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Índice
1 Introdução .......................................................................................................................................3
2 Objetivo...........................................................................................................................................4
3 Escopo .............................................................................................................................................4
4 Glossário..........................................................................................................................................5
5 Considerações Científicas e Conceitos para o Licenciamento de SBPs..........................................7
6 Princípios Chaves para o Licenciamento de SBPs..........................................................................8
7 Produtos Bioterapêuticos de Referência..........................................................................................9
8 Qualidade.......................................................................................................................................10
9 Avaliação Não-Clínica ..................................................................................................................15
10 Avaliação Clínica ..........................................................................................................................18
11 Farmacovigilância .........................................................................................................................27
12 Informações de Prescrição e Rotulagem .......................................................................................28
13 Funções e Responsabilidades das NRAs.......................................................................................29
14 Autores e Agradecimentos ............................................................................................................29
15 Referências ....................................................................................................................................32
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1 Introdução
Produtos bioterapêuticos (bioterapêuticos) possuem um relato de sucesso no tratamento de diversas
doenças crônicas e que colocam a vida em risco. No entanto, seu custo tem sempre sido alto, com
isso limitando o acesso aos pacientes, particularmente nos países em desenvolvimento.
Recentemente, a expiração de patentes e/ou dados de proteção para o primeiro maior grupo de
bioterapêuticos surgiu em uma época de produtos que são desenhados para serem ‘similares’ à um
produto original licenciado. Estes produtos dependem, em parte, para seu licenciamento na
informação inicial com relação à segurança e eficácia obtida com os produtos originais. A
experiência clínica e o perfil de segurança estabelecidos a partir do produto original devem
contribuir para o desenvolvimento de produtos bioterapêuticos similares (SBPs). Uma variedade de
termos, como ‘produtos biosimilares’, ‘'follow-on protein products' e 'subsequent-entry biologics'
têm sido usados por diferentes jurisdições para descrever estes produtos.
O termo medicamento ‘genérico’ é usado para descrever produtos medicinais químicos de pequenas
moléculas que são estruturalmente e terapeuticamente equivalentes à um produto original, cuja
patente e/ou dado de proteção tenha expirado. A demonstração da bioequivalência do medicamento
genérico com um produto de referência é normalmente apropriada e suficiente para inferir
equivalência terapêutica entre o medicamento genérico e o produto de referência. No entanto, a
abordagem estabelecida para medicamentos genéricos não é aplicável para o desenvolvimento,
avaliação e licenciamento de SBPs uma vez que os bioterapêuticos consistem de proteínas
relativamente grandes e complexas que são difíceis de caracterizar. A performance clínica dos
bioterapêuticos pode também ser influenciada pelo processo de fabricação e alguns estudos clínicos
também são necessários para suportar a segurança e eficácia de um SBP.
Como parte do mandato para garantir qualidade global, segurança e eficácia de bioterapêuticos, a
Organização Mundial da Saúde (OMS) fornece normas e padronizações mundialmente aceitas para
a avaliação destes produtos¹,
². Normas escritas estabelecidas através do Comitê de Padronização de
Biológicos (ECBS) servem como base pra a definição de requerimentos nacionais para produção,
controle de qualidade e regulação em geral de medicamentos biológicos. Ainda, Normas
Internacionais para a medição são ferramentas essenciais para o estabelecimento do potencial de
medicamentos biológicos no mundo todo³. Com frequência estas são usadas como normas principais
para a calibração de normas secundárias que são diretamente usadas nos ensaios de biológicos.
Uma gama cada vez maior de ‘SBPs’1
estão em desenvolvimento ou estão já licenciados em muitos
países e a necessidade de uma guia para sua avaliação e regulamentação geral foi formalmente
reconhecida pela OMS em 20074
. Este documento tinha como objetivo fornecer orientação para o
desenvolvimento e avaliação de tais bioterapêuticos. No entanto, as orientações irão servir como um
documento vivo que irá ser desenvolvido mais adiante com o progresso do conhecimento e
experiência científica.
