2. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
El diseño, esquema, modelo, ilustraciones, fotografías y
las marcas contenidas en este material están protegidos
por las leyes de Copyright o de Derechos de Autor, de los
cuales es titular la ENTIDAD PROMOTORA DE SALUD
ORGANISMO COOPERATIVO SALUDCOOP Es distribuido
.
de forma gratuita con el fin de capacitar internamente y
orientar a los profesionales de la salud del Grupo
SaludCoop.
No está permitida la fijación, reproducción, transmisión y
comunicación total o parcial de este documento, ni la
difusión o publicación de su contenido por ningún medio
electrónico, impreso, fotocopia u otro, sin el permiso previo
y por escrito de SALUDCOOP EPS. En consecuencia, el
usuario de la información asume toda responsabilidad y
riesgo por el uso y aplicación de la misma.
En ningún caso, SALUDCOOP EPS se responsabilizará por
los daños materiales o inmateriales, directos o indirectos,
o de cualquier otro tipo, que se deriven del uso de
información no autorizada, o por la negligencia del usuario
en el cumplimiento de las normas sobre Derechos de Autor.
2
3. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
SALUS KEDOS N.7, ABRIL 2005 .Manual de capacitación interna
que circula entre los profesionales del Grupo Saludcoop EPS.
COMITE EDITORIAL
Carlos Gustavo Palacino Antía, Ana María Piñeros Ricardo, Alberto
Castro Cantillo, Patricia Guerra Morales, Maritza Pérez Borrero,
María Antonina Román Ochoa.
DIRECTOR
Alberto Castro Cantillo
Vicepresidente Científico
DISEÑO GRÁFICO Y DIAGRAMACIÓN
Lina Marcela Rojas Gutiérrez
DESARROLLO
HeOn
AVAL ACADEMICO
Fundación Universitaria Juan N. Corpas
3
4. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
EDITORIAL
Política de Reducción de la Mortalidad Materna y
Perinatal en SaludCoop EPS, Cruz Blanca EPS y
Cafesalud EPS.
Teniendo en cuenta el comportamiento de la mortalidad materna y
perinatal en Colombia, en especial la situación relacionada con nuestras
EPS y ARS, así como la misión de la Organización; la Presidencia
Ejecutiva, las Vicepresidencias y su equipo, las Gerencias Regionales y
su equipo y en general todos los colaboradores de SaludCoop EPS, Cruz
Blanca EPS y Cafesalud EPS y ARS reconocen que:
- la salud y la vida son derechos fundamentales e inalienables del
ser humano tal como está expresado en la Constitución Política
Colombiana,
- la calidad de la atención de salud individual y colectiva es un valor
y un principio de la prestación de nuestros servicios,
- el enfoque y las acciones en promoción de la salud y prevención
de la enfermedad son fundamentales para lograr las mejores
condiciones de salud de nuestros usuarios,
- la concepción de los derechos de salud sexual y reproductiva, los
derechos humanos, la equidad social y de género y el
empoderamiento de las mujeres son principios fundamentales en
la prestación de los servicios, tal como lo expresa la política de
salud sexual y reproductiva colombiana vigente,
- existe un problema institucional de mortalidad materna que
requiere ser intervenido de manera efectiva contribuyendo así a
la reducción de este problema de salud pública nacional.
4
5. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
- Las mujeres tienen el derecho a condiciones que les permitan hacer
posible que la gestación y el parto conduzcan a la mejor oportunidad
de tener un niño saludable.
Por lo anterior, la Presidencia Ejecutiva resuelve:
- Adoptar la Política de Reducción de la Mortalidad Materna y Perinatal,
la cual será de conocimiento y aplicación por parte de todos los
funcionarios de SaludCoop EPS, Cruz Blanca EPS, Cafesalud EPS
y ARS.
- Dar atención preferencial a las mujeres embarazadas en todos los
contactos que éstas tengan con la EPS, para lo cual todo el personal
administrativo y asistencial de las EPS y de las Empresas Anexas
que pueda llegar a tener contacto con gestantes en cualquier
momento, deberá conocer y aplicar la Política para evitar demoras
que puedan interferir en una adecuada y oportuna atención.
- Adoptar el Sistema Informático Perinatal –SIP- del Centro Latino-
americano de Perinatología y Desarollo Humano de la OPS –CLAP-
como sistema único de información tanto de la Red de Corporacio-
nes Regionales como de la Red Externa.
- Reforzar la actual conformación de los Comités Regionales de Casos
Centinela, garantizando la participación y cumplimiento del reglamen-
to y funciones acogidas mediante la Política.
- Continuar ofertando los servicios de Planificación Familiar, incluyendo
el método de emergencia y haciendo especial énfasis en la población
adolescente.
- Fomentar el acompañamiento de las mujeres durante el trabajo de
parto, medida que se implementará a partir de la fecha en las
Clínicas de las Corporaciones Regionales que atiendan partos y
que se concertará con las de la Red Externa.
- Aumentar progresivamente la estancia hospitalaria de la puérpera
y el recién nacido hasta lograr 24 horas de estancia posparto para
5
6. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
parto normal y cesárea, garantizando las valoraciones y controles
durante la hospitalización tanto a la materna como al recién nacido.
- Concertar con la red externa contratada para la atención de partos,
la implementación de depósitos de sangre y definirlo como
compromiso contractual.
Cordialmente,
CARLOS GUSTAVO PALACINO ANTIA
Presidente Ejecutivo
6
7. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
AUTORES
María Mercedes Bravo Hernández. Microbióloga.
M. Sc. Universidad de los Andes, Coordinadora
Grupo de Investigación en Biología del Cáncer,
Instituto Nacional de Cancerología
7
8. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
CONTENIDO
INTRODUCCION 11
CLASIFICACIÓN DE LOS MARCADORES TUMORALES 14
MARCADORES TISULARES 14
MARCADORES CIRCULANTES 14
MARCADORES GENÉTICOS 14
APLICACIONES CLÍNICAS DE LOS MARCADORES TUMORALES 16
TAMIZAJE 16
DIAGNÓSTICO 17
PRONÓSTICO 18
SEGUIMIENTO 18
MARCADORES TUMORALES CIRCULANTES DE MAYOR USO
EN LA PRÁCTICA CLÍNICA 20
ANTÍGENO CARCINOEMBRIONARIO 20
CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS 20
FACTORES QUE AFECTAN LAS CONCENTRACIONES SÉRICAS DEL CEA EN
CÁNCER COLORECTAL 22
Estadio tumoral 22
Estado del hígado 23
Grado tumoral 23
Tabaquismo 23
CEA COMO MARCADOR EN CÁNCER COLORECTAL 23
Tamizaje 23
Diagnóstico 24
Pronóstico 24
Seguimiento de los pacientes con cáncer colorectal diagnósticado 25
CEA COMO MARCADOR EN CÁNCER DE MAMA 26
GONADOTROPINA CORIÓNICA HUMANA (HCG) 26
CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS 26
INMUNOANÁLISIS PARA DETERMINAR HCG Y MOLÉCULAS RELACIONADAS 30
HCG EN ENFERMEDAD TROFOBLÁSTICA 31
HCG EN TUMORES DE CÉLULA GERMINAL 32
8
9. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
ALFAFETOPROTEÍNA 33
AFP EN TUMORES DE CÉLULA GERMINAL 35
AFP EN CARCINOMA HEPÁTICO 35
ANTÍGENO ESPECÍFICO DE PRÓSTATA 36
CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS 37
MECANISMOS REGULADORES DEL PSA 38
FACTORES QUE AFECTAN LA EXPRESIÓN DEL PSA 39
PSA COMO MARCADOR EN CÁNCER DE PRÓSTATA 40
Diferentes formas de PSA en sangre como marcadores de diagnóstico
y progresión 40
Tamizaje 40
Seguimiento 41
Utilidad de PSA para definir estado libre de enfermedad 41
PSA post prostatectomía radical 43
Utilidad de PSA en enfermedad metastásica 45
RECEPTOR DE ESTRÓGENO 46
ERα Y RESPUESTA O RESISTENCIA A TERAPIAS ENDOCRINAS 47
RESISTENCIA A TERAPIAS DE PRIVACIÓN DE ESTRÓGENOS 49
ER COMO FACTOR PREDICTIVO DE RESPUESTA A TERAPIA 50
HER - 2/neu (c-erbB-2) 50
CARACTERISTICAS BIOLOGICAS 51
DETERMINACION DE HER - 2/neu A NIVEL TISULAR 52
LACTATO DESHIDROGENASA 64
ENOLASA ESPECÍFICA DE NEURONA 64
CATECOLAMINAS 64
SEROTONINA 65
CALCITONINA 65
APLICACIONES CLÍNICAS DE LOS MARCADORES
66
TUMORALES SÉRICOS MÁS COMUNES
66
MARCADORES TUMORALES EN TUMORES DE CÉLULA GERMINAL
MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER COLORECTAL 68
MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER DE MAMA 69
MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER DE OVARIO 71
MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER DE PRÓSTATA 72
MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER DE PULMÓN, NEUROENDOCRINO Y DE 73
TIROIDES
9
10. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
MARCADORES GENETICOS
METODOLOGÍAS EMPLEADAS EN EL ANÁLISIS GENÉTICO DE 69
LOS TUMORES
Cariotipo de bandas G 78
Hibridación in situ con fluorescencia (FISH) 78
Hibridación genómica comparativa (CGH) Cariotipo espectral (sky-FISH) y multi-FISH (M-FISH) 79
Análisis molecular mediante PCR 79
Cariotipo espectral (sky-FISH) y multi-FISH (M-FISH) 82
Análisis molecular mediante PCR 82
HACIA UNA CARACTERIZACION MOLECULAR DEL CANCER
MICROARREGLOS DE ADN 82
MANUFACTURA DEL MICROARREGLO 82
DISEÑO EXPERIMENTAL 85
PREPARACIÓN DEL ESPECIMEN E HIBRIDACIÓN 85
OBTENCIÓN DE DATOS 86
ANÁLISIS ESTADÍSTICO 87
VALIDACIÓN DE LOS GENES SELECCIONADOS MEDIANTE MICROARREGLOS 87
PERFILES DE EXPRESIÓN GÉNICA EN CÁNCER 88
Clasificación molecular de los tumores 89
Sensibilidad a drogas 89
Plataformas de diagnóstico 92
Determinación de la función de los genes 92
Aplicaciones de la tecnología de los microarreglos 92
PCR CUANTITATIVA EN TIEMPO REAL 93
PCR MÚLTIPLE EN TIEMPO REAL EN DIAGNÓSTICO 94
PCR MÚLTIPLE EN TIEMPO REAL EN ANÁLISIS DE MUTACIONES EN TUMORES 96
SÓLIDOS 97
CONCLUSIONES 100
LECTURAS RECOMENDADAS 101
10
11. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
MARCADORES TUMORALES
Introducción
La transformación de una célula normal a tumoral comprende un conjun-
to de procesos mediante los que los genes involucrados en los mecanis-
mos de homeostasis normal, que controlan la proliferación y la muerte
celular, son alterados por agresiones al DNA (mutaciones, deleciones,
translocaciones etc), lo que resulta en activación de genes que estimulan
la proliferación, los oncogenes, y en la inactivación de genes que nor-
malmente inhiben la proliferación, los genes supresores de tumores. Esta
célula además debe adquirir capacidad de proliferar indefinidamente y
de obtener fuentes adecuadas de nutrientes y oxígeno para mantener
sus altas tasas de proliferación. Todas estas características biológicas
que distinguen a la célula tumoral son mediadas por complejas redes
moleculares, cualquiera de sus componentes puede ser un marcador
tumoral potencial.
