ergibt sich: Ra = M und Sa = P. Auch Atropisomere werden so benannt, wenn sie eine chirale Achse haben. Abbildung 49 : Atropisomer mit chiraler AchsePlanare Chiralität Chiral planar beschreibt ein ebeneres (planares) Molekülfragment mit einem aus der Ebene herausragendenSubstituënten. Nun werden die Deskriptoren Rp oder Sp sowie erneut P oder M benutzt. Das kleine p steht für planar. Abbildung 50 : Planare Chiralität Zunächst muss ein Leitatom festgelegt werden. Es ist das Atom das außerhalb der Ebene gebunden ist. Man nimmtimmer dasjenige Atom welches am nächsten zum Atom höchster Priorität in der Ebene liegt. Von diesem Leitatom ausbetrachtet man die ersten drei Atome innerhalb der Ebene. Es gilt Rp = P und Sp = M. Ganz allgemein gilt, dass chiraleEbenen weniger gut definiert sind als Achsen. Abbildung 51 : Chirale Ebenen Zur Benennung schaut man auf die chirale Ebene von dem Atom aus, das außerhalb der Ebene liegt. Man nimmt dasAtom, das der Ebene am nächsten ist. Das gewählte „Pilot-Atom wird mit einem Pfeil markiert. Die benachbarten in derEbene liegenden Atome werden nun mit a, b, c bezeichnet in ihrer Reihenfolge. Nun dreht man a über b nach c. Dreht manim Uhrzeigersinn = Rp (P). Dreht man im Gegenuhrzeigersinn = Sp (M). Systeme wie c bilden eine Ausnahme. Obwohldie Verbindungen eine chirale Ebene haben, wird so getan als ob das Cr kovalent an Position 2 angeknüpft ist. 2 wird einchirales Zentrum und so benannt.
  19. 19. Bestimmung der absoluten KonfigurationDie Kristallisationsmethoden von Meir Lahav Es wurde schon früh erkannt, dass es eine enge Beziehung gibt zwischen der Symmetrie einer Verbindung und derMorphologie des Kristalls, den die Verbindung bei der Kristallisation ergibt. Pasteur trennte 1848 die beiden Enantiomeredes Natrium-Ammoniumtartrats durch optisches Sortieren der Enantiomorphen. Die Kristallisation ist noch heute einebeliebte Methode zur Trennung von Enantiomeren. Vor allem die Zugabe von Additiven wird genutzt um dieKristallisation in der gewünschten Weise zu beeinflussen. Viele Razemate kristallisieren in zwei enantiomorphen Formen. Es handelt sich um eine spontane Razematspaltung aufGrund molekularer Erkennungsprozesse. Ein Enantiomer bildet den einen Kristall, das andere den anderen. (RS)-Glutaminsäure*HCl kristallisiert z.B. in dieser Weise. Gibt man zu der Lösung nun 0,05 bis 1,5 Gew-% (S)-Lysin alsAdditiv, baut sich das (S)-Lysin in den Kristall der kristallisierenden (S)-Glutaminsäure ein. Das Wachstum der (S)-Glutaminsäure Kristalle wird stark behindert, z.T. um Tage verzögert, so dass das gewünschte andere Enantiomer gezieltdurch Kristallisation isolierbar wird. Auch (RS)-Threonin kann durch Zugabe von R- oder S-Glutaminsäure getrenntwerden. Das zugegebene Enantiomer hemmt die Kristallisation der ebenso konfigurierten Verbindung. Die andere fälltselektiv aus. HPLC Analyse der Kristalle zeigt, dass das Additiv tatsächlich nur im Kristall gleicher absoluterKonfiguration eingebaut wurde. Diese Regel heißt „Chiralitätsumkehr-Regel“. Durch Additive lässt sich dasAuskristallisieren von gewünschten Substanzen also gezielt unterdrücken. Für Beispiele siehe folgende Tabelle: Trennung von Konglomeraten (Gemisch der enantiomorphen Kristalle) aus enantiomeren Verbindungen oderKristallen. Bekannte Trennungen mit chiralen Additiven in Einklang mit der „Chiralitätsumkehr-Regel“. Enantiomer, das zunächst im Konglomerat Chirales Additiv [a] Überschuss auskristallisiertGlu (S)-Asp, (S)-Leu (R)-GluGlu (S)-Glu-OMe (R)-Glu(Asp-O)2-CO (S)-Glu, (S)-Ala ((R)-Asp-O)2CuNaNH4-Tartrat D-(+)Äpfelsäure D-(-)-NaNH4-TartratNarwedin (-)-Galanthamin (+)-Narwedin (2R,3S)-2,3-Dibrom-1,3-bis(p-tolyl)-1- p,p’-Dimethylchalkon,p,p’-Dimethylchalkon propanon 4 aus d-Kritallen [b] 1-Kristalle [b]3,3’-(p-Phenylen)- Dimere 3,3’-(p-Phenylen)-diacrylate 6 aus 3,3’-(p-Phenylen)-diacrylate, 1-diacrylate 5 [c] Kristallen [b] Kristalle [b] (S)-Glu, (S)-Gln, (S)-Asn, (R)-Cys,Thr (R)-Thr (S)-Phe, (S)-His, (S)-Lys, (S)-Asp (S)-Lys, (S)-Orn, (S)-His, (S)-Ser,Glu*HCl (R)-Glu (S)-Thr, (S)-Cys, (S)-Tyr, (S)-Leu, (S)-Glu, (S)-Asp,Asn*H2O (S)-Ser, (S)-Gln, (S)-Lys, (S)-Orn, (R)-Asn (S)-His (S)-Phenylglycin, (S)-Tyr,p-Hydroxyphenyl-glycin-p- (S)-p-Methoxy-phenyl-glycin, (R)- p-Hydroxyphenylglycintoluolsulfonat (S)-Phe, (S)-DopaHis*HCl (S)-Trp, (S)-Phe (R)-His3-Phenylhydracrylsäure (S)-Phenylmilchsäure (R)- 3-Phenylhydracrylsäure Tabelle 3 : Bekannte Trennungen mit chiralen Additiven in Einklang mit der „Chiralitätsumkehr-Regel“[a] Alle Aminosäuren, die als chirale Additive verwendet wurden, gehören der L-Reihe an, d.h. mit Ausnahme von Cys sind sie (S)-konfiguriert.[b] d und l bezeichnen willkürlich die unterschiedliche Chiralität der Kristalle (ohne Bezug zur absoluten Konfiguration).[c] Beispiele: R1=COOOCHEt2, R2=COOMe, COOEt, COOnPr; R1=(RS)-COOsBu, R2=COOEt, COOnPr. Man beobachtet ferner, dass die gehemmt wachsenden Kristalle auch eine andere Morphologie besitzen. Das ist amBeispiel unten gezeigt. Abbildung 52 : Morphologie von gehemmt und ungehemmt wacgsenden KristallenBild a zeigt (S)-Asparagin*H2O ohne oder mit einem (R)-Additiv. Bild b zeigt (S)-Asparagin*H2O mit einem (S)-Additiv.