É essencial que a padronização da evidência suportando as decisões para licenciar SBPs sejam
1
Nem todos produtos considerados como ‘SBPs’ são consistentes com a definição e/ou processo para avaliação de SBPs
como descrito neste guia.
4. 4
suficientes para garantir que o produto satisfaça níveis aceitáveis de qualidade, segurança e eficácia
para garantir a saúde pública. Ainda, é esperado que a elaboração dos requisitos de dados e
considerações para o licenciamento destes produtos facilite o desenvolvimento de um acesso
mundial à bioterapêuticos de qualidade, segurança e eficácia garantidos em preços mais acessíveis.
Na maioria dos casos, sua autorização será avaliada caso a caso, e a quantidade de dados necessários
pela Autoridade Regulatória Nacional (NRA) poderá variar. No entanto, é esperado que um guia
com relação aos princípios científicos para avaliação de SBPs irá auxiliar a harmonizar
mundialmente os requerimentos e irá levar à maior facilidade e rapidez na aprovação e garantia da
qualidade, segurança e eficácia destes produtos. É importante saber que os bioterapêuticos que não
são similares à um RBP como indicado neste guia não deve ser descrito como ‘similar’, nem
chamado de ‘SBP’. Tais produtos podem ser licenciados através do processo normal usando dados
não-clínicos e clínicos mais extensivos ou uma aplicação total de licenciamento.
Foi reconhecido que um número de importantes pontos associados com o uso de SBPs devem ser
definidos pelas autoridades nacionais. Estes incluem, mas não são limitados, os seguintes:
• Questões de Propriedade Intelectual
• Intermutabilidade e substituição de SBP com RBP; e
• Bula e Rotulagem
Portanto, as questões acima mencionadas não são elaboradas neste documento.
2 Objetivo
A intenção deste documento é fornecer princípios globalmente aceitáveis para o licenciamento de
produtos bioterapêuticos que são considerados similares aos produtos bioterapêuticos de qualidade,
segurança e eficácia garantidas que foram licenciados baseados em um dossiê completo de registro.
Para a comprovação de similaridade, o licenciamento de um SBP irá se basear, em parte, em dados
clínicos e não-clínicos gerados com um produto bioterapêutico referência (RBP) já licenciado. Este
guia pode ser adotado como um todo, ou parcialmente, por NRAs ao redor do mundo ou usado
como base para o estabelecimento de guias regulatórios nacionais para o licenciamento destes
produtos.
3 Escopo
Este guia se aplica à produtos bioterapêuticos bem estabelecidos e bem caracterizados como
proteínas terapêuticas recombinantes derivadas de DNA.
Vacinas, produtos derivados do plasma e seus análogos recombinantes são excluídos do escopo
deste documento. As recomendações da OMS e o guia para estes produtos estão disponíveis em
(http://www.who.int/biologicals/areas/en/).
5. 5
4 Glossário
As definições dadas abaixo se aplicam aos termos usados neste guia. Podem ter diferentes
significados em outros contextos.
Exercício de Comparabilidade
A comparação frente à frente de produtos bioterapêuticos com um produto original licenciado com o
objetivo de estabelecer similaridade na qualidade, segurança e eficácia. Os produtos devem ser
comparados no mesmo estudo usando os mesmos procedimentos.
Medicamento
Um produto farmacêutico que contém uma substância medicamentosa, geralmente em associação
com excipientes.
Fármaco
O ingrediente medicamentoso ativo e moléculas associadas que podem ser subsequentemente
formulados com excipientes para produzir o medicamento. Pode ser composto do produto desejado,
substâncias relacionadas com o produto e impurezas relacionadas ao produto e processo. Pode
também conter outros componentes como tampões.
Equivalente
Igual ou virtualmente idêntico nos parâmetros de interesse. Eficácia equivalente de dois produtos
medicinais significa que eles possuem eficácia similar (nem melhor nem pior) e qualquer diferença
observada não possuem relevância clínica.
