1. Organo di elevate dimensioni
(pari al 3% del peso corporeo totale)
Metabolismo dei nutrienti
Organo escretore
(meccanismi di detossificazione)
2. Svolge un importante ruolo di monitorare,
riciclare, modificare e distribuire tutti i vari
composti assorbiti dal tratto digerente.
Produce substrati che
possono essere usati
dalle cellule epatiche ed
extra-epatiche
Rimuove molti
composti tossici
ingeriti (es. etanolo) o
prodotti dall’organismo
che vengono escreti in
feci/urine
3.
4.
5. LA BILE
Composizione
acqua
colesterolo
lecitina (un fosfolipide)
pigmenti biliari (bilirubina)
acidi biliari
Gli acidi biliari sono sintetizzati nel
fegato (epatociti) e inclusi nella bile, la
quale verrà secreta nel duodeno per
facilitare la digestione e l'assorbimento
dei grassi e delle vitamine liposolubili.
8. BILIRUBINA
Glu
Prodotto di degradazione dell’emoglobina
(200-300 mg/die)
Principale pigmento della bile
(giallo-rossasastro)
Bilirubina è insolubile→ trasportata nel
sangue con albumina
Tasca idrofobica
12. Il fegato ha l’importante ruolo di
mantenere costante la glicemia:
GLICOGENOSINTESI
GLICOGENOLISI
GLUCONEOGENESI
13. Non avvengono mai contemporaneamente
GLICOGENOSINTESI
GLICOGENOLISI
GLUCONEOGENESI
↑Glucosio
↓ Glucosio
↓ Glucosio
Glicogeno
Glicogeno
aa/proteine
Il glicogeno è un polimero
(omopolimero) di glucosio ramificato.
Legame α-1,6 glicosidico
16. La GLUCONEOGENESI è un processo metabolico mediante il quale, in caso di
necessità dovuta ad una carenza di glucosio nel flusso ematico, un composto non
glucidico viene convertito in glucosio.
Lattato
a.acidi
Piruvato
Ossalacetato
glicerolo
PEP
DiossiacetoneP
Fru1,6P
glu6P
glu
17.
18.
19.
20. La sintesi dei TG avviene se c’è glucosio in eccesso
La sintesi dei TG avviene sempre assieme alla sintesi di acidi grassi
glicolisi
atomi C pari
Attivazione degli acidi grassi
24. Il fegato è l’UNICO organo in grado di produrre corpi chetonici, ma non li può
utilizzare per produrre energia
Quando vengono sintetizzati?
- velocità di biosintesi di glucosio è limitata (digiuno)
-
velocità di ossidazione degli acidi grassi è rapida (digiuno)
Da chi vengono utilizzati?
dal cervello in condizioni di digiuno
25. +CoASH 2AcetilCoA (in Krebs)
Acetoacetil CoA + succinico (in
Krebs)
+succinil CoA (da
Krebs)
CH3
acetone
26.
27.
28.
29. Il fegato è la sede principale di
smaltimento dell’ammoniaca
Escrezione
urinaria
KREBS
Glutammina → Glutammato + NH4+ → α-chetoglutarato + NH4+
42. VIA METABOLICA DELL’ETANOLO
MUSCOLO
Utilizzato per produrre ATP nella
fosforilazione ossidativa
ACS
ADH
NADH
90%
10%
ALDH
ALTRI TESSUTI
(cuore e muscolo scheletrico)
acetato
FEGATO
acetaldeide
SANGUE
44. ALCOL DEIDROGENASI (ADH)
ADH
ADH
-
enzima appartenente alla classe delle ossidoreduttasi
Esiste come famiglia di isoenzimi
Nell’uomo si conoscono 7 geni che codificano per ADH
ADH1 hanno la più alta specificità per l’etanolo
ADH1 rappresenta il 3% delle proteine solubili del fegato
ADH1 K affinità per etanolo = 0,05-4 mM (molto alta)
ADH4 presente nel tratto gastrointestinale
45. ACETALDEIDE DEIDROGENASI (ALDH)
ADH
-
enzima appartenente alla classe delle ossidoreduttasi
ALDH2 presente nel fegato, ha alta affinità e specificità per l’acetaldeide
80% acetaldeide viene ossidata da ALDH2 mitocondriale
20% acetaldeide viene ossidata da ALDH citosolica
Accumulo di acetaldeide causa nausea, vomito
Bassi livelli di ALDH causa intolleranza verso le bevande alcoliche
↓
PROTEGGONO DALL’ALCOLISMO
↓
Gli alcolisti spesso sono trattati con inibitori dell’ALDH
46. EFFETTO TOSSICO DELL’ACETALDEIDE
1. Favorisce la lipoperossidazione che può provocare danni a livello di vari
organelli cellulari e alla membrana cellulare.