  20. 20. Dass sich das Additiv gleicher Konfiguration selektiv einbaut, kann durch Farbexperiment verdeutlicht werden dasunten dargestellt ist. Kristallisiert man (RS)-Glutaminsäure z.B. in Gegenwart von farbigem Nε-(2,4)-Dinitrophenyl-(S)-Lysin, so kristallisiert zunächst die farblose (R)-Glutaminsäure aus (a). Dann beobachtet man auch die Bildung vongefärbten Kristallen (b). Sie ergeben sich aus (S)-Glutaminsäure mit dem eingebauten Farbstoff. Die dritte Fällung (c)besteht dann nur noch aus den angefärbten (S)-Glutaminsäure Kristallen. Abbildung 53 : Farbexperiment zum selektiven Einbau von AdditivenGezielte Beeinflussung der Kristallmorphologie Bestimmt man die Struktur einer chiralen Verbindung in einem chiralen (polaren) Kristall, so ist die absolute Richtungdes chiralen Moleküls bezüglich der Kristallachsen nicht ermittelbar. In der Abbildung unten bedeutet dies, das wir nichtzwischen den Fällen (a) und (b) unterscheiden können. Die Orientierung von X-A relativ zur b-Achse bleibt alsounbestimmt. Betrachtet man den Kristall, so liegen die Flächen f1 und f2 in +b-Richtung und f3, f4 und f5 in –b-Richtung.Die Flächen unterscheiden sich aufgrund der Polarität des Kristalls. Gibt man das wachstumshemmende Additiv X-Y zu, sowird es im Fall des Kristalls (a) an den Flächen f1 und f2 adsorbiert. Dort hemmt es das Wachstum. Der Inhibitor Z-A wirdentsprechend das Wachstum in Richtung f3, f4 und f5 vermindern. Im Fall des Kristalls (b) ist es genau umgekehrt. X-Yhemmt das Wachstum in Richtung f3, f4, f5 und Z-A in Richtung f1 und f2. Abbildung 54 : Gezielte Beeinflussung der Kristallmorphologie Z.B. kristallisiert (S)- und (R)-Lysin so wie angegeben. Die Lysine liegen entlang der b-Achse orientiert. (Kristall P21).Der NH2-CH-COOH Teil des Lysins zeigt in Richtung +b, der ε-NH2-Teil in Richtung –b. Zugabe von Lysin-Methylestervermindert das Wachstum in Richtung +b und Norleucin vermindert es in Richtung –b. Erneut kann die anisotropeVerteilung des Additivs im Kristall durch Schneiden der Kristalle und HPLC nachgewiesen werden. Abbildung 55 : HPLC-Nachweis des eingeschlossenen Additivs
  21. 21. Oben gezeigt ist der HPLC-analytische Nachweis des in (S)-Lysin*HCl*2H2O Kristallen eingeschlossenen Additivs(S)-Norleucin. (a) +b Bruchstück des Kristalls, (b) –b Bruchstück des Kristalls. Betrachtet man razemische, zentrosymmetrische, Kristalle welche aus Razematen oder meso-Verbindungen bestehen,so ist in solchen Fällen die Orientierung der Moleküle bezüglich der Kristallachsen bestimmbar. Diese Kristall erlaubendann sogar die Ermittlung der absoluten Konfiguration unbekannter Verbindungen. Im Schema unten wird das verdeutlicht.Eine spezifische funktionelle Gruppe eines Enantiomere zeigt nur zu einer Fläche. A in den (R)-Molekülen weist inRichtung f-1 und nicht nach f1. Nach f1 zeigt die funktionelle Gruppe A im Fall des (S)-Enantiomeren. Gibt man einAdditiv R’ zu, so baut sich dieses bevorzugt ein. Y-R’-X lagert sich an der f-1 Fläche an. X-S’-Y wird an f1 eingebaut.D.h. Y-R’-X hemmt in Richtung –b und X-S’-Y hemmt in Richtung +b. Abbildung 56 : Razemisch, zentrosymmetrischer, Kristall Beispiel: (RS)-Serin. Hier zeigt das pro-S-CH Atom des (S)-Serins in +b-Richtung. Das pro-R-CH des (S)-Serins zeigtin Richtung –b. Zugabe von (S)-Threonin in dem das pro-R-CH durch eine Methylgruppe ersetzt ist hemmt das Wachstumin –b-Richtung. (R)-Threonin hemmt in Richtung +b. Abbildung 57 : Kristallmorphologie von Serin in Gegenwart von Threonin In der Abbildung oben sind die tafelförmigen (RS)-Serin Kristalle gezeigt (a). In Gegenwart von (R)- (b) oder (S)-Threonin (c) gibt es andere enantiomorphe Kristallformen. Fazit: Die Kristallmorphologie kann durch Zugabe von selektiven Inhibitoren gezielt beeinflusst werden. (crystalengineering). Da nur die Wachstumsgeschwindigkeit der Flächen, die das wachstumshemmende Additiv absorbieren,beeinflusst wird, unterscheiden sich Kristalle, die mit bzw. ohne Additiv gewachsen sind. Kennt man den Kristall, so kannman z.B. die absolute Konfiguration des Additivs ermitteln.Anomale Röntgenbeugung Röntgenstrahlung ist elektromagnetische Strahlung mit einer Wellenlänge von ungefähr 100 pm. Sie kann erzeugtwerden indem man eine Metalloberfläche mit hochenergetischen Elektronen beschießt. Da Röntgenstrahlen eineWellenlänge besitzen, die ungefähr den Abständen der Gitterebenen eines Kristalls entspricht, können sie beim Durchtrittdurch einen Kristall gebeugt werden. Diesen Vorteil nutzt die Röntgenstrukturanalyse aus. Bei der normalenRöntgenstrukturanalyse hängt die Intensität der gebrochenen Strahlen von den Abständen zwischen den Atomen, aber nichtvon der absoluten räumlichen Orientierung der Struktur ab. In zentrosymmetrischen Kristallen ist es deshalb egal ob derKristall von der einen oder der anderen Seite der Messstrahlung ausgesetzt wird. Das Beugungsmuter istzentrosymmetrisch. Die Friedelpaare Fhkl und F-h-k-l sind gleich intensiv. Das gilt bei zentrosymmetrischen Kristallen streng.Experimentell wird das Quadrat des Strukturfaktors S F2hkl bestimmt. Abbildung 58 : Prinzip der Röntgenstrukturanalyse