Medicamento Genérico
Um medicamento genérico contém o mesmo ingrediente farmacológico ativo e é bioequivalente à
um medicamento original (comparador). Uma vez que medicamentos genéricos são idênticos na
substância farmacêutica ativa, dose, concentração, via de administração, segurança, eficácia e
indicação de uso, eles podem ser substituídos pelo produto original.
Comparação Frente a Frente
Comparação direta das propriedades de uma SBP com um RBP em um mesmo estudo.
Imunogenicidade
Habilidade de uma substância de ativar uma resposta imunológica ou reação (Ex.: desenvolvimento
de anticorpos específicos, resposta de Células T, reação alérgica ou anafilática).
6. 6
Impureza
Qualquer componente presente no fármaco ou no medicamento que não é o produto desejado, uma
substância relacionada com o produto ou excipiente, incluindo componentes do tampão. Pode ser
tanto relacionada com o processo quanto com o produto.
Não-Inferior
Não clinicamente inferior à um comparador no parâmetro estudado. Um estudo de não-inferioridade
clínica é um estudo que possui o objetivo principal mostrar que a resposta do produto em
investigação não é clinicamente inferior ao comparador através de uma margem pré-especificada.
Produto Original
Medicamento que foi licenciado pela autoridade regulatória nacional com base em um dossiê
completo de registro. Ou seja, a indicação de uso aprovada foi dada com base em dados completos
de qualidade, eficácia e segurança.
Farmacovigilância
Ciência e atividades relacionadas com a detecção, verificação, entendimento e prevenção de efeitos
adversos e qualquer outros problemas relacionados com uma droga.
Produto Bioterapêutico de Referência (RBP)
Um produto bioterapêutico de referência é usado como o comparador em estudos de
comparabilidade frente a frente com o produto bioterapêutico similar para demonstrar similaridade
em termos de qualidade, segurança e eficácia. Somente um produto original que foi licenciado com
base em um dossiê completo de registro pode servir como um RBP. Não é relacionado com normas
de medição como normas internacionais, farmacopéicas, ou nacionais ou de referência.
Similaridade
Ausência de diferença relevante nos parâmetros de interesse.
Produto Bioterapêutico Similar (SBP)
Um produto bioterapêutico que é similar em termos de qualidade, segurança e eficácia à um produto
bioterapêuticos de referência já licenciado.
Produto Bioterapêutico Bem Estabelecido
Um Produto Bioterapêutico Bem Estabelecido é um produto que tem sido comercializado por um
período adequado de tempo com qualidade, segurança e eficácia comprovada.
7. 7
5 Considerações Científicas e Conceitos para o Licenciamento de SBPs
Para o licenciamento de medicamentos genéricos, o quadro regulatório é bem estabelecido na
maioria dos países. A demonstração de semelhança estrutural e bioequivalência do medicamento
genérico com o produto de referência é normalmente apropriada para inferir (concluir) equivalência
terapêutica entre o produto genérico e o referência. No entanto, a abordagem genérica não é
adequada para o licenciamento de SBPs uma vez que produtos bioterapêuticos normalmente
consistem de entidades relativamente grandes e complexas que são difíceis de caracterizar. Ainda,
os SBPs são fabricados e controlados conforme seu próprio desenvolvimento uma vez que o
fabricante de um SBP normalmente não tem acesso a todas as informações de fabricação do produto
original. No entanto, mesmo as menores diferenças no processo de fabricação pode afetar a
farmacocinética, farmacodinâmica, eficácia e/ou segurança de produtos bioterapêuticos. Como
resultado, tem sido acordado que o método normal para o licenciamento de medicamentos genéricos
somente através de estudos de bioequivalência não é cientificamente apropriado para SBPs.