Los marcadores tumorales en su más amplia definición, son atributos
moleculares de las células transformadas que las diferencian de las cé-
lulas normales. Los marcadores tumorales pueden ser genes únicos o
sus productos que se encuentran exclusivamente en la célula tumoral, o
pueden ser genes o productos de genes presentes en células normales
que se encuentran en cantidades anormales en la célula tumoral. Los
marcadores tumorales pueden encontrarse dentro de la célula o en su
superficie o pueden ser secretados al espacio intracelular y alcanzar la
circulación sanguínea.
11
12. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
MARCADORES TUMORALES
Los marcadores tumorales son genes o sus productos exclusivos de la
célula tumoral ó expresados de manera anómala en ella.
Un marcador tumoral puede ser detectado en un tumor sólido, en células
tumorales circulantes, en los ganglios linfáticos o en líquidos corporales.
Los marcadores tumorales pueden ser empleados en tamizaje
poblacional y para detección, diagnóstico, estadificación, pronóstico y
seguimiento del cáncer.
A medida que se revelan las características moleculares del cáncer, au-
menta el potencial de desarrollar marcadores de mayor especificidad y
sensibilidad. Sin embargo se deben cumplir una serie de etapas para
desarrollar un marcador tumoral desde que se identifica una característi-
ca molecular del tumor hasta que se obtiene una prueba con utilidad
clínica. La biología del marcador propuesto se debe conocer claramen-
te, de manera que proporcione el fundamento científico para su desarro-
llo como prueba clínica y permita la interpretación de los resultados clíni-
cos de una población heterogénea de pacientes. Se debe desarrollar un
ensayo robusto, adecuado, preciso y reproducible para detectar el mar-
cador en especimenes clínicos, los resultados del ensayo deben ser con-
siderados en el contexto de otras informaciones clínicas y moleculares
para determinar si provee información nueva e independiente de la ya
disponible, y finalmente los resultados deben ser validados
estadísticamente teniendo en consideración los datos clínicos de los
pacientes, incluyendo variables demográficas, variables terapéuticas y
los resultados clínicos.
12
13. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN
MARCADOR TUMORAL
1. Identificar una característica molecular en el tumor.
2. Conocer la biología del marcador propuesto, de manera se tenga una
base científica para su desarrollo.
3. Desarrollar un ensayo reproducible para detectar el marcador en
especimenes clínicos.
4. Determinar si el marcador provee información adicional e independien-
te de la información clínica o molecular ya disponible.
5. Validar los resultados estadísticamente, en relación con los datos clíni-
cos de los pacientes.
Con estos requerimientos, no sorprende que hasta ahora sólo unos po-
cos marcadores tumorales hayan sido bien validados como pruebas con
utilidad clínica. Marcadores de uso clínico frecuente como el CA125 en
cáncer de ovario, el antígeno carcinoembrionario (CEA) en cáncer
colorectal, el antígeno específico de próstata (PSA) en cáncer de prósta-
ta, la alfafetoproteína (AFP) y la gonadotrofina coriónica humana (hCG)
en tumores de células germinales son usados principalmente en el se-
guimiento del curso de la enfermedad después del tratamiento. A excep-
ción de los receptores de estrógenos y la amplificación o sobre expre-
sión del gen HER-2/neu en cáncer de mama, hasta el momento no ha
sido validado ningún marcador que permita predecir la respuesta a la
terapia para los cánceres más comunes.
13
14. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
CLASIFICACIÓN DE LOS
MARCADORES TUMORALES
MARCADORES TISULARES
Identificados sobre el tejido tumoral, permiten caracterizar biológicamente
los tumores en cuanto a origen, tipo histológico, grado de diferenciación,
capacidad de metástasis, susceptibilidad a fármacos, etc, permiten iden-
tificar subgrupos de riesgo.
MARCADORES CIRCULANTES
Corresponden a los marcadores clásicos, son sustancias sintetizadas y
liberadas por las células tumorales o por el organismo en el que se está
desarrollando un tumor, que reflejan la progresión de la enfermedad y/o
la respuesta del huésped. Su principal aplicación se da en el seguimien-
to de los tumores, pues permiten detectar tempranamente las recaídas y
reflejan también la eficacia de la terapia. Los marcadores tumorales cir-
culantes se clasifican en antígenos oncofetales, glucoproteínas, enzimas,
hormonas, proteínas séricas. En la tabla 1 se presentan los marcadores
circulantes más frecuentes en cada categoría.
MARCADORES GENÉTICOS
Detectados a partir de los ácidos nucleicos presentes en el tumor. A nivel
del DNA se pueden detectar cambios en el número de copias de genes,
traslocaciones cromosomales, deleciones, hipermetilación de promoto-
res y mutaciones puntuales. A nivel del RNA es posible detectar niveles
de expresión alterados, o mutaciones puntuales.
14
15. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
Tabla 1. Marcadores tumorales circulantes
CLASIFICACIÓN DE LOS MARCADORES
TUMORALES CIRCULANTES
Antígenos oncofetales Antígeno carcinoembrionario (CEA)
Alfafetoproteína (AFP)
Gonadotrofina coriónica humana (hCG)
Glucoproteínas Antígeno específico de próstata (PSA)
CA-125
CA 15-3
CA 19.1
CA 72.4
Enzimas Lactato deshidrogenasa (LDH)
Enolasa específica de neurona (NSE)
Fosfatasas ácidas
Fosfatasa alcalina
Hormonas Catecolaminas
Serotonina
ACTH
ADH
Proteínas Séricas Tiroglobulina
Ferritina
Inmunoglobulinas
Beta-2-microglobulina
15
16. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
APLICACIONES CLINICAS DE LOS
MARCADORES TUMORALES
Los marcadores tumorales tienen el potencial de influir las decisiones
clínicas en diferentes estadios del tratamiento del cáncer. Han sido em-
pleados en tamizaje, diagnóstico, pronóstico, detección temprana de
recurrencias y monitoreo de la terapia. Definir la utilidad clínica de un
marcador no es tarea fácil, un marcador puede mostrar utilidad en una o
más categorías de las mencionadas. Un marcador tiene utilidad clínica
si su detección o cuantificación contribuye en una decisión en la práctica
clínica que implique un resultado clínico más favorable para el paciente,
por ejemplo una mejora en el periodo de supervivencia libre de enfer-
medad, mejora a la calidad de vida, evitar un tratamiento inefectivo o
potencialmente tóxico, reducir el costo del cuidados. El uso inapropiado
del marcador tumoral puede resultar en un incremento en la ansiedad
del paciente, incremento en los costos, tratamientos o toxicidad
innecesarios.
TAMIZAJE
El tamizaje es definido como la aplicación de una prueba para detectar
una enfermedad en una población de individuos que no tienen síntomas
de ésta. La meta de un programa de tamizaje es detectar la enfermedad
en un estado temprano, con mayores posibilidades de tener éxito al brin-
dar un tratamiento con intención curativa. Los criterios establecidos para
un programa de tamizaje ideal son:
1-Una prueba diagnóstica de bajo costo, rápida, accesible y lo
menos invasiva posible, con sensibilidad y especificidad altas.
2-Una enfermedad que constituya un problema importante de sa-
lud para la que se conozca bien la historia natural y para la que
exista un tratamiento efectivo.
16
17. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
La mamografía en mujeres mayores de 50 años es un ejemplo de una
prueba de tamizaje efectivo cuya aplicación ha demostrado mejora en la
supervivencia en cáncer de mama. A la fecha no hay evidencia conclu-
yente del beneficio de medir marcadores séricos como prueba de
tamizaje. La subunidad ß de la hCG y la AFP son marcadores tumorales
importantes asociados con el diagnóstico, pronóstico y seguimiento de
tumores de células germinales. Sin embargo, a pesar de su alta sensibi-
lidad y especificidad no tienen utilidad en tamizaje por que el cáncer
testicular es un cáncer poco frecuente.
El antígeno específico de próstata es un marcador tumoral que ha sido
de utilidad en la detección temprana del cáncer de próstata, sin embar-
go el papel del PSA como marcador tumoral de tamizaje es controversial,
no existen estudios de distribución aleatoria que demuestren un benefi-
cio en relación con la supervivencia con la detección temprana y trata-
miento de este cáncer. Actualmente hay dos estudios en curso, uno en
Europa y otro en Estados Unidos con respecto a este tema.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico hace referencia a la posibilidad de diferenciar la enferme-
dad maligna de la benigna o una enfermedad maligna de otras. Un mar-
cador tumoral que ayuda al diagnóstico puede ser útil en el diseño del
plan de tratamiento más apropiado.
La medición de los niveles séricos de ß-hCG y AFP ha jugado un papel
muy importante en el diagnóstico de tumores de célula germinal sensi-
bles a la quimioterapia. Los niveles séricos de uno de estos marcadores
o de ambos se encuentran elevados en más del 80% de tumores de cé-
lula germinal no seminomatosos. De hecho niveles elevados de estos
marcadores y la presencia de una masa son diagnósticos de cáncer
testicular. De igual manera, niveles altos de PSA, una masa en la próstata
y/o una escanografía ósea positiva son diagnósticos de cáncer de prós-
tata con una alta especificidad.
17
18. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
PRONÓSTICO
El pronóstico puede definirse como la predicción de que tan bien o mal
le irá al paciente en términos de respuesta a la terapia, recurrencias, tiempo
de supervivencia u otras medidas de resultado clínico.