  22. 22. Auch in nicht zentrosymmetrsichen Kristallen, die z.B. von chiralen Verbindungen gebildet werden gilt in ersterNäherung Fhkl = F-h-k-l, weshalb mit normaler Röntgenbeugung keine enantiomorphen Strukturen unterschieden werdenkönnen. Bestrahlt man allerdings eine Verbindung die ein Schweratom enthält mit Röntgenstrahlung einer Wellenlänge nahe ander Absorptionskante dieses Schweratoms, so tritt eine Phasenverzögerung auf (anomale Dispersion), die für R oder SKonfiguration unterschiedlich ist und berechnet werden kann. Dies bezeichnet man als anomale Dispersion. Das heißt: Innicht-zentrosymetrischen Kristallen ist doch Fhkl etwas anders als F-h-k-l. Dieser Intensitätsunterschied der Beugung an derUnterseite oder Oberseite des Kristalls reicht, um nun doch enantiomorphe Strukturen zu bestimmen. Bijovet gelang es erstmals 1951 die absolute Konfiguration einer Verbindung über die anomale Dispersion zubestimmen. Es handelte sich hierbei um die mit Zirkonium-Kα-Strahlung angefertigte Röntgenstrukturanalyse von Natrium-Rubidium-Tartrat. Für das (+)-Tartrat-Dianionen wurde die Konfiguration R, R ermittelt. Dieser Durchbruch gilt alsMeilenstein in der Geschichte der Stereochemie, da die (+)-Weinsäure mit einer Vielzahl anderer chiraler Verbindungen,besonders Zuckern chemisch korreliert wurde. Abbildung 59 : Konfiguration der Weinsäure Etwas später wurde die absolute Konfiguration eines Hydrobromids der Aminosäure D-(-)-Isoleucin bestimmt. Hierbeiwurden Uran-Lα-Strahlen verwendet, welche durch Anwesenheit des Bromatoms eine Phasenänderung erfahren. Abbildung 60 : Konfiguration des D-(-)-Isoleucin Hydrobromids Heute werden bei der anomalen Röntgenstrukturanalyse Kupfer-K α-Strahlung und Atome mit einer Ordnungszahl über14 verwendet, z.B. Phosphor, Schwefel oder Brom. In Einzelfällen kann auch Sauerstoff benutzt werden, allerdings nurwenn ein sehr guter Kristall zur Verfügung steht. Damit ist die anomale Dispersion die Methode der Wahl, wenn die Bestimmung der absoluten Konfiguration einerchiralen Verbindung gefordert ist. Bedingung ist aber das Vorhandensein eines Schweratoms und man benötigt einen gutenKristall!
  23. 23. Chiroptische Eigenschaften chiraler VerbindungenAllgemeines Wenn ein Lichtstrahl in ein anderes Medium eintritt, ändert sich seine Ausbreitungsgeschwindigkeit. Man spricht vonLichtbrechung. Der Brechungsindex wird definiert als: c0 η= c η = Brechunsindex c 0 = Geschwindigkeit im Vakuum c = Geschwindigkeit im Medium Gleichung 1 : Definition des Brechungsindex Die optische Aktivität einer Substanz führt zu einer unterschiedlichen Brechung von rechts (ηR) und links (ηL)polarisiertem Licht. Es gilt daher: ηR ≠ ηL. Auf diesem Effekt beruht sowohl die optische Aktivität einer Verbindung alsauch die Bestimmung der absoluten Konfiguration mittels ORD (Optische Rotations Dispersion). Die CD (Circular Dichroismus) hingegen beruht auf dem Unterschied in der Lichtabsorption von rechts- und links-polarisiertem Licht. εR ≠ εL ε = molarer Extinktionskoëffizient E = ε ∗c ∗d ( Lambert − Beer Gesetz ) Gleichung 2 : Unterschiedliche Lichtabsorption Was ist Licht? Licht ist eine elektromagnetische Strahlung, die mit einem zeitabhängigen elektrischen und magnetischen Feldassoziiert ist. Man unterscheidet zwischen drei Arten:Isotropes Licht Lichtwellen oszillieren in allen Richtungen Lichtwellen oszillieren nur in einer EbeneAnisotropes Licht (linear polarisiert) Der elektrische Feldvektor folgt einer helicalenCircular polarisiertes Licht Bewegung. Wie eine Helix, die in Richtung des Beobachters geschoben wird. Tabelle 4 : Arten von Licht Abbildung 61 : Rechts circular polarisiertes Licht Linear polarisiertes Licht wird technisch realisiert durch eine Kombination von links und rechts zirkular polarisiertemLicht, das sich kohärent fortbewegt. Mit Hilfe des linear polarisierten Lichts ist es möglich chemische Verbindungen in zwei Gruppen einzuteilen. Zumeinen Verbindungen in Lösung, welche die Ebene des linear polarisierten Lichts nicht drehen. Sie sind optisch inaktiv. Zumanderen Verbindungen, welche die Ebene des linear polarisierten Lichts drehen. Man bezeichnet diese Verbindungen alsoptisch aktiv.
  24. 24. Drehwert Der spezifische Drehwert einer Substanz ist eine stoffspezifische Konstante und ist ein Maß für die optische Aktivitätdieser Substanz. Der Drehwert wird als α bezeichnet und wird mit Hilfe eines Polarimeters bestimmt. Dieses Polarimetererzeugt links- und rechts zirkular polarisiertes Licht, welches durch Überlagerung linear polarisiertes Licht ergibt.Durchdringt linear polarisiertes Licht ein optisch aktives Medium, so wird das links bzw. rechts zirkular polarisierte Lichtunterschiedlich gebrochen, da cL ≠ cR. Im Experiment wird daher die Polarisationsebene linear polarisierte Licht durch die Brechung nach links oder rechtsgedreht. Abbildung 62 : Polarimeter (Prinzip) Es gilt: 1.800 ∗l α = ( ηL − ηR ) ∗ [°] λ0 η = Brechungsindex l = Weglänge der Küvette [ dm ] λ 0 = Wellenlänge im Vakuum [ cm ] Gleichung 3 : Optische Drehung Beispiel: Na-D Linie λ = 589 [nm] 2-Butanol α = 11,2 [°] T = 20 [°C] l = 1 [dm] −7 Es folgt daher: ( ηL − ηR ) =11,2 ∗ 589 ∗10 = 3,66 ∗10 −7 1.800 ∗l Gleichung 4 : Drehwertdifferenz Die Brechungsindices ηR und ηL unterscheiden sich also nur um einen sehr kleinen Betrag. Für den spezifischen Drehwert gilt: α ° ∗ cm 2  [α ]T = l ∗c  g  λ   Gleichung 5 : Spezifischer Drehwert Der spezifische Drehwert ist eine tabellierbare Stoffkonstante. Die Angabe des spezifischen Drehwertes erfolgt folgendermaßen: [α ]T λ = −10 ,8 ± 0 ,1( c = 5,77;95%Ethanol ) Experimentell kann man α = ±n * 180° nicht unterscheiden. Will man das Vorzeichen der Drehung genau bestimmen,so verändert man hierzu die Weglänge l im Experiment. Man misst mit unterschiedlichen Küvetten. Dies ist aber meistnicht nötig. Bei einem Vergleich ähnlicher Verbindungen vergleicht man häufig die Molare Drehung Φ. [Φ ] T = [ α ] λ ∗ H T λ 100 M = Molekulargewicht Gleichung 6 : Molare Drehung