A tomada de decisões com relação ao licenciamento de SBPs deve ser baseada em evidência
científica. O ônus é do fabricante do SBP de fornecer a evidência necessária para suportar todos os
aspectos de uma aplicação de registro. Como qualquer outro programa de desenvolvimento de uma
droga, o desenvolvimento do SBP envolve uma abordagem gradual iniciando com a caracterização e
avaliação de atributos de qualidade do produto e seguido de estudos clínicos e não-clínicos. A
caracterização compreensiva e a comparação no nível de qualidade são a base para a possível
redução de dados no desenvolvimento clínico e não-clínico. Se diferenças entre o SBP e o RBP
forem encontradas em qualquer etapa, as razões subjacentes para as diferenças devem ser
investigadas. As diferenças devem sempre ser explicadas e justificadas e podem levar à necessidade
de dados adicionais (Ex.: dados de segurança).
Além dos dados de qualidade, os SBPs necessitam de dados clínicos e não-clínicos gerados com o
produto em si. A quantidade de dados considerada necessária irá depender do produto ou da classe
de produtos, da extensão da caracterização possivelmente com métodos analíticos padrão ouro, das
diferenças observadas ou potenciais entre o SBP ou RBP, e na experiência clínica com a classe do
produto (Ex.: segurança/questões de imunogenicidade em uma indicação específica). Uma
abordagem caso a caso é claramente necessária para cada classe de produto.
Um SBP deve ser similar à um produto bioterapêutico licenciado para o qual existe evidência
substancial de segurança e eficácia. A habilidade para o SBP ser autorizado baseado em estudos
clínicos e não-clínicos reduzidos depende na comprovação de sua similaridade com um RBP
adequado através de exercícios de comparabilidade. O fabricante deve demonstrar total
entendimento de seu produto, fabricação consistente e robusta de seu produto e submeter um dossiê
de qualidade completo que inclui uma caracterização completa do produto. O exercício de
comparabilidade entre o SBP e o RBP na parte da qualidade representa um elemento adicional para
o dossiê de qualidade completo ‘tradicional’. A redução dos requisitos de dados é portanto a única
possibilidade para as partes clínicas e/ou não-clínicas do programa de desenvolvimento. A forma de
dosagem e a via de administração do SBP devem ser a mesma que a do RBP.
Estudos devem ser de natureza comparativa, empregando estratégias analíticas (métodos) que são
sensitivos para detecção de potenciais diferenças entre o SBP e o RBP. Os principais estudos
8. 8
clínicos devem usar a formulação final derivada do material do processo final do SBP. Caso
contrário, evidências adicionais de comparabilidade serão necessárias para demonstrar que o SBP a
ser comercializado é comparável com o usado nos principais estudos clínicos.
Se a similaridade entre o SBP e o RBP foi demonstrada de forma convincente, o SBP pode ser
aprovado para uso em outras indicações clínicas para que o RBP não foi diretamente testado em
estudos clínicos se a justificação científica para tal extrapolação for fornecida pelo fabricante (Seção
10.7). Diferenças significativas entre o SBP e o RBP escolhido, detectadas durante o exercício de
comparabilidade, devem ser uma indicação de que os produtos não são similares e mais extensivos
dados clínicos e não-clínicos podem ser necessários para suportar a aplicação de registro.
Exercício de Comparabilidade
O exercício de comparabilidade para um SBP é desenvolvido para mostrar que o SBP possui
atributos de qualidade altamente similares quando comparados com o RBP. No entanto, também
inclui os estudos clínicos e não-clínicos para fornecer um conjunto integrado de dados
comparativos. Os dados de comparabilidade ao nível de qualidade podem ser considerados um
conjunto adicional de dados sobre o que é normalmente exigido para um produto original
desenvolvido como um produto novo e independente. Esta é a base para a redução dos requisitos de
dados clínicos e não-clínicos.