Los niveles séricos de ß-hCG, AFP y LDH son importantes determinantes
de pronóstico en tumores de células germinales. Desde 1997 los niveles
séricos de estos marcadores son incluidos en la estadificación de estos
tumores, adicionalmente son empleados como factores pronóstico inde-
pendientes para categorizar los paciente con cáncer de células
germinales metastásico en grupos de riesgo bajo, medio y alto,
influenciando el tratamiento que recibirá el paciente.
Los niveles séricos de PSA tienen valor pronóstico en hombres con cán-
cer de próstata aparentemente localizado y han sido usados en conjunto
con otros criterios para clasificar los pacientes en grupos de pronóstico.
Estos pueden ser útiles en la selección de pacientes para tratamiento
radical local con intención curativa (niveles bajos de PSA), que resulta
inadecuado para pacientes con altos niveles de PSA. En contraste, los
niveles séricos de PSA no tienen valor pronóstico en la supervivencia de
pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a terapia hormo-
nal, esto probablemente debido a la selección de clones tumorales con
baja producción de PSA en algunos pacientes. Sin embargo, la dismi-
nución de PSA luego de la iniciación de la quimioterapia, en pacientes
con niveles iniciales altos, es indicador pronóstico.
SEGUIMIENTO
El seguimiento se define como la valoración periódica del paciente con
el fin de detectar señales tempranas de recurrencia (enfermedad resi-
dual mínima) u otros signos de activación de la enfermedad o de progre-
sión. Para que el seguimiento se constituya en una estrategia exitosa debe
existir un tratamiento efectivo de manera que la identificación temprana
de la recidiva resulte en un cambio en el manejo terapéutico que redun-
de en un resultado clínico favorable para el paciente.
18
19. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
Durante la quimioterapia la elevación del nivel del marcador tumoral pue-
de indicar la necesidad de rediseñar el tratamiento, los cambios en los
niveles del marcador observados en mediciones seriadas se deben a
cambios en la actividad tumoral, cualquier cambio por encima del inter-
valo de confianza del 95% respecto al valor previo debe considerarse
significativo. La concentración del marcador refleja el éxito de procedi-
mientos terapéuticos como la cirugía y/o la quimioterapia. Los valores
elevados después de la cirugía pueden indicar una resección incomple-
ta del tumor o la presencia de metástasis o recurrencias.
USOS CLINICOS DE LOS MARCADORES TUMORALES
TAMIZAJE Como prueba para detectar una enfermedad maligna
en una población de individuos que no tienen síntomas de ésta.
DIAGNÓSTICO Como prueba para diferenciar la enfermedad ma-
ligna de la benigna o una enfermedad maligna de otras.
PRONÓSTICO Como prueba para predecir que tan bien o mal le irá
al paciente en términos de respuesta a la terapia, recurrencias, tiem-
po de supervivencia u otras medidas de resultado clínico.
SEGUIMIENTO Como prueba para valorar periódicamente al pa-
ciente con el fin de detectar señales tempranas de recurrencia (en-
fermedad residual mínima) u otros signos de activación de la enfer-
medad o de progresión.
19
20. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
MARCADORES TUMORALES
CIRCULANTES DE MAYOR
USO EN LA PRÁCTICA CÍNICA
ANTÍGENO CARCINOEMBRIONARIO (CEA)
El antígeno carcinoembrionario fue descrito en 1965 por Gold y Freedman,
quienes lo identificaron como un antígeno presente en tanto en colon fe-
tal como en adenocarcinoma de colon pero que aparentemente estaba
ausente en colon adulto sano. En estudios posteriores se observó que el
CEA o al menos moléculas similares a este se encontraban presentes en
tejidos sanos, aunque las concentraciones en los tumores eran en pro-
medio 60 veces mayores. Se presentan elevaciones del CEA en indivi-
duos con diferentes enfermedades no malignas, muchas de ellas
inflamatorias: diverticulitis, gastritis, úlcera gastrica, bronquitis, colangitis,
abscesos hepáticos y cirrosis alcohólica, especialmente en personas
ancianas y en fumadores.
El CEA se encuentra elevado en varios tipos de tumores epiteliales. Ade-
más del cáncer colorectal, se han encontrado niveles elevados de CEA
en sueros de pacientes con cáncer de estómago, seno, pulmón, páncreas,
ovario, próstata, hígado y páncreas.
Cuarenta años después de su descubrimiento en suero, el CEA es uno
de los marcadores más utilizados en el mundo entero y el más frecuente-
mente usado en carcinoma colorectal.
CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS
EL CEA es codificado por un gen que hace parte de la superfamilia de
las inmunoglobulinas. Esta familia incluye genes que codifican proteí-
nas de adhesión, como la molécula de adhesión intercelular ICAM-1, el
20
21. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
antígeno asociado a la función de los linfocitos (LFA-1) y los antígenos
del complejo mayor de histocompatibilidad. La familia de genes del
CEA está localizada en el cromosoma 19q, está compuesta por 29 genes.
El CEA es una glicoproteína de 180 a 200 kDa de peso molecular con
aproximadamente un 60% de carbohidratos. La heterogeneidad en peso
que presenta este antígeno parece ser atribuible a variaciones en sus
cadenas laterales de carbohidratos. La mayoría de los carbohidratos es-
tán compuestos de manosa, galactosa N-acetilglucosamina, fucosa y
ácido siálico. El CEA se une a la membrana celular mediante un anclaje
glicosil fosfatidilinositol y es liberado en su forma soluble por una
fosfolipasa C o D.
La similitud estructural del CEA con algunas proteínas relacionadas con
las inmunoglobulinas como ICAM-1 e ICAM-2, sugirió su posible rol como
molécula de adhesión, probablemente involucrado en procesos de ad-
hesión y metástasis, experimentos recientes en modelos animales arro-
jan evidencia en este sentido. Se ha observado que en ratones desnu-
dos transplantados con tumores colorectales el número de metástasis se
eleva del 2 al 48% después de inyectar CEA a los animales. Sin embargo
no existe evidencia directa de que el CEA esté involucrado en la disemi-
nación del cáncer, adicionalmente en colon humano sano este antígeno
se localiza en la superficie apical de enterocitos maduros, hecho que
difícilmente se correlaciona con un rol en la diseminación del cáncer. Se
ha observado también que el CEA se une a algunas cepas de Escherichia
coli, unión que algunos investigadores asocian con una mayor coloniza-
ción del intestino, otros sugieren que el CEA puede proteger el colon de
la infección bacteriana, uniéndose a los microorganismos infecciosos.
21
22. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
Tabla 2. Principales características del antígeno carcinoembrionario
CARACTERÍSTICAS DEL ANTÍGENO CARCINOEMBRIONARIO
Descubrimiento 1955, Gold y Freedman
Estructura Glicoproteínas 180-200 kDa,
monómero, carbohidratos 50-60%.
Gene Brazo largo del cromosoma 19
Sitio de producción Hígado fetal, células epiteliales
superficiales diferenciadas de la
mucosa del colon .
Vida Media 3 a11 días.
Valores de referencia < 5 µg/mL.
Utilidad en oncología Seguimiento de recurrencias
tempranas en adenocarcinoma
colorectal.
FACTORES QUE AFECTAN LAS CONCENTRACIO-
NES SÉRICAS DEL CEA EN CÁNCER COLORECTAL
Estadio tumoral
Tanto los niveles séricos como la proporción de pacientes con niveles
altos son mayores en estados más avanzados de la enfermedad. En uno
de los primeros estudios de este antígeno se reporta la proporción de
pacientes con niveles mayores de 2,5 µg/L de acuerdo al estadio: 28%
en Dukes A, 45% en Dukes B, 75% en Dukes C y 84% en Dukes D. Con un
punto de corte de 5 µg/mL, estas proporciones fueron 3%, 25%, 45% y
65%.
22
23. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
Grado tumoral
Los cánceres colorectales bien diferenciados producen más CEA que
los poco diferenciados. Se ha reportado una concentración promedio de
CEA en los tumores bien diferenciados, moderadamente diferenciados y
poco diferenciados de 18, 5,5 y 2,2 µg/g de proteína. A nivel sérico los
niveles de CEA son mayores a mayor grado de diferenciación del tumor.
Estado del hígado
El CEA se metaboliza principalmente en el hígado. El CEA es tomado por
las células de Kupfer en las que es retirado el ácido sialico, el CEA des-
provisto de ácido siálico es endocitado por células del parénquima que
lo degradan. Algunas afecciones hepáticas afectan la eliminación del
CEA, por lo que el antígeno puede estar elevado en el suero de pacien-
tes con enfermedad hepática no maligna.
Tabaquismo
En un estudio en más de 700 voluntarios sanos los valores promedio de
CEA en hombres fumadores y no fumadores fueron 6,2 y 4,3 µg/L respec-
tivamente, para mujeres las concentraciones fueron 4,9 y 2,5 mg/L. Los
niveles sérico son dos veces mayores en los fumadores.
CEA COMO MARCADOR EN CÁNCER COLORECTAL
Tamizaje
El propósito de un tamizaje en cáncer colorectal es detectar estadios
tempranos Dukes A y B. Con un punto de corte de 2,5 µg/L, se ha calcula-
do una sensibilidad del 36% y una especificidad del 87% en el tamizaje
de cáncer colorectal estados Dukes A y B, teniendo en cuenta la baja
prevalencia de este tipo de cáncer en poblaciones no seleccionadas, el
valor predictivo del CEA es muy bajo para proponerlo como método de
tamizaje en individuos sanos. La detección de sangre oculta y la
23
24. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
colonoscopia continuan siendo los métodos de tamizaje para este tipo
de cáncer.
Diagnóstico
La falta de especificidad y sensiblilidad de este marcador limita su apli-
cación en diagnóstico, especialmente en estadios tempranos. El CEA
puede estar elevado en la mayoría de tipos de adenocarcinoma avanza-
do y en un buen numero de afecciones benignas. En general en las en-
fermedades benignas los niveles no sobrepasan los 10 µg/L. En pacien-
tes sintomáticos niveles elevados de CEA (superiores a 5 veces el limite
superior) sugieren la presencia de cáncer.
Pronóstico
Un marcador de pronóstico en cáncer colorectal debe proveer informa-
ción independiente de la existente en los sistemas de estadificación, y
brindar información pronóstico dentro de los subgrupos de estadificación.
Particularmente, en estado Dukes B, un 40 a 50% de los pacientes pre-
senta enfermedad agresiva y se puede beneficiar de quimioterapia
adyuvante, sería deseable contar con un marcador que permita distin-
guir los pacientes con enfermedad agresiva de aquellos con enferme-
dad más indolente, de manera que sólo aquellos pacientes con enfer-
medad agresiva sean tratados con quimioterapia adyuvante, mientras
que en aquellos con buen pronóstico se puede disminuir el costo del
tratamiento y evitar los efectos colaterales de los agentes citotóxicos.