  25. 25. Die Optische Rotations Dispersion (ORD) Bei der Methode der ORD wird die Änderung der molaren Drehung [Φ] mit der Wellenlänge des eingestrahlten Lichtesgemessen. Statt nur mit der Na-D Linie einzustrahlen, wird im ORD-Experiment die Wellenlänge durchgestimmt.Gemessen wird die spezifischen Drehung [α]. Die daraus resultierende molare Drehung [Φ] wird als Funktion derWellenlänge aufgetragen. Hat die Verbindung gar keine Absorption im Wellenlängenbereich des eingestrahlten lichtes,erhält man folgendes ORD-Spektrum: Abbildung 63 : ORD-Spektrum Man sieht, dass die molare Drehung betragsmäßig zunimmt, wenn die Wellenlänge des eingestrahlten linearpolarisierten Lichtes abnimmt. Obwohl es bei ORD um Brechung und nicht um Absorption geht, kann man im Bereich der Absorption deruntersuchten Verbindung eine Anomalie beobachten. Beim Absorptionsmaximum geht [Φ] durch 0. Diese Anomalie des 0-Durchgangs nennt man Cotton-Effekt (CE). Abbildung 64 : Cotton-Effekt In der Abbildung dargestellt ist das Absorptionsspektrum von (+)-Campher mit einem schwachen (ε=32)Absorptionsmaximum bei 292 nm. Das ORD-Spektrum zeigt die Anomalie. Man unterscheidet zwei unterschiedlicheCotton Effekte. Positiver Cotton Effekt: [Φ] nimmt erst zu, mit abnehmender Wellenlänge dann ab. Negativer Cotton Effekt: [Φ] nimmt erst ab, mit abnehmender Wellenlänge dann wieder zu. In beiden Fällen ergibt sich ein 0-Durchgang nahe dem Absorptionsmaximum. Der Cotton Effekt zeigt deutlich, dassdas Vorzeichen der Drehung per se nicht mit der absoluten Konfiguration korreliert werden kann. Wir sehen auch, dass [α] umso kleiner wird je langwelliger man misst. Es gibt also chirale Verbindungen, die nur einensehr kleinen Drehwert besitzen. Vor allem, wenn viel langwelliger als die langwelligste Absorption gemessen wird. EinBeispiel für eine chirale Verbindung, die trotzdem keinen Drehwert bei 578 nm hat ist unten gezeigt. Abbildung 65 : Chirale Verbindung ohne Drehwert Wenn man keinen Drehwert misst, heißt das also nicht zwingend, das die Verbindung achiral ist.
  26. 26. CD (Zirkularer Dichroismus) und Berechnungen der absolutenKonformation Abbildung 66 : Circularer Dichroismus Beim ORD Experiment misst man Unterschiede in der Brechung von rechts- und links-polarisiertem Licht und somitUnterschiede in der Geschwindigkeit der Lichtausbreitung. Beim CD Experiment hingegen geht es um die ungleicheAbsorption von rechts und links zirkular polarisiertem Licht. Aus dem linear polarisierten Licht wird deshalb elliptisch polarisiertes Licht. Beim CD-Experiment bestimmt man alsonicht nur die spezifische Drehung, sondern man misst auch die Intensitätsunterschiede von links- und rechts-linearpolarisiertem Licht. Die Messung von εR und εL sind sehr aufwendig, da die Unterschiede sehr klein sind. CD-Spektrometersind daher teuere und empfindliche Geräte. Das unten stehende Bild verdeutlicht das Experiment. Die Elliptizität Ψ ist definiert als: tan Ψ = b/a. Bei kleiner Elliptizität gilt tan Ψ = Ψ. Des weiteren unterscheidet manzwischen: Spezifische Elliptizität Ψ °∗cm 2  [Ψ ] =   c ∗l  g ∗10  Molare Elliptizität [Θ] = [Ψ ] ∗M 10 ∗°∗cm 2  100   mol   c = Konzentration l = Küvettenlänge M = Molekulargewicht Gleichung 7 : Spezifische und molare Elliptizität Abbildung 67 : Optischer circularer Dichroismus Fazit: Wenn linear polarisiertes Licht durch ein chirales Medium fällt, gilt:
  27. 27. Drehung der Ebene des polarisierten Lichts Δη = ηL − ηR ≠ 0 Elliptizität des polarisierten Lichts Δε = ε L − ε R ≠ 0 Gleichung 8 : Drehung und Elliptizität des polarisierten Lichts bei chiralen Medien Im Beispiel unten sieht man das Absorptionsspektrum von (+)-Campher und die gemessene molare Elliptizität (CD-Effekt) sowie das ORD-Spektrum. Abbildung 68 : Absorptionsspektrum und die gemessene molare Elliptizität von (+)-Campher Unten ist noch einmal die Beziehung zwischen der Absorption, dem CD-Effekt (εL#εR) und dem ORD-Spektrumgezeigt. Abbildung 69 : Beziehung zwischen Absorption, CD-Effekt und ORD-Spektrum Im CD sind es die Chromophore, die in einer chiralen Umgebung den CD-Effekt verursachen. Ohne Chromophor keineAbsorption und damit auch kein CD-Effekt. Im ORD-Spektrum hingegen geht es um Brechungsindices.Die Oktantenregel Im Prinzip lässt sich durch ab initio Verfahren aus dem gemessenen CD-Spektrum die absolute Konfigurationbestimmen. Die heutigen Rechenverfahren reichen dafür aber noch nicht aus. Deshalb gibt es empirische oder semiempirische Regeln, sogenannte Sektoren- und Helizitätsregeln die es unsermöglichen die absolute Konfiguration unbekannter Verbindungen zu ermitteln. Diese Methoden ergänzen dieMöglichkeiten der anomalen Dispersion oder der Kristallisation. Für diese Regeln gelten die folgenden Vorraussetzungen: ● Man muss die Konstitution und Konformation eines Moleküls kennen um aus den CD-Spektren die Konfiguration ableiten zu können. ● Die Berechnungen beruhen darauf, dass durch das eingestrahlte, zirkular-polarisierte Licht, die Elektronen in der absorbierenden Gruppe in eine „cyclische Bahn“ gebracht werden. Man unterscheidet: ● Achirale Gruppen in einer chiralen Umgebung. Diese ergeben schwache CD-Effekte. ● Chirale Chromophore wie Helicene, Binaphthyle, etc. Diese ergeben sehr starke CD-Effekte. Diese Tabelle zeigt typische Chromophore, deren ε-Werte und die CD-Effekte:
  28. 28. Wellenlänge UV CD g Nummer Übergang Λ [nm} ε Δε g = Δε/ε [103] 298 16 +0,48 30 n-π* 185 1.200 +1,00 0,8 n-σ* 200 1,08 * 104 -17,1 2 Πx-Πx* 181 0,90 * 104 +17,0 2 Πx-Πy* 325 2,8 * 104 +196 7,0 (+)-Hexahelicene Π-Π*c 244 4,8 * 104 -216 7,7 247 7 * 104 -245 3 Π-Π* couplet 231 6 * 104 +135 2 Tabelle 5 : ε-Werte und CD-Effekte typischer Chromophore In den Sektorenregeln, wie z.B. in der Oktantenregel, wird der Raum um eine chromophore, achirale Gruppe inSektoren eingeteilt. Dann werden die Substituënten relativ zu ihren Beiträgen zum CD Signal eingestuft. Die Oktandenregel generalisiert das Vorzeichen des CE-Signals einer Carbonylgruppe bei 300 nm n→π* Übergang. Abbildung 70 : Generalisierung des Vorzeichens des CE-Signals Wie bereits erwähnt wird in der Oktandenregel der Raum um die Carbonylgruppe in acht Sektoren eingeteilt. JedesAtom in der Nähe zur Carbonylgruppe beeinflusst das CD-Signal der chromophoren C=O Gruppe und bestimmt somit dasVorzeichen des CE-Signals. Die nachfolgende Abbildung verdeutlicht die Einteilung in die acht Sektoren. Das linkshändige Koordinatensystem xyschneidet das π*-Orbital der C=O Gruppe. Die Sektoren sind mit (+) oder (–) gekennzeichnet. Substituënten, die in einemsolchen Sektor liegen führen zu einem (+) oder einem (-) CD Beitrag zum Gesamtspektrum. Abbildung 71 : Die 8 Sektoren nach der Oktandenregel Anwendung der Oktandenregel auf Cyclohexanon:
  29. 29. Die Substituënten C und alle Halogene außer F sowie S beeinflussen das CE-Signal wie oben diskutiert. Abbildung 72 : Anwendung der Oktandenregel auf Cyclohexanon Weitere Beispiele: Anwendung der Oktandenregel auf die Stereoïde. Stereoïde sind sehr starre Verbindungen mit gut definierterKonformation. Sie eignen sich gut zur Bestimmung der absoluten Konfiguration mit Hilfe der Oktandenregel. Abbildung 73 : Anwendung der Oktandenregel auf die Stereoïde Im Fall 3 liegt der Großteil der Reste um die C=O Gruppe herum in negativen Sektoren. Tatsächlich misst man einnegatives CD-Signal. Im Fall der Verbindungen 4 und 5 sind die großen Reste in positiven Sektoren. Entsprechend positivist der gemessene CD-Effekt. Abbildung 74 : CE-Werte zu Abbildung 72 Neben der hier besprochenen Oktandenregel gibt es weitere Sektoren- und Helizitätsregeln.
  30. 30. Exzitonengekoppelte CD Spektren Stehen zwei Chromophore in einer Nachbarschaft (ohne direkte Kopplung) in einer chiralen Umgebung so erfolgt eineExzitonen Kopplung – Davydov-Splitting. Z.B. zwei Aromaten mit π→π* Übergängen. In jedem Fall ist die Basis der Kopplung eine Dipol-DipolWechselwirkungen der elektrischen Übergangsdipolmomente der beiden beteiligten Chromophore. Abbildung 75 : Exzitonen Kopplung – Davydov-Splitting Im CD beobachtet man nahe der UV-Absorptionsbande ein CD Dublett. Ist die relative Konfiguration zweier chiraler Zentren zueinander bekannt, so kann die absolute Konfiguration aus demexzitonengekoppelten CD-Spektrum ermittelt werden. Die Bestimmung der absoluten Konfiguration von Molekülen die primäre Amine oder sekundäre OH Gruppen nebeneinem stereogenen Zentrum besitzen, kann mit Hilfe excitonengekoppelter CD-Spektren erfolgen. Zunächst wird das Aminoder der Alkohol mit einer Säure zu einem Ester bzw. einem Amid umgesetzt. Formel 1 : Umsetzung eines Alkohols/Amins mit Säure Im Anschluss an diese Derivatisierung erfolgt die Komplexierung des derivatisierten Diamins mit einem Bis-ZnPorphyrin, das eine starke Exzitonkopplung aufweist. Abbildung 76 : Konfiguration von primären Alkoholen und Aminen
  31. 31. Die Konfiguration des Liganden bestimmt die Konformation des Porphyrin-Wirtmoleküls. Die Enantiomere führen imKomplex zu einer unterschiedlichen Anordnung der Porphyrine zueinander. Dieses ergibt unterschiedliche Vorzeichen beiden chiroptischen Phänomenen. Das Standardkriterium zur Charakterisierung von Enantiomeren ist: [ α ]T = ( +)( −) λ Gleichung 9 : Standardkriterium zur Charakterisierung von Enantiomeren Die Zuordnung der Konfiguration zu einem Enantiomeren heißt eine Korrelation herzustellen von α > 0 und α < 0 mitR oder S.Absolute Konfiguration durch normale Röntgenbeugung In Abwesenheit der zuerst von Bijovet ausgenutzten anomalen Röntgenstreuung lässt sich per Röntgenstrahlung nur dierelative Konfiguration zweier chiraler Zentren ermitteln. Ist die absolute Konfiguration eines Zentrums bekannt, kann die andere dann abgeleitet werden. Abbildung 77 : Absolute Konfiguration und Ableitung Das ermöglicht es und die chirale Verbindung durch eine chemische Verknüpfung oder die Bildung von Salzen mitbekannten chiralen Basen oder Säuren zu derivatisieren. Diese Derivate müssen dann kristallisiert werden. Formel 2 : Derivatisierung für Röntgenbeugung Das Beugungsexperiment ergibt die nachstehende Röntgenstrukturanalyse. Abbildung 78 : Ergebnis der Röntgenstruckturanalyse Gelingt dieses für einige Schlüsselverbindungen, so lässt sich vieles durch chemische Korrelation ableiten!