Embora as comparações de qualidade são realizadas em vários pontos através do dossiê de
qualidade, uma distinção deve ser feita entre os dados normalmente necessários e aqueles
apresentados como parte dos exercícios de comparabilidade. Poder ser adequado apresentar estes em
uma seção separada do módulo de qualidade.
6 Princípios Chave para o Licenciamento de SBPs
a. O desenvolvimento de um SBP envolve etapas de exercícios de comparabilidade iniciando
com a comparação de características de qualidade do SBP e RBP. A demonstração da
similaridade do SBP com o RBP em termos de qualidade é um pré-requisito para a redução
de dados clínicos e não-clínicos necessários para o registro.l depois de cada etapa do
exercício de comparabilidade, a decisão de prosseguir com o desenvolvimento do SBP deve
ser avaliada.
b. A base para o licenciamento de um produto como um SBP depende na sua similaridade
demonstrada com um RBP adequado com relação à qualidade e parâmetros clínicos e não-
clínicos. A decisão de licenciar um produto como SBP deve ser baseada a avaliação do
pacote total de dados para cada um destes parâmetros.
c. Se diferenças relevantes forem encontradas na qualidade, nos estudos clínicos ou não-
clínicos, o produto poderá não ser qualificar como um SBP e mais dados clínicos e não-
clínicos serão necessários para suportar sua aplicação de registro. Tal produto poderá não se
classificar como um SBP conforme explicado neste guia.
d. Se os exercícios de comparabilidade e/ou estudos com o RBP não forem realizados durante o
processo de desenvolvimento como delineado neste documento, o produto final poderá não
ser enquadrado como um SBP.
e. SBPs não são medicamentos genéricos e muitas características associadas com o processo de
autorização normalmente não se aplicam.
9. 9
f. Os SBPs como outros produtos bioterapêuticos, necessitam de supervisão regulatória efetiva
para o gerenciamento de seus riscos potenciais e para maximizar seus benefícios.
7 Produto Bioterapêutico de Referência
Informação compreensiva do RBP fornece a base para o estabelecimento de um perfil de segurança,
qualidade e efetividade para qual o SBP é comparado. O RBP também fornece a base para a seleção
de dose e via de administração, e é utilizado nos estudos de comparabilidade necessários para
suportar a aplicação de registro. A demonstração de um nível aceitável de similaridade entre o SBP
e o RBP fornece os fundamentos para a utilização de um conjunto de dados clínicos e não-clínicos
reduzido para suportar a aplicação de autorização de comercialização do SBP. Aqui o RBP é central
para o licenciamento do SBP.
Para suportar o licenciamento do SBP, a similaridade do SBP com o RBP deve ser demonstrada
através de comparações frente a frente com o RBP. O mesmo RBP deve ser usado durante todo o
exercício de comparabilidade.
A escolha de um RBP é de importância crítica para a avaliação do SBP. O fundamento para a
escolha do RBP deve ser fornecido pelo fabricante do SBP na submissão ao NRA.
Tradicionalmente, NRAs tem exigido o uso de um produto de referência nacionalmente licenciado
para o licenciamento de medicamentos genéricos. Esta prática pode não ser possível em países com
falta de RBPs nacionalmente licenciados. As NRAs podem necessitar considerar o estabelecimento
de critérios adicionais para guiar a aceitabilidade do uso de um RBP licenciado em outro país. O uso
de produtos de referência com eficácia e segurança comprovada em uma dada população será um
dos fatores a se considerar. Outro parâmetro pode ser a experiência do mercado em conjunto com a
duração e o uso do mercado.
Considerações para a Escolha de um Produto Bioterapêutico de Referência
Uma vez que a escolha do RBP é essencial para o desenvolvimento de um SBP, o seguinte deve ser
considerado:
• O RBP já deve ser comercializado por um período adequado e deve ter um volume de uso,
para que a demonstração de similaridade leve em consideração uma quantidade substancial
de dados aceitáveis com relação à segurança e eficácia.
• O fabricante necessita demonstrar que o RBP escolhido é adequado para suportar a aplicação
de registro do SBP.