2. Causare danni ai mitocondri che inducono un rallentamento della la βossidazione (accumulo di lipidi intracellulare → steatosi).
3. Causare danni al RER provocano una diminuzione della sintesi proteica.
4. Consumare gli antiossidanti a livello epatico (es.deplezione di glutatione) →
minore difesa verso i radicali liberi.
5. Forma addotti proteici e lipidici, stimolando la risposta linfocitaria e macrofagica
del nostro organismo con conseguente produzione di citochine e specie reattive
dell'ossigeno e quindi flogosi.
47. L’etanolo è anche ossidato ad acetaldeide
nel FEGATO dal sistema di ossidazione
microsomiale dell’etanolo.
48. SISTEMA DI OSSIDAZIONE
MICROSOMIALE DELL’ETANOLO (MEOS)
interviene quando la quantità di
etanolo assunta supera le capacità
cataboliche delle deidrogenasi
50. Citocromo P450
Si trova legato alla membrana del
REL e alla membrana mitocondriale
interna (microsomi), tramite N-term
idrofobico.
P = indica la sottofamiglia
NUMERO = indica la famiglia/singolo gene
P450
RH + O2 + 2H+ + 2é → ROH + H2O
2
2
53. METABOLISMO DELL’ETANOLO CH3-CH2OH
Viene assunto attraverso le bevande alcoliche ottenute dalla fermentazione di
zuccheri da parte di lieviti.
glucosio piruvato acetaldeide attiva + CO2 (bollicine dello spumante)
acetaldeide attiva + alcol deidrogenasi + NADH + H + etanolo + NAD+
Vino, brandy, cognac, grappa (uva)
Birra (orzo)
Rhum (canna da zucchero)
Whisky (orzo e avena)
Vodka (frumento, segale , patate)
Calvados (mele)
Gin (frutta, cereali, bacche di ginepro)
54. L’etanolo non è un componente necessario della dieta ma è un
componente importante nella vita quotidiana nei paesi occidentali
Può essere un
• NUTRIENTE
• AGENTE TOSSICO - tossicità acuta e tossicità cronica
• DROGA PSICOATTIVA - induce dipendenza
a seconda di diverse circostanze quali
– dose
– frequenza di assunzione
– ingestione con altri nutrienti
– differenze individuali:
genetiche
assunzione di farmaci
55. importante fonte energetica 1 grammo = 7,1 kcal (29,7 kJ)
In genere rappresenta 1 -3% dell’introito calorico giornaliero
(forti bevitori anche 50%)
Per la potenziale tossicità e per l’ incapacità di accumulo, l’organismo
lo elimina il più rapidamente possibile;
l’etanolo ha priorità metabolica rispetto agli altri nutrienti.
differente genotipo porta a differente metabolismo.
minore velocità di eliminazione porta a maggior danno diretto ed
indiretto
56. ASSORBIMENTO
Rapidamente assorbito da stomaco ed intestino (a digiuno assorbito
80-90%)
Picco alcolemico
30- 45 minuti a digiuno
60-90 minuti in concomitanza del pasto
Diffonde immediatamente in tutti i tessuti e fluidi corporei in
quantità proporzionale al contenuto in acqua
57. UNITÀ ALCOLICA = 12 grammi di
alcol
% vol = ml di
alcol / 100 ml di
bevanda
grammi di alcol =
% vol per 0, 8
(peso specifico
dell’alcol)
Grado alcolico
(% vol)
Misura
standard
(ml)
Quantità
di alcol
(g)
Apporto
calorico
(kcal)
Vino
12
125
12
84
Birra
4,5
330
12
100
Birra doppio malto
8
200
12
170
Porto, aperitivi
20
75
12
115
Brandy,cognac, grappa
whisky, vodka, rhum
40
40
13
94
BEVANDA ALCOLICA
58. valori indicativi di alcolemia (mg/ml) in funzione della quantità di
alcol ingerito (UA) e del tempo trascorso dall’ingestione in
condizioni di digiuno (col pasto: + 1 UA per la stessa alcolemia)
DONNE
UOMINI
ORE DALL’ASSUNZIONE
ORE DALL’ASSUNZIONE
UA
1
2
3
4
5
UA
1
0,13
0,01
0
0
0
1
0,23 0,01
2
0,38
0,26
0,14
0,02
0
2
0,57 0,45 0,33 0,21 0,09
3
0,63
0,51
0,39
0,27 0,15
3
0,92 0,79 0,67 0,56 0,44
4
0,88
0,76
0,64
0,52 0,40
4
1,26 1,14 1,02 0,91 0,78
5
1,13
1,01
0,89
0,77 0,65
5
1,61 1,49 1,37 1,25
1
2
3
4
5
0
0
0
1,1
Dal 2002 il Codice della strada fissa il limite massimo del tasso
alcolico in 0,5 mg/ml (multa, sospensione della patente, arresto)
59. Sintesi dell’acetaldeide due diverse vie metaboliche in base al consumo
1. Consumo moderato
ALCOL DEIDROGENASI (enzima costitutivo)
Enzima citosolico Zn2+ dipendente; Km = 1mM
Può ossidare anche il metanolo
CH3CH2OH + NAD+
CH3CHO + NADH + H+
ALDEIDE DEIDROGENASI. ENZIMA LIMITANTE.