  32. 32. Beispiel: Abbildung 79 : Ableitung durch chemische Korrelation
  33. 33. Begriffe zur Enantiomerenreinheit und dessen BestimmungEnantiomerenreinheit und Enantiomerenüberschuss Der Zusammenhang zwischen Chiralität und optischer Aktivität ist so eng, dass die Begriffe oft synonym verwendetwerden. Optische Aktivität ist aber eine Eigenschaft chiraler Moleküle. Chiralität ist die Ursache für die optische Aktivität. Die Quantifizierung der optischen Aktivität erfolgt über den Drehwert. Die Drehwerte reiner Enantiomere haben dengleichen Betrag aber unterschiedliche Vorzeichen. Eine Mischung beider Enantiomeren in einem Verhältnis von 1:1 hatdaher keinen Drehwert. Ungleiche Mischungen von Enantiomeren haben Drehwerte, die proportional zur Zusammensetzung der Mischung sind.Die über die optische Aktivität ermittelte Enantiomerenreinheit nennt man optische Reinheit. op[% ] = [ α ] Enantiomerengemisch ∗100 = [ α ] ∗100 [ α ] reines Enantiomer [ α ] max Gleichung 10 : Optische Reinheit Der Drehwert des reinen Enantiomer [α]max ist sehr schwierig zu erhalten. Will man also die optische Reinheit über denDrehwert ermitteln, so ist der limitierende Faktor das Wissen um [α]max. Ein weiteres Problem ist, dass Verunreinigungensehr hohe Drehwerte haben können und deshalb sehr wenig einer stark drehenden Nebensubstanz den Wert [α] sehr starkbeeinflussen kann. Beispiel: [ α] T = +5,0 für die reine Substanz λ Die Verunreinigung besitzt hingegen einen Drehwert von [α]λT = +110, dann wird der gemessene Drehwert verdoppelt, wenn nur 5 % Verunreinigung im Gemisch vorhanden sind. Ein Problem ist auch, dass viele in der Literatur beschriebene [α]max-Werte falsch sind. Die gemessene Drehungentspricht daher nur im Idealfall dem Anteil des einen Enantiomeren, der über das Razemat hinausgeht. [ α ] = %( + ) − %( − ) ∗ [ α ] max %( + ) + %( − ) Bei einem Enantiomerenverhältnis von 80 : 20 ergibt sich daher ein Enantiomerenüberschuss von nur 60 % und einDrehwert [α], der diesen Überschuss wiederspiegelt. Die im Experiment bestimmbare optische Reinheit (op%) gleichtdaher numerisch im Idealfall dem Enantiomerenüberschuss ee (enantiomeric excess). Dieser wird nach folgender Formelberechnet: m+ − m− ee% = ∗100 m+ + m − Gleichung 11 : Berechnung des Enantiomerenüberschuss Wobei m+ - m- den molaren Anteil des Überschussenantiomeren angibt. Die eigentlich wichtige Größe ist jedoch nicht der Enantiomerenüberschuss sondern das Enantiomerenverhältnis e.r.(enantiomeric realm). Dieser Wert ist wie folgt definiert: [ R ] = e.r. [S ] Gleichung 12 : Enantiomerenverhäktnis Oftmals gibt man in Bezug zur optischen Reinheit aber immer noch den Enantiomerenüberschuss e.e. an. e.e. = [ R ] −[ S ] bzw. [ R] +[ S ] %e.e. = [ R ] − [ S ] ∗100 [ R] +[ S ] ⇒ [ R ] = 1 + e.e. [ S ] 1 − e.e. Gleichung 13 : Enantiomerenüberschuss Im Idealfall ist also % o.p. = % e.e.. Vor etwa 1965 wurde nahezu ausschließlich die optische Methode zur Bestimmung der Enantiomerenreinheitverwendet.
  34. 34. Im Realfall gibt der Drehwert allerdings wie oben beschrieben oft ein verfälschtes Bild der tatsächlichenEnantiomerenreinheit. Die Gründe sind hier noch einmal zusammen gestellt: ● [α]max ist oft nicht hinreichend genau bekannt. ● [α] ist nicht immer linear in Bezug auf e.e. Dies ist der Fall, wenn die Enantiomere unterschiedliche homo- und heterochirale Wechselwirkungen in Lösung untereinander eingehen, z.B. H-Brücken, hydrophobe Wechselwirkungen, etc. Unten ist der zweite Effekt verdeutlicht. Gezeigt ist wie die gemessene optische Reinheit (o.p.%) von der tatsächlichenvorhandenen Enantiomerenreinheit (e.r.%) abweichen kann. Abbildung 80 : Abweichung der gemessenen optischen Reinheit von der tatsächlichen Eanantiomerenreinheit Rechts ist gezeigt wie z.B. Carbonsäuren in Lösung dimerisieren können. Die sich bildenden Komplexe haben oftabweichende Drehwerte. Formel 3 : Dimerisierung von Carbonsäuren Heute werden kaum noch optische Methoden zur Bestimmung von e.r. und e.e.–Werten eingesetzt. Mit Hilfe der NMRoder von chromatographischen Methoden gelingt heute eine recht genaue, direkte Bestimmung dieser Werte. Im folgenden sollen einige der heute üblichen Methoden zur direkten Bestimmung des Enantiomerenverhältnisses e.r.erläutert werden.Bestimmung von Enantiomerenreinheiten durch NMR Methoden Es gibt im wesentlichen 3 Möglichkeiten wie per NMR der e.r.-Wert direkt bestimmt werden kann: a) Mit Hilfe chiraler Derivatisierungsreagenziën b) Mit chiralen Shiftreagenziën c) Durch Verwendung chiraler LösungsmittelChirale Derivatisierungsreagenziën Die Derivatisierung eines Enantiomerengemischs (R,S) mit einem chiralen Derivatisierungsreagenz (R) ergibt zweiDiastereomere R-R und S-R, die sich in ihren physikalischen Eigenschaften, wie z.B. den NMR-Verschiebungenunterscheiden. Raban und Mislow wandelten 1965 in ersten Arbeiten chirale Alkohole und chirale Amine in die entsprechenden Esterund Amide um. Sie verwendeten als chirales Derivatisierungsreagenz (CDA, Chiral derivatizing agent) das Säurechloridder (R)-(-)-O-Methylmandelsäure. Die diastereoisomeren Ester und Amide ergaben sowohl im 1H als auch im 19F NMRunterschiedliche chemische Verschiebungen. Durch Integration der Signale konnten die jeweiligen Mengen an der (R)- und(S)-Substanz ermittelt werden. Weitere heute sehr gebräuchliche CDA sind nachfolgend notiert.