• O RBP deve ter sido licenciado com base em dados completos de qualidade, segurança e
eficácia. Portanto um SBP não deve ser considerado como escolha para ser um RBP.
• O mesmo RBP deve ser usado durante o desenvolvimento do SBP (Ex.: para a qualidade
comparativa e estudos clínicos e não-clínicos).
• O fármaco do RBP e do SBP deve se mostrar similar.
• A dosagem e via de administração do SBP deve ser a mesma que a do RBP.
• Os seguintes fatores devem ser considerados na escolha do RBP que é comercializado em
outra jurisdição:
o O RBP deve ser licenciado e amplamente comercializado em outra jurisdição a qual
possui um quadro regulatório e princípios bem estabelecidos, assim como
10. 10
experiência considerável na avaliação de produtos bioterapêuticos e atividades de
vigilância pós-comercialização.
o A aceitação do RBP para avaliação de um SBP em um país não implica na aprovação
de uso do RBP pela NRA daquele país.
8 Qualidade
A comparação da qualidade mostrando similaridade molecular entre o SBP e o RBP é indispensável
para fornecer fundamento para predizer que a segurança clínica e o perfil de eficácia do RBP
também pode se aplicar ao SBP para que a extensão dos dados clínicos e não-clínicos exigidos para
o SBP seja reduzida. Idealmente, o desenvolvimento de um SBP envolve uma caracterização
completa de um número de lotes representativos do RBP e então a engenharia de um processo de
fabricação que irá reproduzir um produto altamente similar ao RBP em todos os atributos relevantes
de qualidade; ou seja, os atributos do produto que podem ter impacto no desempenho clínico. Um
SBP é normalmente derivado de um banco separado e independente de células-mestre usando
processos e controles de fabricação independentes. Estes devem ser selecionados e desenhados para
atender os critérios de comparabilidade exigidos. Um dossiê completo de qualidade para tanto o
fármaco quanto o medicamento é sempre exigido, o que está em conformidade com as normas
exigidas pelas NRAs para produtos originais.
Maior conhecimento na relação entre as propriedades bioquímicas, físico-químicas e biológicas do
produto e dos resultados clínicos irão facilitar o desenvolvimento de um SBP. Devido à natureza
heterogênea das proteínas (especialmente aquelas com modificações pós-translacionais extensivas
como glicoproteínas), as limitações de algumas técnicas analíticas e a natureza normalmente
imprevisível das conseqüências clínicas de pequenas diferenças nas propriedades estruturais/físico-
químicas da proteína, a avaliação da comparabilidade deverá ser realizada independentemente para
cada produto. Por exemplo, a oxidação de certos resíduos de metionina em uma proteína pode não
ter impacto na atividade clínica enquanto que em outra proteína pode significantemente diminuir a
atividade biológica intrínseca da proteína, ou pode aumentar sua imunogenicidade. Ainda,
diferenças nos níveis de oxidação de metionina no RBP e SBP necessitam ser avaliados e, se
aplicável, sua relevância clínica deve ser avaliada e discutida.
Para avaliar a comparabilidade, o fabricante deve realizar uma caracterização físico-química e
biológica compreensiva do SBP em comparações frente a frente com o RBP. Todos os aspectos da
qualidade do produto e heterogeneidade devem ser avaliados (ver caracterização abaixo).