En varios estudios se ha demostrado que los pacientes que presentan
altos niveles de CEA antes de la cirugía tienen un pronóstico menos favo-
rable que aquellos con bajos niveles del marcador. En la mayoría de
estudios en pacientes en estados Dukes B, los niveles elevados de CEA
predicen pronóstico adverso, por lo que su medición puede ayudar en la
identificación de un subgrupo de pacientes con enfermedad agresiva
que se pueden beneficiar de quimioterapia adyuvante. Sin embargo, no
hay aun estudios que demuestren beneficio del uso de terapia adyuvante
con base exclusivamente en concentraciones de CEA elevadas antes de
la cirugía.
24
25. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
La medición del CEA después de la cirugía puede tener valor pronóstico,
después de una resección quirúrgica de cáncer colorectal exitosa las
concentraciones de CEA deben alcanzar la normalidad después de 4 a 6
semanas, si esto no ocurre es altamente probable que se dé una
recurrencia temprana.
El CEA también puede proveer información sobre el pronóstico en pa-
cientes que desarrollan metástasis hepáticas después de resección del
cáncer colorectal con fines curativos. El hígado es el principal sitio de
metástasis de este tipo de cáncer, aproximadamente el 60% de los pa-
cientes desarrollan metástasis en este órgano, un 25% de ellos son can-
didatos a resección hepática, con una supervivencia a 5 años del 21 al
48%. Entre el 50 y el 80% de los pacientes sometidos a este tratamiento
desarrollan enfermedad recurrente, se ha determinado que altas con-
centraciones de CEA previas a la cirugía predicen un resultado clínico
adverso.
Seguimiento de los pacientes con cáncer colorectal diag-
nosticado
El propósito de las mediciones del CEA luego de la resección curativa
del cáncer colorectal es detectar las recurrencias en una fase tratable. La
mediciones seriadas del CEA permiten detectar el cáncer recurrente con
una sensibilidad y especificidad aproximadas del 80% (rango 17-89%)
y 70% (rango 34-91%). Las mediciones seriadas son especialmente úti-
les en la detección de metástasis hepáticas con una sensibilidad del 94%
y una especificidad del 96%. El CEA es poco sensible para la detección
de enfermedad local o regional. CEA es el indicador más frecuente de
recurrencia en pacientes asintomáticos y es la prueba que presenta la
mejor relación costo/ beneficio para la detección de enfermedad recu-
rrente potencialmente curable.
En varios estudios se ha observado que los pacientes que muestran una
disminución en los niveles de CEA con la quimioterapia presentan una
mayor supervivencia comparados con aquellos en los que no se presen-
ta disminución.
25
26. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
CEA COMO MARCADOR EN CÁNCER DE MAMA
Los niveles de CEA se encuentran elevados en un 30 a 50% de pacientes
con cáncer de seno metastático sintomático. En varios estudios se ha
reportado una correlación positiva entre alteraciones en los niveles de
CEA y la respuesta terapéutica en pacientes con cáncer de seno
metastático.
GONADOTROFINA CORIÓNICA HUMANA
(hCG)
CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS
La gonadotrofina coriónica humana es una hormona producida por el
tejido trofoblástico durante el embarazo, en enfermedad trofoblástica y
por varios tumores. Es un miembro de la familia de hormonas
glicoproteicas, a esta familia también pertenecen la hormona estimulan-
te del folículo, la hormona luteinizante y la hormona estimulante tiroidea.
Cada una es un heterodímero consistente de dos subunidades, una
subunidad α común y una subunidad ß específica para cada hormona,
,
unidas de manera no covalente. La subunidad α está compuesta de 92
aminoácidos unidos por cinco puentes disulfuro, tiene unidas dos cade-
nas laterales de oligosacaridos mediante enlaces N en los residuos 52 y
78. La subunidad ß es única y distingue la hCG de las otras hormonas
glicoproteicas, está compuesta de 145 aminoácidos unidos por 6 puen-
tes disulfuro, contiene dos cadenas laterales de oligosacáridos unidas a
los residuos 13 y 30 mediante enlaces N. Adicionalmente presenta cua-
tro oligosacáridos unidos mediante enlaces O a la región C-terminal rica
en prolina y serina (residuos 122 a 145).
Sus concentraciones séricas pueden elevarse en pacientes con tumores
de células germinales de origen gonadal y extragonadal y en enferme-
dad trofoblástica gestacional, también en otros cánceres de origen
epitelial como cáncer de mama, pulmón, vejiga y tumores
gastrointestinales.
26
27. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
Las concentraciones de hCG en suero y orina se elevan exponencialmente
en el primer trimestre del embarazo, con un tiempo de duplicación de 48
horas, el pico máximo se da a las 10 semanas de gestación. Las concen-
traciones disminuyen entre la semana 10 y la 16 hasta un 20% del valor
del pico máximo y continúan así hasta el final del embarazo.
La hormona biológicamente activa en suero y orina se encuentra acom-
pañada de un conjunto de moléculas disociadas o degradadas con poca
o ninguna actividad biológica. La hCG-fragmentada tiene una única rup-
tura, en la subunidad ß entre los residuos 47 y 48, o menos frecuente-
mente entre el 43 y el 44 o el 44 y 45. El pico de hCG-fragmentada ocurre
al mismo tiempo que el de la hCG intacta, esta forma fragmentada repre-
senta en promedio el 9% de la hCG sérica en el segundo mes del emba-
razo. Hacia el noveno mes la proporción es del 21% en promedio, en
orina se observan proporciones similares. Sin embargo estos porcenta-
jes presentan variaciones importantes entre individuos.
27
28. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
Tabla 3. Principales características de la gonadotrofina coriónica humana
CARACTERÍSTICAS DE LA GONADOTROFINA
CORIÓNICA HUMANA
Descubrimiento 1927 por Ascheim y Zondek
Estructura Glicoproteína, heterodímero de
45 kDa, 30% de carbohidratos, (4 .
cadenas N-glicano y 4 O-
glicano), 7 isómeros, pI 3,8-4,7.
Gene Subunidad α un gen en 6q21q23,
4 exones. Subunidad ß genes en
19q13 (52kb); 3 exones.
Sitio de producción Células trofoblásticas de la
placenta, pituitaria.
Vida Media 24-36 h, b: 3-4 h, a: 2 h.
Valores de referencia hCG<101 U/L, hCG ß <0,1,
hCGα<0,5mg/mL.
Utilidad en oncología hCG, hCG ß libre: diagnóstico y
seguimiento de pacientes con
tumores trofoblásticos y cáncer
testicular. HCG ß seguimiento de
pacientes con cánceres no
trofoblásticos, particularmente
cáncer de vejiga.
28
29. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
En muestras de suero y orina se pueden encontrar dos formas de
subunidad a libre, una que es la que normalmente hace parte de la hCG
y una subunidad α grande. Esta última se encuentra hiperglicosilada,
con oligosacáridos de mayor tamaño y complejidad unidos por enlaces
N, que previenen su combinación con la subunidad ß. Esta forma es pro-
ducida únicamente por células del trofoblasto y no es incorporada a la
hCG. La concentración sérica de subunidad α libre (ambas formas) al-
canza en promedio el 5% del total de hCG en el segundo mes de gesta-
ción y el 54% en promedio en el noveno mes. En orina la proporción es
ligeramente mayor. La proporción de estas formas de subunidad α libre
así como de hCG-fragmentada es muy variable.
Tanto la hCGß-fragmentada como la hCGß intacta libres están presentes
en suero y orina. Para la HCGß la concentración máxima también ocurre
en la décima semana de gestación. Las concentraciones de HCGß libre
son muy bajas, 0,9% de la concentración de hCG en promedio para el
segundo mes de gestación, decreciendo hasta el 0,5% de la concentra-
ción de hCG al final del embarazo, en orina se observan proporciones
mayores, 9% en el segundo mes y 40% al final del embarazo. El frag-
mento ß-core es el producto terminal de la degradación final de hCG.
Aunque es la principal molécula relacionada con la subunidad ß de hCG
en muestras de orina de embarazadas, es prácticamente indetectable
en el suero de estas mujeres (0,03 % de la concentración de hCG). El
fragmento ß-core comprende dos péptidos, los residuos 6 a 40 y 55 a 92
de la subunidad ß unidos entre sí por cinco enlaces disulfuro. Su peso
molecular es de 9.000, aproximadamente el 25% del peso de la hCG
completa que es de 36.700. En orina las concentraciones se comportan
igual que en suero, con pico máximo en la décima semana de gestación.
Las concentraciones del fragmento ß-core comienzan a elevarse a la quinta
semana de gestación, alrededor de la semana sexta o séptima de gesta-
ción igualan la concentración mol/mol de hCG. En el segundo mes de
embarazo el fragmento ß-core corresponde al 58% (promedio) de la con-
centración de hCG en orina, alcanzando el 305% (promedio) en el último
mes de embarazo.
29
30. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
La hCG intacta, la hCGß libre no fragmentada y la subunidad a grande
son secretadas in vivo por células trofoblásticas. La hCG-fragmentada, la
hCGß libre y el fragmento ß-core no son secretadas por células de
trofoblasto. Mediante cultivos celulares e inmunohistoquímica se ha de-
mostrado que la hCG es fragmentada, después de su secreción, por
enzimas producidas por los macrófagos asociados a las células
trofoblásticas. Esta hCG fragmentada es poco estable y rápidamente se
degrada en hCGß fragmentada y subunidad-α. La ausencia prácticamen-
te total de ß-core en suero y su presencia en orina sugiere que este frag-
mento es generado en el riñón, a partir de la HCGß fragmentada.
Las proporciones tanto en suero como en orina de hCG-fragmentada,
hCGß-libre y fragmento ß-core son mucho mayores y más variables en
embarazos de síndrome de Down, preclampsia y enfermedad
trofoblástica. En suero y orina en algunos casos de enfermedad
trofoblástica, cáncer testicular y cáncer de vejiga y en mujeres con em-
barazo normal 3 a 10 días posparto se ha encontrado la totalidad de la
hCG fragmentada o como hCGß- libre o muestras de orina con fragmento
ß-core unicamente. Aparentemente la actividad fragmentadora de la en-
zima y la vía de degradación de hCG tienen mayor actividad en embara-
zos anormales, cáncer y enfermedad trofoblástica y en los días posterio-
res a la eliminación de hCG.