  35. 35. Formel 4 : CDA-Reagenzien 1 Da die zu analysierenden Substanzen oft komplexe 1H und 13C NMR-Spektren aufweisen, sind die Änderungen derchemischen Verschiebung im 1H und 13C NMR oft schwer zu ermitteln. Hier hilft es, wenn das Derivatisierungsreagenzeinen ungewöhnlichen NMR aktiven Kern besitzt, der sich gut beobachten lässt, (19F oder 31P). Das Mosher‘s Reagenz ist deshalb als Derivatisierungsreagenz so beliebt, weil es ermöglicht die Signalverschiebungenim 19F-NMR zu integrieren. Darüber hinaus besitzt es kein α C-H-Atom mehr, so dass eine mögliche Razemisierung desReagenzes unter verschiedenen Reaktionsbedingungen erschwert wird. Bei dem gezeigten Anderson-Shapiro Reagenzerfolgt die Analyse im 31P-Spektrum. Bei diesem Reagenz ist es übrigens nicht von Bedeutung, ob die Derivatisierung unter Inversion oder Retention am Pabläuft, da man immer nur ein Diastereomer erhält. Der Phosphor ist durch die zwei gleichen Reste nicht chiral! Der Grunddafür ist die C2-Symmetrieachse der Glykoleinheit, wodurch das Phosphoratom dann nicht stereogen ist. Neben den obendargestellten Reagenzien gibt es weiter sehr ähnliche CDA-Reagenzien: Formel 5 : CDA-Reagenzien 2 Wie bereits angedeutet gibt es heute eine ganze Palette von Derivatisierungsreagenziën für die NMR Spektroskopie. ● Wichtig ist die Überprüfung der Reinheit des Reagenz vor dessen Einsatz. Dies geschieht durch Umsatz mit einer Verbindung die enantiomerenrein ist. ● Des weiteren muss die Umsetzung quantitativ sein, da sonst keine Angaben über die Enantiomerenverhältnisse gemacht werden können. Es darf während der Derivatisierung keine kinetische Razematspaltung erfolgen und vor allem keine Razemisierung. ● Der e.e. Wert ist mit dieser Methode nur bis zu 95 % gut erfassbar. Ebenfalls wichtig ist eine möglichst gute Auflösung im NMR. Für eine möglichst gute Integration braucht man eingroßes Δδ. Das erreicht man mit einem höheren Feld oder durch Reduktion der Temperatur. Auch eine Änderung desLösungsmittels oder die Zugabe weiterer Hilfsstoffe, wie nicht-chirale (achirale) Shiftreagenziën beeinflusst das Δδ. Alsachirales Shiftreagenz verwendet man zum Beispiel Eu(dpm)3: Formel 6 : Achirales Shiftreagenz Die spektralen Unterschiede der NMR-Signale nach der Derivatisierung (spektrale Anisochronie) ergibt sich durchKombination aus sterischen und nicht bindenden elektronischen Faktoren, die bei den Diastereomeren eben anders sind. → Die Diastereomere haben vor allem eine andere Konformation in Lösung. Dieses wird durch das Lösungsmittel oder durch achirale Shiftreagenziën noch verstärkt.
  36. 36. Auch die Umsetzung mit einem achiralen, aber doppelt derivatisierbaren Reagenz ermöglicht die Bestimmung von e.r.-Werten. So ergibt sich aus dem Gemisch (RS) mit z.B. PCl3 ein Gemisch aus vier Substanzen (R)-X-(R), (S)-X-(S), (R)-X-(S)und (S)-X-(R). Im NMR beobachtet man 3 Signale. Eines für die Verbindungen (R)-X-(R) und (S)-X-(S) welche einEnantiomerenpaar darstellen. Je ein Signal liefern die Diastereoisomere (R)-X-(S) und (S)-X-(R). Durch Integration derSignale erhält man auch den e.r.-Wert. Fazit: Alkohole, Thiole und Diole derivatisiert man erfolgsversprechend mit dem Mosher’s Reagenz oder mit der O-Mandelsäure. Das Mosher‘s Reagenz hat kein α-H Atom und kann daher nicht so schnell racemisieren. Auch für Amine, Aminoalkohole und Aminosäuren empfiehlt sich das Mosher‘s Reagenz. Camphanoyl-chlorid ist auchempfehlenswert. Chirale Aldehyde können mit (R,R)-Butan-2,3-diol oder dem Thiol-Analog als Acetale bzw. Thioacetale analysiertwerden. Carbonsäuren werden am besten vor der e.r.-Analyse zu den Alkoholen reduziert und dann mit dem Mosher’s Reagenzanalysiert. Evtl. funktioniert α-Phenylethylamin oder α-Naphtylethylamin.NMR in chiralen Solventiën und in Kombination mit chiralen Shiftreagenziën Pirkle zeigte wohl als erster, dass zwei Enantiomere in einem chiralen Lösungsmittel unterschiedliche Signale imNMR-Spektrum liefern. Nichtrazemische chirale Solventiën rufen also Anisotropieeffekte in der NMR-Spektroskopiehervor. Hierbei bilden sich Solvenskomplexe mit der fraglichen Substanz. Das System ist auf der NMR-Zeitskala in einemschnellen Austausch, so dass gemittelte Signale erhalten werden. Alternativ kann man auch Komplexbildner zugeben, dieenantiomerenrein sind (chirale Solvatisierungsreagenziën). Untenstehend sind einige Beispiele zu erkennen. Diese bildenwieder schnell-austauschende diastereomere Solvatations-Komplexe. Formel 7 : Chirale Solvatisierungsreagenziën In chiralen Lösungsmitteln (R)-L oder in Abwesenheit der oben gezeigten Komplexbildner werden die beidenEnantiomere unterschiedlich solvatisiert, so dass die Gleichgewichtslagen im Fall von (R)-A und (S)-A anders sind. ( R) − A + ( R) − L ⇔ ( R ) − A ∗( R) − L ( S) − A + ( R ) − L ⇔ ( S) − A ∗ ( R ) − L Gleichung 14 : Unterschiedliche Solvatisierung der Enantiomere Die gemessenen gemittelten NMR-Signale (Populationsgewichtete Mittelwerte der chemischen Verschiebung derchiralen und nicht-chiralen Solvate) sind daher unterschiedlich. Die beobachtbaren Shift-Differenzen sind jedoch in derRegel relativ klein, nämlich zwischen 0 – 1 Hz. Ein NMR-Spektrum mit chiralen Solvationsbildnern wird daher häufigentweder bei einer sehr hohen Spektrometerfrequenz oder bei tiefer Temperatur gemessen. Durch die Zugabe von chiralen Lanthanid Shiftreagenziën ergeben sich unterschiedliche schwacheAdditionskomplexe mit Komplexierungskonstanten, die sich im Fall der diastereotopen Komplexe erneut unterscheiden.Unten ist das NMR-Spektrum einer chiralen Aminosäure in Abwesenheit und in Gegenwart eines Shiftreagenzes gezeigt. Abbildung 81 : NMR-Spektrum einer chiralen Aminosäure in Abwesenheit und in Gegenwart eines Shiftreagenzes