Um alto grau de similaridade entre o SBP e o RBP é a base para a redução das exigências clínicas e
não-clínicas para registro. No entanto, algumas diferenças podem ser encontradas, por exemplo,
diferenças nas impurezas ou excipientes. Tais diferenças devem ser avaliadas para seu potencial
impacto na segurança e eficácia clínica do SBP e uma justificação, por exemplo, resultados de
estudos próprios ou dados de literatura, deve ser fornecida para permitir tais diferenças. As
diferenças nos atributos da qualidade conhecidos por terem impacto potencial na atividade clínica
irão influenciar no julgamento da consideração de nomear tal produto de ‘SBP’. Por exemplo, se
forem encontradas diferenças no padrão de glicosilação que alteram a biodistribuição do produto e
portanto alteram o esquema de dosagem, então o produto não pode ser considerado um SBP. Outras
diferenças entre SBP e RBP podem ser aceitáveis, e podem não desencadear a necessidade de
avaliação clínica e não-clínica extra. Por exemplo, uma proteína terapêutica que possui níveis
menores de agregados de proteínas podem, na maioria dos casos, ter um melhor perfil de segurança
11. 11
que o RBP e pode não necessitar de avaliação clínica. Da mesma forma, se a heterogeneidade nos
aminoácidos terminais do RBP for conhecida, e suficientemente documentada, sem afetar a
bioatividade, distribuição ou imunogenicidade do RBP ou produtos similares nesta classe, pode,
então, não haver necessidade de mais estudos clínicos de segurança e eficácia baseados nesta
heterogeneidade do RBP e SBP.
Devido à indisponibilidade do fármaco para o RBP, o fabricante do SBP irá normalmente usar um
medicamento comercial para o exercício de comparabilidade. O medicamento comercial irá, por
definição, estar em sua forma de dosagem final contendo o fármaco formulado com excipientes.
Deve ser verificado que estes não interfiram com os métodos analíticos e portanto não impactem nos
resultados do teste. Se o fármaco no RBP necessita ser purificado a partir de um medicamento
referência formulado para que seja possível a caracterização, estudos devem ser realizados para
demonstrar que a heterogeneidade do produto e os atributos relevantes da parte ativa não são
afetados pelo processo de isolamento. A abordagem empregada para isolar e comparar o SBP ao
RBP deve ser justificada e demonstrada, com dados, para ser adequada para seu objetivo indicado.
Quando possível, o produto deve ser testado com e sem manipulação.
8.1 Processo de Fabricação
A fabricação de um SBP deve ser baseada em um processo de produção abrangentemente projetado
levando em conta todos os guias e orientações relevantes. O fabricante necessita demonstrar a
consistência e a robustez do processo de fabricação através da implementação de Boas Práticas de
Fabricação, procedimentos modernos de controle e garantia de qualidade, controles em processo e
validação de processos. O processo de fabricação deve atender as mesmas normas conforme
exigidas pela NRA para os produtos originais. O processo de fabricação deve ser otimizado para
minimizar as diferenças entre o SBP e RBP para (a) maximizar a habilidade de reduzir os
requerimentos de testes clínicos para o SBP baseado na história clínica do RBP, e (b) minimizar
qualquer impacto imprevisível na segurança e eficácia clínica do produto. Algumas diferenças entre
o SBP e RBP são esperadas e podem ser aceitáveis, se fornecida justificação apropriada no que diz
respeito à falta de impacto sobre o desempenho clínico.
Entende-se que o fabricante desenvolvendo um SBP não tem acesso aos detalhes confidenciais do
processo de fabricação do RBP por isto o processo irá diferenciar do processo licenciado para o
RBP (a não ser que exista acordo contratual com o fabricante do RBP). O processo de fabricação
para um SBP deve empregar ciência e tecnologias padrão ouro para alcançar um SBP de alta
qualidade que é o mais similar possível do RBP. Isto irá envolver a avaliação extensiva do RBP
antes do desenvolvimento do processo de fabricação do SBP. Se aplicável, o fabricante do SBP
deve, então, determinar o impacto potencial da alteração de qualquer um destes elementos na
qualidade, segurança e eficácia do produto com base na evidência disponível em informações
públicas e experiência com o uso anterior do RBP. O fabricante do SBP é incentivado a aplicar seu
conhecimento no desenvolvimento do processo de fabricação. O fundamento para aceitação destas
diferenças necessita ser justificado com base em experiência clínica e científica sólida, ou com o
SBP ou com o RBP.