INMUNOANÁLISIS PARA DETERMINAR HCG Y
MOLÉCULAS RELACIONADAS
Actualmente se emplean inmunoanálisis tipo sándwich con anticuerpos
monoclonales, con sistemas de detección espectrométricos o
luminiscentes. Dependiendo de la mezcla de anticuerpos empleada, esos
ensayos miden diferentes mezclas de moléculas relacionadas con hCG.
Se han identificado múltiples sitios de unión de anticuerpos en la molé-
cula de hCG, cinco sitios diferentes en la hCG intacta, cuatro en hCG-
fragmentada, dos en la subunidad a libre, seis en la subunidad-ß libre y
cuatro en el fragmento ß-core.
30
31. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
En general los ensayos comerciales incluyen varios anticuerpos hacia
diferentes sitios de hCG y sus subunidades libres. Un anticuerpo
monoclonal se emplea para la captura, la hCG inmovilizada es detecta-
da por un segundo anticuerpo policlonal o monoclonal dirigido hacia otro
sitio de la hormona. Este anticuerpo trazador es marcado radioactiva o
enzimáticamente para medir la cantidad de hCG. En algunos ensayos se
emplea un segundo anticuerpo monoclonal de captura para inmovilizar
hCGß-libre, que es detectada con el mismo anticuerpo marcado que
detecta hCG. Dada la amplia gama de anticuerpos empleada, no todas
las pruebas miden lo mismo, algunos ensayos detectan sólo hCG intac-
ta, otros hCG intacta más hCGß libre, otros detectan las formas fragmen-
tadas o todas las formas. Todos estos ensayos son adecuados para de-
tección de embarazo normal. En gestaciones anormales (enfermedad
trofoblástica, embarazo de síndrome de Down, preeclampsia), cáncer
testicular y de vejiga se puede producir una mayor proporción de molé-
culas de hCG disociadas o degradadas, la detección de estas molécu-
las puede ser mucho más importante en estos casos, por lo que es reco-
mendable emplear ensayos que detecten estas moléculas degradadas.
La medición de hCGß libre ha sido ampliamente usada para el diagnós-
tico y manejo de enfermedad trofoblástica, más recientemente concen-
traciones elevadas de hCGß libre se han usado en tamizaje para emba-
razos con fetos con síndrome de Down, y como un mejor marcador tumoral
en cáncer testicular y probablemente en otros cánceres. La hCGß libre
fragmentada se ha sugerido como alternativa en tamizaje para Down.
Actualmente están en desarrollo ensayos de detección del fragmento ß-
core como prueba única de alta eficiencia en embarazos Down. El uso
de estas pruebas también ha sido aprobado en algunos países como
marcador tumoral en el seguimiento de cáncer de ovario, vejiga y de
cérvix.
HCG EN ENFERMEDAD TROFOBLÁSTICA
En enfermedad trofoblástica gestacional la medición de hCG y de la tasa
a la que disminuye después de cirugía y/o quimioterapia son esenciales
en el manejo de las pacientes. Después de la evacuación de un embara-
31
32. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
zo molar, la concentración de hCG debe determinarse semanalmente
hasta su normalización y después cada mes durante el primer año. La
desaparición de la hCG se da alrededor de las ocho semanas en el 40%
de las pacientes, entre 9 y 22 semanas en el 55% y en más de 22 sema-
nas en un 5% de los casos. En algunos casos la concentración se mantie-
ne estable o se aumenta sugiriendo presencia de enfermedad
trofoblástica evolutiva persistente (retención molar, mola invasora o
coriocarcinoma). En varios estudios se han empleado las curvas de re-
gresión de hCG para una detección temprana de enfermedad persisten-
te, se proponen corredores de regresión normal que permiten la detec-
ción de 85 a 90% de los pacientes con enfermedad persistente a las 4 a
6 semanas.
Las pacientes que desarrollan enfermedad trofoblástica metastásica de
alto riesgo requieren quimioterapia. En general esas pacientes presen-
tan uno o más de los siguientes factores: concentración sérica de hCG
pretratamiento > a 40.000 IU/L, diagnóstico de coriocarcinoma, historia
de embarazo no molar, metástasis y resistencia a la quimioterapia. La
relación entre hCGß libre (subunidad ß libre) y hCG total (hCG + hCGß
libre) es por lo general mayor en estas pacientes que en pacientes con
mola hidatiforme o enfermedad de bajo riesgo. Durante la primera se-
mana de quimioterapia los valores de hCG tienden a subir por la des-
trucción celular, la remisión se alcanza cuando los valores del marcador
se hacen indetectables. Tanto las pruebas de detección de hCG como de
hCGß libre son altamente sensibles, capaces de detectar 104 células
tumorales. Sin embargo dado que ese pequeño número de células pue-
de generar una recidiva el tratamiento es continuado después de la nor-
malización de los niveles de la hormona. Un decaimiento lento de los
niveles de hCG o hCGß libre identifica pacientes que probablemente no
van a entrar e remisión completa que se pueden beneficiar de terapia
adicional o de un cambio de terapia.
HCG EN TUMORES DE CÉLULA GERMINAL
HCG, hCGß libre y AFP son los marcadores más útiles en el diagnóstico,
pronóstico y seguimiento de pacientes con tumores testiculares no
32
33. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
seminomatosos de células germinales como coriocarcinoma, carcinoma
embrionario y teratocarcinoma. Estos tumores se localizan en las gónadas
y en ocasiones raras en sitios extragonadales. En tumores germinales no
seminomatosos se encuentran niveles altos de hCG y hCGß libre en 60%
y 40 a 70% de los casos respectivamente. La combinación de los tres
marcadores permite detectar hasta el 90% de pacientes con estos tumo-
res. La hCG reviste menos interés en seminomas pues sólo un 16% de
pacientes con este tipo de tumor tiene elevación de la hormona, por lo
general los valores séricos son < a 200 IU/L. Los valores por encima de
5.000 IU/L señalan la presencia de tumores testiculares no seminomatosos
de células germinales.
El valor pronóstico de la concentración de hCG antes de la quimioterapia
y del tiempo de eliminación ha sido ampliamente evaluado con el fin de
identificar el 20 a 30% de pacientes que no responden a la terapia. Va-
rios estudios han señalado que las cinéticas de hCG y de AFP son bue-
nos indicadores de pacientes con probabilidad de no responder al trata-
miento, otros concluyen que el análisis de los valores del marcador
tumoral no permite hacer esta predicción. De hecho, la concentración del
marcador antes de la terapia parece predecir de manera más adecuada
la no respuesta al tratamiento que su tiempo de eliminación.
Adicionalmente después de la orquidectomía los pacientes con AFP ele-
vado recaen con mayor frecuencia que los que presentan hCG elevada.
ALFAFETOPROTEINA (AFP)
La alfafetoproteína es una glicoproteína de cadena simple con un peso
molecular aproximado de 70 kD, en conjunto con la albúmina constitu-
yen las principales proteínas en la circulación del feto. La producción
primaria de esta proteína ocurre en el hígado fetal y en el saco vitelino, se
secreta a la circulación fetal donde su concentración alcanza el punto
máximo a las trece semanas, disminuyendo posteriormente en forma
gradual hasta el nacimiento. Después del nacimiento es eliminada de la
sangre, a los dos años de edad no es detectada en el suero.
33
34. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
La AFP fue descrita por primera vez por Bergstrand y Czar en 1956, como
una proteína presente en suero fetal, posteriormente Tatarinov en 1964 la
asocia con tumores humanos. Desde entonces su elevación se ha des-
crito en varios tipos de cáncer, principalmente en cáncer testicular y en
hepatocarcinoma. La AFP también es de utilidad en la detección precoz
de enfermedades congénitas de defectos del cierre del tubo neural, como
anencefalia y espina bífida, pues se encuentra elevada en el líquido
amniótico en 99% de fetos con defectos del cierre del tubo neural, su
determinación es de utilidad en la valoración de embarazos de alto ries-
go. Los niveles de AFP en líquido amniótico alcanzan su valor máximo
hacia la semana 13 de gestación, disminuyen rápidamente hacia la se-
mana 22, para continuar decreciendo hasta el nacimiento. Se pueden
encontrar niveles elevados de AFP en mujeres con amenaza de aborto,
muerte fetal y embarazos múltiples. Niveles bajos de AFP en la circula-
ción materna se pueden encontrar en embarazo molar, aborto retenido,
embarazo imaginario, sobreestimación de la edad gestacional y síndro-
me de Down.
Tabla 4. principales características de la alfafetoproteína
CARACTERÍSTICAS DE LA ALFAFETOPROTEÍNA
Descubrimiento 1956 por Bergstrand y Czar.
Estructura Glicoproteína, 67-69 kDa (4-5%
de glicanos), dos isómeros.
Gene Brazo largo del cromosoma 4.
Sitio de producción Hígado, saco vitelino (síntesis
fetal).
Vida Media 5-6 días.
Valores de referencia 8,5-20 mg/mL
incrementado en el recién nacido
150 mg/mL.
Utilidad en oncología Diagnóstico y seguimiento en
hepatocarcinoma, cáncer
testicular, teratocarcinomas y
canceres germinales de ovario.
34
35. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
AFP EN TUMORES DE CÉLULA GERMINAL
Como marcador tumoral es de utilidad en pacientes con tumores de cé-
lulas germinales de origen testicular, ovárico y extragonadal, y en
hepatocarcinoma.
En tumores de células germinales la elevación sérica de la AFP es evi-
dencia de presencia de tumores no seminomatosos, se detecta usual-
mente en tumores de seno endodérmico y en carcinoma embrionario, y
se emplea en asocio con la hCGß. En los seminomas no se eleva la AFP .
AFP EN CARCINOMA HEPÁTICO
En carcinoma hepático la AFP se encuentra elevada en un 70 a 80% de
los pacientes, algunos estudios han reportado mayor supervivencia en
pacientes con niveles normales de AFP los valores elevados se asocian
,
con mayor extensión tumoral.
Las determinaciones séricas de AFP tienen utilidad a nivel de diagnósti-
co y seguimiento. La medición de AFP es usada para evaluar si la resec-
ción quirúrgica fue total y también la respuesta a la terapia y las recaídas.
El carcinoma hepatocelular presenta comúnmente recaídas después de
la cirugía, las determinaciones séricas seriadas de la AFP permiten de-
tectar la enfermedad recurrente entre 3 y 18 meses antes de la aparición
de sintomatología. El intervalo de tiempo entre la cirugía y la recurrencia
se correlaciona con el tiempo de duplicación de la AFP Una disminución
.
de la AFP sérica indica respuesta clínica a la quimioterapia, las medicio-
nes séricas seriadas permiten obviar terapias prolongadas inefectivas,
sin embargo un valor negativo no excluye la posibilidad de enfermedad
subclínica.