  37. 37. Die Lanthanid Shiftreagenziën haben die folgenden Eigenschaften. Sie sind: ● Schwache Lewis-Säuren ● Paramagnetisch ● binden Lewis-Basen Chemische Shiftveränderungen erfolgen durch die Komplexierung der Substanzen. Die sich bildenden Komplexe sindabhängig von der Komplexstabilität und dem Abstand zwischen dem Metall und dem chiralen Zentrum. Es ergeben sich in der Regel chemische Shiftveränderungen von 0,1 – 0,5 manchmal bis zu 4 ppm. Formel 8 : Komplexierung mit Lanthanid Shiftreagenziën Die Nachteile liegen hierbei in der geringen Peakauflösung, der Signal Verbreiterung und der möglichen chemischenZersetzung des Reagenzes. Grundsätzlich müssen hohe Feldstärken vermieden werden, da die Signalverbreiterung mit derFeldstärke zunimmt. Als Metalle kommen in der Regel Eu, Pr und Yb zum Einsatz.Bestimmung von Enantiomerenreinheiten durch chromatographischeVerfahren Am gebräuchlichsten ist heute die totale Separation und anschließende Quantifizierung der Enantiomeren getrenntvoneinander. Hierbei hat man prinzipiell zwei Optionen: A) Erneut Derivatisierung mit einem chiralen Reagenz, dann Trennung mittels GC oder HPLC an einer achiralen Phase. B) Direkte Trennung der Enantiomeren an einer chiralen Phase. Zunächst soll die Methode A besprochen werden. Hierbei ist entscheidend, dass das Derivatisierungsreagenz sauber ist. Beispiel: Ein Enantiomer (+)A (99,5 %) ist mit dem Antipoden (-)A (0,5 %) verunreinigt (99 % e.e.). Erfolgt die Derivatisierung nun mit einem unsauberen Reagenz 99 % (+)-CDA, 1 % (-)-CDA, so können 4verschiedene Derivatisierungsprodukte entstehen. Man erhält somit folgende Verteilung: 1. (+)-A-(+)CDA = 98,5 % 2. (+)-A-(-)CDA = 1,0 % 3. (-)-A-(+)CDA = 0,5 % 4. (-)-A-(-)CDA ≈ 0,0 % Im Anschluss wird die Substanz auf der achiralen Phase getrennt. Da 1. und 4. Enantiomere und 2. und 3. Enantiomeresind, die Mischung aus zwei Diastereomeren. Man beobachtet 2 Peaks, die eine Verteilung von 98,5% zu 1,5% besitzen.Dadurch errechnet sich ein falscher Enantiomerenüberschuss von nur 97 % e.e.. Die Reagenziën zur Komplexierungmüssen also wirklich enantiomerenrein sein. Es gibt eine sehr große Zahl von chiralen Derivatisierungsreagenziën. Formel 9 : Derivatisierungsreagenziën für die GC Zur Trennung der Diastereomeren ist die Verwendung der Gaschromatographie (GC) generell limitiert durch dieVerdampfbarkeit der Substanzen. Die HPLC hat hier Vorteile, da sich Laufmittel und stationäre Phasen leicht variierenlassen. Auch für die HPLC gibt es eine Reihe von Derivatisierungsreagenziën:
  38. 38. Formel 10 : Derivatisierungsreagenziën für die HPLC Besonders einfach ist es chirale Substanzen direkt an chiralen Phasen zu Trennen (CSP). Auch hier gibt es eine riesigeAuswahl für GC, HPLC und DC. In der GC und der HPLC sind zum Beispiel die Cyclodextrinphasen beliebt. Diese halten im Fall der GC auch hoheBetriebstemperaturen aus. Die nachfolgenden Abbildungen zeigen den Aufbau der Cyclodextrinphasen. Formel 11 : Aufbau der Cyclodextrinphasen Die Cyclodextrine werden kovalent an Trägerpolymere oder Kieselgel angebunden. Die Anbindung erfolgt über Spacer.Bei der Trennung erfolgt eine Bildung von Einschlusskomplexen der Analyten im Cyclodextrin durch Wechselwirkungenmit den polaren Seitengruppen des Cyclodextrins und dem hydrophoben Inneren. Die Enantiomeren werden in diesenContainermolekülen mit unterschiedlicher Affinität gebunden. Das beeinflusst das Retentionsverhalten. Dieunterschiedlichen Cyclodextrinphasen weisen unterschiedlich große Hohlräume auf und können deshalb unterschiedlichgroße Gäste einschließen. Unten gezeigt ist die Separation von Linalool aus Lavendelöl mittels GC an einer Cyclodextrinphase. Abbildung 82 : Seperation von Linalool aus Lavendelöl
  39. 39. Falls die zu trennenden Substanzen an sich nicht flüchtig genug sind, können sie derivatisiert werden. Im unterenBeispiel werden die Methylester von Aminosäuren mittels „chiraler GC“ aufgetrennt. Die Abbildung zeigt als Beispiel dieTrennung von Aminosäuren mit einer GC-Säule, die mit Octakis-(2,6-di-O-pentyl-3-O-butyryl)-γ-cyclodextrin modifiziertist. Abbildung 83 : Trennung von Aminosäuren mit einer GC-Säule Die Methode der HPLC erlaubt die Trennung nicht flüchtiger Verbindungen. Hier verwendet man erneut modifizierteKieselgele. Bekannt sind die Pirkle Säulen, die die folgenden chiralen Gruppen enthalten. Formel 12 : Chirale Gruppen für modifizierte HPLC-Kieselgele Erneut kommen auch Cyclodextrin modifizierte Kieselgele zum Einsatz. Die Cyclodextrine sind über spacer-Molekülekovalent an das Kieselgel angeknüpft. Das Innere der Cyclodextrine ist lipophil. Hier werden unpolare Gruppen desAnalyten gebunden. Besonders fest gebunden wird ein Phenyl- oder Naphtylrest. Man verwendet entweder die natürlichenCyclodextrine welche hydrophile Seitengruppen besitzen oder permethylierte Derivate die dann sehr unpolar sind. DasBeispiel unten zeigt die Trennung von D,L-Östron auf zwei unterschiedlichen Phasen.
  40. 40. Abbildung 84 : Trennung von D,L-Östron auf zwei unterschiedlichen Phasena) Säule mit einem permethylierten β-Cyclodextrinb) Säule mit einem permethylierten γ-Cyclodextrin Neben den Cyclodextrin-Säulen ist eine ganze Palette weiterer Produkte auf dem Markt erhältlich. Für Aminosäureneignet sich z.B. auch die Ligandenaustauschchromatographie an Kieselgel-Säulen an die L-Hydroxyprolin-Cu 2+ Komplexekovalent angebunden sind. Die enantiomeren Aminosäuren bilden unterschiedlich starke tertiäre Komplexe. Es lassen sichauch DC-Platten kaufen, die mit diesem Material beschichtet sind. Das Beispiel unten zeigt die Trennung der beidenAntipoden einer farbigen Aminosäure auf einer derartigen DC-Platte. Abbildung 85 : Trennung der Antipoden einer farbigen Aminosäure auf einer DC-Platte Cyclodextrine sind cyclische Oligosaccharide aus sechs (α-Cyclodextrin), sieben (β-Cyclodextrin) oder acht (γ-Cyclodextrin) α-1,4- verknüpften Glucoseeinheiten. Z.T. werden die Cyclodextrine wie oben erwähnt alkyliert, was dieTrennleistung stark beeinflusst. Der Trennmechanismus ist nicht genau bekannt, so dass keine Vorhersage wie sich dieTrennung ändert möglich ist.

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