Bassi livelli in donne ed asiatici: si accumula acetaldeide, anche
in presenza di bassa assunzione - conseguenti vari disturbi
assunzione testa, vampate, aumento di calore:
(nausea, mal didi alcol dà sensazionebattito cardiaco.)
Vasodilatazione dei vasi periferici per rilascio catecolammine,
rapida dissipazione di calore, diminuzione della temperatura
interna, rischio di assideramento alle basse temperature
60. 2. Consumo elevato
SISTEMA MICROSOMIALE CHE OSSIDA L’ETANOLO
(MEOS microsomal ethanol oxidizing system) sistema inducibile
CH3CH2OH + NADPH + H+ + O2
cit P450
CH3CHO + NADP + + H2O
Meccanismo generale del metabolismo degli xenobiotici
1. idrossilazione mediante MONOOSSIGENASI
R-H + NADPH + H+ + O2 R-OH + NADP + + H2O
2. Coniugazione con composti polari (es. glucuronato)
3. Eliminazione
Circa il 50% dei farmaci metabolizzato da questa via competizione alcol - farmaco (droga)
ETILISTA aumenta il sistema cit P45 - più rapido metabolismo
farmaci
61. MODIFICAZIONI METABOLICHE
massiccia riduzione del NAD+ a NADH e calo dell’attivita degli
enzimi NAD+ dipendenti
NAD+ /NADH citosolico ~ 1000
NAD+ /NADH citosolico ~ 250-300 in presenza di etanolo
aumenta il rapporto lattato/piruvato, diminuisce il piruvato e
quindi assunzione di alcol a digiuno dopo esercizio intenso aumenta
rischio di ipoglicemia
-calo della gluconeogenesi ed ipoglicemia
- calo dell’ossalacetato e quindi del ciclo di Krebs
- eccesso di acetil ~ CoA e calo ossidazione ed aumentata
lipogenesi
iperlipidemia e
steatosi epatica
63. EFFETTI TOSSICI DA ABUSO
-ALTERAZIONI METABOLICHE ACUTE E CRONICHE
Intossicazione cronica
Insulino-resistenza
Inibizione glicogenolisi + Inibizione gluconeogenesi -> Ipoglicemia a
digiuno
- AZIONE DIRETTA DELL’ACETALDEIDE:
- alterazione fluidità di membrana
- tossicità da acetaldeide (addotti con proteine, produzione di radicali,
perossidazione lipidica
Conseguenze
Danno cellule intestinali (gastrite alcolica, malassorbimento per danno
diretto o indiretto per alterati enzimi)
Danno epatico - alterato metabolismo vitaminico e carenza vitaminica
diffusa ( in particolare folato per diminuito assorbimento).
64. Disulfiram: E’ un farmaco utilizzato come deterrente nel
trattamento a lungo termine degli alcolisti, utile a mantenere
“forzatamente” l’astinenza dalle bevande alcoliche.
Inibisce l’acetaldeide deidrogenasi
L’assunzione di alcol mentre si è in terapia con Disulfiram può
scatenare, nel giro di pochi minuti, la cosiddetta sindrome da
acetaldeide:
a) Vasodilatazione cutanea
b) Cefalea pulsatoria
c) Nausea
d) Vomito