La sensibilidad de la AFP para detección temprana de hepatocarcinoma
no es satisfactoria. A pesar de sus limitaciones, se ha demostrado en
estudios de tamizaje con ecografía y/o elevación de niveles de AFP que
estos métodos permiten detectar tumores en estados iniciales con mayor
posibilidad de tratamiento quirúrgico curativo. En países con baja preva-
35
36. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
lencia de hepatocarcinoma el tamizaje para este cáncer no resulta costo-
efectivo. En poblaciones asiáticas, con infección crónica por virus de la
hepatitis B y C y con riesgo elevado de desarrollar hepatocarcinoma, el
tamizaje con AFP puede tener una mejor relación costo-efectividad, es-
pecialmente si el tamizaje se limita a grupos de pacientes con hepatitis
crónica B o C por encima de lo 40 años. En áreas de baja prevalencia de
hepatocarcinoma también es recomendable el tamizaje en grupos se-
leccionados, que deben incluir pacientes con cirrosis hepática asociada
a hepatitis B o C, alcoholismo o hemocromatosis genética.
ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA)
Es una proteasa de la familia de las kalicreínas, inicialmente se pensó
que esta glicoproteína se producía exclusivamente en la próstata, sin
embargo se ha visto que también se produce en las glándulas mamarias
y salivares aunque en cantidades muy pequeñas. Los niveles detectables
de PSA en suero se considera que sólo se originan del epitelio columnar
de la próstata.
Esa casi total especificidad de órgano ha permitido que este marcador
sea ampliamente usado como herramienta en la detección temprana del
cáncer de próstata. En combinación con el estudio histopatológico del
material de biopsia y el estado clínico (basado en tacto rectal y/o
ultrasonografía transrectal), el PSA ha mejorado en gran medida la pre-
dicción del estado patológico en pacientes con cáncer de próstata.
36
37. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
Tabla 5. Principales características del antígeno específico de próstata
CARACTERÍSTICAS DEL ANTÍGENO ESPECÍFICO DE
PRÓSTATA
Descubrimiento 1.971 por Hara y cols.
Estructura Glicoproteína, monómero de 34 kDa, 7% de
carbohidratos, 5 isómeros, pI 6,8-7,2.
Actividad quimiotríptica, formas ligadas a
antiquimiotripsina y alfa 2 macroglobulina.
Gene Un gen en 19q3 de 6 kb, con 4 intrones y 5
exones.
Sitio de Acinos prostáticos, mama y parótida.
producción
Vida Media 1,5-3,2 días luego de preostatectomía radical.
Valores de 4 µg/L.
referencia
Utilidad en Seguimiento en cáncer de próstata.
oncología
CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS
La familia de genes de la kalicreina está compuesta por 15 genes ubica-
dos en el cromosoma 19 que codifican PSA (o hK3), hK2, hK4, y hK15 (o
prostina), y otras proteasas de serina, varias de estas son expresadas en
la próstata en niveles altos. Los niveles de PSA liberados al lumen glan-
dular desde las células epiteliales, donde es funcionalmente activo, es-
tán en el rango de 10 a 50 µmol/L. En contraste, el nivel extracelular de la
PSA latente o inactiva es significativamente más bajo < 0,1 nmol/L. Tanto
PSA como hK2 son sujeto de investigación, y se ha demostrado que ambas
moléculas son liberadas en altos niveles a la circulación sanguínea
tempranamente en el desarrollo de cáncer de próstata o en paralelo con
la progresión de la enfermedad. A la fecha no se ha demostrado que el
37
38. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
PSA sea un mitógeno. Un mejor entendimiento de las formas latentes
activa e inactiva de el PSA y sus proteínas relacionadas, así como su
significado en la detección y progresión del cáncer de próstata proveen
importantes avances en el pronóstico y en blancos de tratamiento para
pacientes con esta neoplasia.
MECANISMOS REGULADORES DEL PSA
Un elemento clave en el entendimiento de PSA es la regulación de la
actividad proteasa. Existen cuatro mecanismos reguladores diferentes
para proteasas de serina: activación de zimógeno, regulación alostérica,
escisión proteolítica externa e inhibición de proteasas. La activación de
zimógeno, que es común en las proteasas de serina, se caracteriza por
un cambio conformacional. La conversión irreversible de PSA activo a
inactivo ocurre cuando la proteína alcanza compartimentos subcelulares
o un ambiente extracelular. El proceso puede ser autocatalítico o requerir
moléculas enzimáticas o no enzimáticas. En la liberación del péptido de
activación, que para PSA y hK glandulares es relativamente corto, la ac-
ción enzimática es adquirida por un cambio conformacional inducido en
el PSA maduro.
Hay elementos adicionales involucrados en la regulación del PSA activo
y hK2, que incluyen iones divalentes, particularmente Zinc. En modelos
de inhibición se ha visto que cada molécula hK2/PSA es inhibida por
ligación a dos sitios de unión a Zinc con concentraciones inhibitorias a
nivel micromolar, aunque la contribución precisa de este mecanismo in
vivo permanece desconocida.
En la tercera vía reguladora, PSA pierde actividad debido a la conversión
del PSA de cadena única, maduro y activo en una enzima multicadena
interrumpida por escisión interna. Los sitios de escición son los residuos
lisina 145 y /o lisina 182. Esto sugiere algún tipo de actividad enzimática
similar a plasmina para inactivar la enzima PSA funcional, aunque las
enzimas responsables no se conocen.
38
39. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
El cuarto mecanismo regulador, reportado a principios de los 90, es la
interacción entre PSA e inhibidores de proteasa, muchos de los cuales
se producen en el hígado y se encuentran en gran exceso en compara-
ción con el PSA liberado extracelularmente. Las interacciones de PSA
con dos clases diferentes de inhibidores revisten interés. La primera cla-
se son los inhibidores de proteasas de serina, en los que la α1- antitripsina
es el arquetipo, esta clase también incluye la α1-antiquimiotripsina (ACT),
el inhibidor de proteína C y antitrombina. La segunda clase de inhibidores
de proteasa incluye α2 -macroglobulina (AMG) y la proteina análoga de
embarazo que ha demostrado alta capacidad de interacción con PSA.
La formación in vitro de complejos AMG-PSA es 20 veces más rápida
que la de complejos ACT-PSA. AMG encapsula el PSA, lo que dificulta el
acceso a epitopes antigénicas de PSA para medir adecuadamente los
niveles del complejo PSA-AMG, sin embargo se ha podido demostrar
que los niveles de PSA-AMG in vivo pueden permanecen bajos, cerca-
nos o por debajo de los límites de detección en sangre, al menos en
estados clínicos de cáncer de próstata localizado. Esto puede darse pro-
bablemente por mecanismos efectivos de eliminación, a pesar del he-
cho que esta puede ser una vía importante de eliminación de PSA activo
de los fluidos extracelulares.
FACTORES QUE AFECTAN LA EXPRESIÓN DEL ANTÍGENO
ESPECÍFICO DE PRÓSTATA
La expresión de PSA es dependiente principalmente de la activación li-
gando dependiente o independiente del receptor de andrógenos y la
señalización posterior. La elevación de niveles de PSA extracelulares es
debida generalmente a deterioro en la relación entre expresión de PSA
y el sistema ductal glandular, que debe proteger el ambiente extracelular
de la exposición a la acción de PSA y de proteasas relacionadas como
hK2 y de mantener los niveles extracelulares de PSA en una concentra-
ción menor a 0,1 nmol/L (107 veces menor que la intraductal que es me-
nor a 1 mmol/L). Además, los niveles extracelulares de cada forma de
PSA y de hK2 son también dependientes de la vías metabólicas y de los
mecanismos de eliminación: El PSA libre es eliminado de la sangre por
filtración glomerular en el riñón, su vida media es de 12 horas, un daño
39
40. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
en la función renal eleva los niveles de PSA libre, los complejos de PSA
son muy grandes para ser eliminados por esta vía. La vía de eliminación
de PSA-ACT no se conoce, la tasa de eliminación es bastante lenta, en
hombres con cáncer de próstata localizado la tasa de eliminación es muy
lenta < 1ng/mL día.
PSA COMO MARCADOR EN CÁNCER DE PRÓSTATA
Diferentes formas de PSA en sangre como marcadores de diagnós-
tico y progresión
Varias formas de PSA se encuentran en el suero, 65 a 95% de PSA se
encuentra en complejos con ACT, mientras que 5 a 40% de PSA se en-
cuentra libre. La relación de PSA libre/PSA total es significativamente
menor en hombres con cáncer de próstata que en hombres con hipertro-
fia prostática benigna. Se ha sugerido que la relación PSA libre/PSA total
mejora la sensibilidad sin alterar la especificidad de la detección de cán-
cer de próstata entre pacientes con niveles séricos de PSA entre 4 y 10
ng/mL. Sin embargo, el porcentaje de PSA libre es alterado por el tacto
rectal, la cistoscopia, y la biopsia por lo que no hay un consenso sobre el
punto de corte más adecuado. Una vez diagnosticado el cáncer de prós-
tata el porcentaje de PSA libre no es útil en el seguimiento de los pacien-
tes. De manera que el porcentaje de PSA libre debe usarse únicamente
en casos dudosos, previo a la detección del cáncer, cuando el nivel de
PSA está entre 4 y 10 ng/mL.
Tamizaje
Los niveles séricos de PSA y el tacto rectal son las herramientas de diag-
nóstico de primera línea aceptados para efectuar el tamizaje y detección
precoz del cáncer de próstata. En varios estudios de tamizaje con más
de 19.800 hombres se ha demostrado el innegable valor del PSA para
detectar el cáncer de próstata en un estado precoz, potencialmente cura-
ble. Existe evidencia de que este marcador no es suficientemente sensi-
ble para detectar los cánceres indolentes, sin significado clínico descu-
biertos incidentalmente en autopsias o en la prostatectomía. Los cánce-
40
41. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
res descubiertos por medio de PSA a pesar de no ser palpables tienen
un volumen suficiente para ser considerados de importancia clínica en el
95% de los casos, en los que el tratamiento es necesario.
Sin embargo, dos de cada tres pacientes con niveles séricos de PSA por
encima de 4 ng/mL (limite superior de normalidad) tendrán una biopsia
negativa para cáncer de próstata, esto debido a que PSA no es un mar-
cador específico de cáncer y puede estar elevado en situaciones no ma-
lignas como prostatitis aguda, isquemia prostática, retención urinaria
aguda y especialmente en la hipertrofia prostática benigna.
Adicionalmente, una tercera parte de los cánceres de próstata no produ-
cen PSA, sobre todo los menos diferenciados. Para mejorar la especifici-
dad de este marcador se ha desarrollado el concepto de densidad de
PSA, PSA según edad, PSA según volumen y porcentaje de PSA libre.
Seguimiento
Utilidad de PSA para definir estado libre de enfermedad
El uso de la supervivencia como punto final para determinar eficacia te-
rapéutica del tratamiento local definitivo es de valor limitado en hombres
con diagnóstico de cáncer de próstata localizado, debido a que la deter-
minación de la supervivencia se tarda varios años y se complica por la
competencia con otras causas de muerte en esta población. La evalua-
ción del control local después de radioterapia con base en regresión de
la masa tumoral mediante tacto rectal carece de sensibilidad, de una
parte la mayoría de tumores nuevos diagnosticados no son palpables,
aun si existe una anomalía al tacto, puede también deberse a calcifica-
ciones, granulomas, hipertrofia prostática benigna, que pueden persistir
luego de la radioterapia. El tacto rectal tampoco es confiable en el segui-
miento después de prostatectomía radical.
Varias observaciones sugieren que PSA puede ser un marcador apro-
piado de tratamiento exitoso con radioterapia. Los pacientes con PSA
elevado después de la radioterapia tienen un riesgo mayor de tener una
biopsia positiva, y aquellos con evidencia histológica de enfermedad
41
42. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
residual probablemente presentaran evidencia clínica de recurrencia lo-
cal y metástasis distantes. Además, los pacientes con elevación de PSA
en el primer año después de completada la terapia tienen una probabili-
dad mucho mayor de desarrollar enfermedad metastásica temprana.
El punto de corte seleccionado para considerar a un paciente libre de
recaída bioquímica ha sido definido de manera variable por los investi-
gadores como: mantener nivel de PSA sérico menor o igual a 4 ng/mL, 2
ng/mL, 1,5 ng/mL, 1,0 ng/mL, 0,5 ng/mL, o menor a 0,2 ng/mL. El punto
de corte escogido para definir la recaída tiene un impacto importante en
la supervivencia libre de enfermedad que se reporte, por ejemplo en un
estudio de pacientes con niveles pretratamiento entre 4 y 10 ng/mL con
el punto de corte de 4 ng/mL un 26% de los pacientes presentó recaídas
a 5 años mientras que con un punto de corte de 1 ng/mL este porcentaje
fue del 55.
La recomendación del panel de consenso de la Asociación Americana
de radioterapia oncológica (ASTRO), es la más aceptada. En este panel
se recomienda un lapso de 24 meses antes de reportar resultados, debi-
do a que es muy raro que se presenten fallas terapéuticas durante los
dos primeros años después de finalizado el tratamiento. Se recomienda
hacer tres mediciones consecutivas del PSA en lugar de usar un punto
de corte específico. Este método para definir recaída bioquímica resulta
más conveniente puesto que en algunos pacientes con próstata grande
(en parte debido a hipertrofia prostática) con altos niveles de PSA antes
de tratamiento se puede haber eliminado totalmente el cáncer y aun te-
ner niveles de PSA por encima de un punto de corte arbitrario. Por el
contrario, en pacientes con niveles de PSA muy bajos antes del trata-
miento, aun un PSA menor a 1 ng/mL puede reflejar enfermedad resi-
dual, particularmente si va en ascenso. Se recomendó que la fecha de
recaída sea arbitrariamente definida como el punto medio entre el valor
de PSA más bajo luego de la radioterapia (nadir PSA) y la primera de tres
elevaciones consecutivas. A pesar de ser la definición más aceptada, su
utilidad es cuestionada, ya que esta definición lleva a que la determina-
ción del tiempo de recaída sea totalmente dependiente de la frecuencia
de medición del PSA.
42
43. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
El nadir PSA (valor de PSA más bajo luego de la radioterapia) parece
correlacionarse con la probabilidad de permanecer libre de enfermedad.
El riesgo de recaídas declina progresivamente a medida que el nadir
decrece a menos de 1,0 ng/mL. Se han observado menos recaídas entre
pacientes con nadires menores a 0,4 ng/mL en comparación con nadires
más altos, pero aun menores a 1,0 ng/mL. En un estudio reciente, se
evaluó el impacto del nadir PSA en la recaída bioquímica y en la supervi-
vencia. Los pacientes con nadires mayores a 1,2 tuvieron un peor pro-
nóstico para falla bioquímica (p=0.001) y para supervivencia (p= 0.0001).
Un 70% de pacientes con nadires de PSA por debajo de 1,2 estaba libre
de enfermedad después de 4 años comparado con solo un 40% de pa-
cientes con nadir de PSA de 1,2 o mayor. En un modelo multivariado el
nadir de PSA alcanzado fue el predictor más significativo de superviven-
cia libre de recaída bioquímica (p<0.0001) y de supervivencia libre de
progresión (p<0.0001).
Aunque en general se acepta que la elevación del PSA es una medida
sensible de progresión no hay claridad en cuanto a que tan significativa
es una elevación. Una evaluación adecuada del estado libre de enfer-
medad requiere varias observaciones en intervalos de tiempo relativa-
mente cortos (cada 3 o 6 meses) para diferenciar una elevación consis-
tente de un error de laboratorio, o de una variación biológica normal. Una
forma de evaluar el riesgo particular asociado a elevación de PSA des-
pués de radioterapia es calcular el tiempo de duplicación del PSA (DT),
definido como log 2 x t/ [log(PSA final) -log(PSA inicial)], donde t es el
tiempo desde el nivel inicial de PSA hasta el nivel final. Un tiempo de
duplicación inferior a 12 meses y un intervalo corto desde el final del
tratamiento a la primera elevación de PSA (menor a 12 meses) son
predictores significativos e independientes de metástasis distantes. Sin
embargo, en paciente tratados con radioterapia el empleo de la cinética
de marcador es bastante controversial.
PSA post prostatectomía radical
La prostatectomía radical está indicada en tumores clínicamente locali-
zados y la eficiencia del tratamiento es evaluada a largo término. El PSA
43
44. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
se hace indetectable 21 días después de la prostatectomía, a partir de
ese momento cualquier elevación del PSA por encima del límite inferior
de detección significa presencia de tumor residual. Esto arguye a favor
del uso de ensayos ultrasensibles.
La definición más apropiada para recaída bioquímica luego de
prostatectomia radical es usualmente un valor no-cero. En la diferentes
series quirúrgicas se han definido valores no-cero como PSA desde mayor
de 0,02 ng/mL hasta mayor de 0,6 ng/mL. Definiciones que tienen efec-
tos en interpretación de los datos reportados. Por ejemplo, el riesgo rela-
tivo de recaída a 5 años es 1,3 veces mayor si se define la recaída como
PSA mayor de 0,2 ng/mL que si se define como PSA mayor de 0,4 ng/
mL. Otros investigadores mediante el uso de pruebas de detección de
PSA ultrasensibles, con definición no-cero como PSA mayor de 0,02 ng/
mL, reportan que las recaídas son diagnosticadas 2,5 años antes que
cuando se usa el nivel más convencional de 0,3 ng/mL. En contraste, en
otro estudio se sugiere que la especificidad se disminuye al usar puntos
de corte muy bajos, los investigadores analizan el efecto de varios pun-
tos de corte en un grupo de 2.782 hombres con cáncer de próstata
clínicamente localizado sometidos a prostatectomía radical, ellos con-
cluyen que un valor de 0,4 ng/mL o mayor puede ser el punto de corte
más adecuado.
La tasa de elevación del PSA muestra una relación con el riesgo de me-
tástasis distantes luego de prostatectomía radical. Un estudio sobre la
historia natural de pacientes que desarrollan elevación de PSA después
de prostatectomía radical, analiza 1.997 pacientes de los que 315 desa-
rrollan elevación de PSA, no reciben tratamiento hasta la aparición de
metástasis. El tiempo medio entre la elevación del PSA y la aparición de
metástasis fue 8 años, una vez aparecen las metástasis el tiempo medio
de fallecimiento fue de cinco años. El tiempo transcurrido entre la
prostatectomía y la primera elevación de PSA, el score Gleason, y el tiempo
de duplicación de PSA predicen la probabilidad y tiempo de desarrollo
de enfermedad metastásica. La historia natural de la progresión después
de la elevación del PSA puede ser prolongada, y los resultados pueden
ser útiles en la identificación de pacientes en riesgo de progresión rápi-
44
45. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
da para los que la quimioterapia adyuvante o la inclusión en ensayos
clínicos pueden ser adecuados.
Otros estudios sugieren que el valor máximo de PSA alcanzado luego de
prostatectomía predice la duración de la respuesta luego de radiotera-
pia de salvamento. Varios estudios retrospectivos han sugerido que me-
nos del 20% de los pacientes con PSA mayor a 1 ng/mL al momento de
la radioterapia permanecerán libres de progresión bioquímica mientras
que el 70% de pacientes con PSA menor a 1 ng/mL lo hará.
Utilidad de PSA en enfermedad metastásica
La utilidad de este marcador como variable predictiva antes y después
de tratamiento ha sido evaluada en pacientes con cáncer de próstata
metastásico no tratados (sensibles a hormonas). Aunque los niveles de
PSA antes de tratamiento muestran relación con el tamaño del tumor, la
producción de PSA por los tumores es muy variable debido a la impor-
tante heterogeneidad biológica del cáncer de próstata; como consecuen-
cia de esto, el valor absoluto de PSA antes del tratamiento no muestra
una buena correlación con la respuesta o con la supervivencia. En con-
traste, el grado y la tasa de disminución del PSA después de la terapia
hormonal pueden predecir el resultado clínico. Se ha observado que, en
pacientes con cáncer de próstata metastástico, una disminución mayor
al 80% del PSA durante el primer mes de tratamiento hormonal predice
una mayor supervivencia libre de progresión. También se ha demostra-
do que la normalización del PSA en los primeros 6 meses de terapia
predice un buen resultado clínico. Múltiples estudios indican que una
disminución en los niveles de PSA predice un mejor resultado clínico en
pacientes con cáncer de próstata tratados con privación de andrógenos.
En general, los pacientes tratados con privación de andrógenos tienen
una duración media de respuesta de 18 meses, todos los pacientes tra-
tados eventualmente desarrollarán enfermedad independiente de
andrógenos, cuya manifestación será elevación en los niveles de PSA y
progresión de la enfermedad. El tiempo medio de progresión después
de elevación de PSA por encima de 4 ng/mL es de cinco meses en pa-
45
46. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
cientes con cáncer de próstata metastástico cuyo valor de PSA se dismi-
nuyó por debajo de 4 ng/mL y posteriormente aumentó. El PSA tiene tam-
bién utilidad como marcador de progresión después de terapia hormo-
nal.
RECEPTOR DE ESTRÓGENO
Desde finales del siglo XIX se conocía que la ooforectomía causaba re-
gresión en tumores avanzados de seno, evidencia de que los estrógenos
estaban implicados de alguna manera en el desarrollo de esta neopla-
sia. En los años 50 se identifica el receptor de estrógenos (ER), molécula
que media los efectos de los estrógenos en los tejidos blanco, y se des-
cribió su presencia en tumores de seno. ER es actualmente reconocido
como un marcador de pronóstico en cáncer de seno, cuya expresión de-
termina si una paciente debe o no recibir tratamiento con antiestrógenos
como terapia endocrina adyuvante. El gen del ER fue clonado y
secuenciado y se demostró que su secuencia de aminoácidos guardaba
homologia con el receptor de glucocorticoides y con el encogen v-erb-A.
En 1996 se describió un segundo receptor de estrógeno denominado
ERß para diferenciarlo del original, que ahora se denomina ERα, poste-
riormente se describieron dos isoformas de ERß de 530 y 485
aminoácidos. La de 530 corresponde al receptor maduro. Las dos
isoformas están codificadas en genes similares de ocho exónes, pero
ubicados en diferente cromosoma, en el 6 la de 485 aminoácidos y en el
14 la de 530. Adicionalmente se describió otra forma de ERß de 548
aminoácidos con un dominio amino terminal más largo, que aparente-
mente es funcionalmente diferente a las otras dos isoformas. En estudios
poblacionales con individuos de varias etnias se ha visto que esta isoforma
es una variante muy poco frecuente y se desconoce su contribución en la
respuesta estrogénica.
Estos receptores forman parte de una superfamilia de factores de trans-
cripción que son blancos de moléculas pequeñas liposolubles como las
hormonas esteroideas (andrógenos, progesterona, glucocorticoides) y
hormonas tiroideas, retinoides, vitamina D3.
46
47. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
ERα contiene regiones que conforman dedos de Zinc tipo C4 y se une
como un dímero a secuencias palindrómicas conocidas como elemen-
tos respondedores a estrógenos (ERE). El dominio de unión al ligando
está en una región de 300 aminoácidos y a éste se unen estrógenos y
antiestrógenos, en esta región también se encuentran la función de acti-
vación de transcripción activada por el ligando AF-2 y las secuencias
requeridas para la dimerización dependiente del ligando. Los 180
aminoácidos n-terminales contienen la región de activación de transcrip-
ción AF-1. AF-1 y AF-2 actúan de manera independiente y específica de
tipo celular y de promotor. Al igual que otras proteínas que activan trans-
cripción, los receptores nucleares activan expresión génica mediante el
reclutamiento de componentes de la maquinaria de transcripción en los
promotores de los genes respondedores. Existen múltiples estudios que
describen los mecanismos que llevan a la inhibición de la actividad del
ERα por antiestrógenos parciales como tamoxifen y antagonistas puros
como ICI 164, 384 y sus derivados ICI 172, 780. Se ha demostrado que la
actividad agonista del tamoxifen resulta de activación del sitio AF-1 y su
actividad antagonista de interacción con el sitio AF-2. ICI 164, 384 previe-
ne la activación de AF-1 y AF-2. No se ha reportado ningún antiestrógeno
capaz de impedir la unión del ER al DNA, aunque ICI 164, 384
desestabiliza el receptor reduciendo su vida media y causando su sali-
da del núcleo al citoplasma.
ERα Y RESPUESTA O RESISTENCIA A TERAPIAS ENDOCRINAS
La relación entre la expresión del receptor de estrógeno en cáncer pri-
mario de seno y la probabilidad de que el tumor responda a terapias
endocrinas ha sido sujeto de numerosos estudios. Se ha demostrado
una relación entre expresión del receptor y la respuesta para todos los
tipos de terapia endocrina incluyendo estrógenos, antiestrógenos, y tera-
pias de supresión de estrógenos como ooforectomia quirúrgica y médi-
ca, e igualmente inhibidores de la aromatasa o progesteronas.
En todas las pacientes con cáncer de seno localmente avanzado
metastásico, las terapias de antiestrogenos o de supresión llevan a remi-
siones cortas con una duración media de 9 a 12 meses, sin embargo
47
48. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
cuando las pacientes recaen aun tienen células cancerosas que expre-
san ERα ; en contraste, varios grupos han demostrado una disminución
del receptor de progesterona en tumores resistentes. La resistencia aun-
que aparece uniformemente en pacientes con cáncer localmente avan-
zado o metastásico, puede no aparecer en pacientes con cáncer de mama
primario, puesto que la terapia adyuvante con tamoxifen o la ablación de
los ovarios administrada en pacientes que tienen sólo focos microscópi-
cos de enfermedad lleva a una reducción durable en la probabilidad de
morir a causa del cáncer de mama. Las reducciones en las tasas anuales
de muerte y de recurrencia son del 17% y 23% respectivamente.
El éxito de las manipulaciones endocrinas de segunda línea, como los
inhibidores de aromatasa, después de la aparición de resistencia al
tamoxifen, sugiere que la vía de transducción de los estrógenos está in-
tacta en pacientes con cáncer de mama resistente al tamoxifen; en estu-
dios de ensayos de unión de ER y de inmunocitoquímica en cáncer de
seno resistente a tamoxifen se ha visto que la resistencia no es debida a
la pérdida del ER. Es posible que la resistencia a la terapia endocrina
resulte de mutaciones adquiridas o preexistentes en el gen del ERα que
llevan a la resistencia, sin embargo no se han hallado mutaciones en
este gen, la mayoría de mutaciones que se han descrito son silenciosas
y no afectan la secuencia de aminoácidos.
Dado que el gen del ER tiene más de 140 kb, consta de 8 exones y su
transcripción ocurre desde tres promotores alternos, se ha sugerido que
existen varias especies de polipéptidos de ERα en los tumores, algunos
de ellos con propiedades anómalas, como distribución subcelular alte-
rada; se han observado también variantes alternativas de corte y empal-
me del mRNA desprovistas de los exones 2, 3, 4, 5 y 7, que podrían
codificar proteínas truncadas; con el uso de anticuerpos monoclonales
en biopsias de pacientes con cáncer de mama se ha detectado al menos
una variante de ERα que no tiene el exón cinco. En varios estudios clíni-
cos no ha sido posible encontrar relación entre la presencia de estas va-
riantes y el resultado clínico o la aparición de resistencia.
48
49. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
Otro mecanismo por el que puede generarse la resistencia a la terapia
endocrina ha sido sugerido por hallazgos que implican la fosforilación
del receptor α en la alteración de sus funciones. La fosforilación es un
mecanismo importante de regulación de factores de transcripción, varios
estudios han generado evidencia que apoya la posibilidad de que la
fosforilación del receptor α sea responsable (al menos en parte) de la
resistencia a la terapia endocrina. El ERα presenta varios sitios de
fosforilación, algunos de ellos implicados en la regulación de unión a
ligando, dimerización y transactivación. Algunas cinasas de proteínas que
incrementan la actividad del ERα se han encontrado elevadas en cáncer
de seno, lo que apoya la posibilidad de que a mayor actividad de cinasas
de proteínas mayor fosforilación de ERα , que lleva a actividad indepen-
diente de ligando y en cáncer de seno a resistencia a terapias endocrinas.
RESISTENCIA A TERAPIAS DE PRIVACIÓN
DE ESTRÓGENOS
La aromatización periférica de andrógenos a estrógenos que representa
la principal fuente de estrógenos endógenos en mujeres
posmenopáusicas, es mediada por la aromatasa.
La aminoglutamida es un inhibidor no específico de la aromatasa, fue el
primero empleado y se asocia con varios efectos colaterales no desea-
dos, posteriormente han aparecido nuevos agentes (anastrazole, vorozole
y letrozole) todos de amplio uso como tratamiento de segunda línea en
cáncer avanzado de mama. Al igual que el tamoxifen la terapia de
privación de estrógenos, ya sea ooforectomía o terapia con inhibidores
de aromatasa, también tiene efectos de corta duración, las células
tumorales que vuelven a proliferar también son positivas para el recep-
tor hormonal y un porcentaje de pacientes muestra respuesta a tratamiento
posterior con progesterona.
La resistencia a la terapia endocrina es un obstáculo importante en el
tratamiento del cáncer de mama. Es probable que la activación del ERα
por mecanismos independientes de ligando sea responsable de esa re-
sistencia en algunos pacientes.
49
50. SALUS KEDOS No.7
BACTERIOLOGÍA
MARCADORES TUMORALES
ER COMO FACTOR DE PREDICCIÓN DE RESPUESTA A TERAPIA
El marcador de predicción de más amplio uso en oncología es el recep-
tor de estrógenos para selección de tumores que responderán a trata-
miento hormonal. Aunque inicialmente su principal uso era en la predic-
ción de respuesta a terapia endocrina ablativa en pacientes con cáncer
de seno avanzado, hoy día es más ampliamente empleado para selec-
cionar pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos con mayor
probabilidad de responder al tratamiento con tamoxifen.
En un estudio reciente con 37.000 mujeres, aquellas pacientes con tumo-
res positivos para ER tuvieron 7 veces menos probabilidad de desarro-
llar enfermedad recurrente que las mujeres con tumores negativos para
ER.
La determinación del receptor de progesterona (PR) puede también ayu-
dar en la selección de pacientes con cáncer de mama que responderán
a terapia hormonal. En estudios clínicos iniciales se demostró que las
pacientes con cáncer de mama avanzado tenían más probabilidad de
responder a terapia hormonal si el tumor primario expresaba ER y PR, en
comparación con tumores que sólo expresaban receptores de estróge-
no. Sin embargo la determinación de los PR aparentemente no incrementa
la capacidad de predicción del ER en la selección de la terapia adyuvante.
Dado que la determinación de receptores hormonales aporta una infor-
mación única, su determinación en todos los cánceres de mama ha sido
recomendada por la American Society of Clinical Oncology (ASCO) y por
el European Group of tumor markers (EGTM).
HER-2/neu (c-erbB-2)
El gen HER-2, también denominado c-neu o c-erbB-2 está localizado en
el cromosoma 17q23 un área de bastante inestabilidad genómica en
cáncer de seno, codifica una glicoproteína transmembranal de 185kD.
50