Como regra geral, o produto deve ser expresso e produzido no mesmo tipo de célula hospedeira do
que o RBP (Ex.: E. coli, Célullas CHO, etc.) para minimizar o potencial para alterações importantes
em atributos críticos da qualidade da proteína e para evitar introdução de certos tipos de impurezas
12. 12
relacionadas ao processo (Ex.: células hospedeiras de proteínas, endotoxidas, mananos) que podem
impactar nos resultados clínicos e na imunogenicidade. O tipo de célula hospedeira do fabricante do
SBP deve somente ser alterado se o fabricante puder demonstrar convincentemente que a estrutura
da molécula não é afetada ou que o perfil clínico do produto não irá alterar. Por exemplo, a
somatropina produzida em células de leveduras aparenta ter características similares à somatropina
expressada na E.coli. Na maioria dos casos, no entanto, o uso de diferentes tipos de células
hospedeiras não é possível para glicoproteínas pois os padrões de glicosilação variam
significativamente entre diferentes tipos de células hospedeiras.
Uma descrição e pacote de dados completos devem ser fornecidos para delinear o processo de
fabricação, iniciando com o desenvolvimento de vetores de expressão e bancos de células,
cultura/fermentação de células, colheita, reações de purificação e modificações, enchimento de
recipientes a granel ou containeres finais e armazenamento. Os estudos de desenvolvimento
conduzidos para estabelecer e validar a dosagem, formulação e sistema de fechamento de container
(incluindo a integridade para prevenir contaminação microbiana) e instruções de uso devem ser
documentados (verificar guias específicos como o ICH).
8.2 Caracterização
Uma caracterização completa tanto do RBP quanto do SBP deve ser realizada usando técnicas
analíticas bioquímicas, biofísicas e biológicas padrão ouro. Para o(s) ingrediente(s) ativo(s) (Ex.:
produto desejado), devem ser incluídos detalhes da estrutura primária e de ordem superior,
modificações pós-translacionais (incluindo, mas não limitada à glicoformas), atividade biológica,
pureza, impurezas, substâncias (variantes) relativas ao produto (ativo) e propriedades
imunoquímicas, quando relevantes. Quando conduzindo um exercício de comparabilidade, estudos
de caracterização frente a frente são necessários para comparar o SBP e o RBP. A estrutura primária
do SBP e do RBP deve ser idêntica. Se houver diferenças entre o SBP e o RBP, o seu impacto
potencial na segurança e eficácia do SBP deve ser avaliado. Os limites pré-definidos necessitam ser
considerados com antecedência. A avaliação dos resultados deve incluir a investigação das
diferenças encontroadas entre o SBP e o RBP. Esta determinação será baseada no conhecimento do
relacionamento entre os atributos de qualidade do produto e a atividade clínica do RBP e produtos
relacionados, o histórico clínico do RB e diferenças lote a lote para lotes comerciais do RBP. Por
exemplo, atributos de qualidade como composição e perfil de glicosilação, atividade biológica que
está relacionada com a atividade clínica e atividade do receptor de ligação deve ser justificada.
O conhecimento das limitações analíticas de cada técnica usada para caracterizar o produto (Ex.:
limites de sensibilidade, poder de resolução) deve ser aplicado quando realizando uma determinação
de similaridade. Dados brutos representativos devem ser fornecidos para todos os métodos analíticos
complexos (Ex.: géis de reprodução de alta qualidade, cromatogramas, etc.) junto com dados
tabulares resumindo o conjunto total de dados e mostrando os resultados de todas as análises de
liberação e caracterização realizadas no SBP e RBP.
Os seguintes critérios devem ser considerados quando se conduzir um exercício de comparabilidade:
8.2.1 Propriedades Físico-Químicas
A caracterização físico-química deve incluir a determinação da estrutura primária e de ordem
superior (secundária/terciária/quartenária) usando métodos analíticos apropriados (Ex.:
13. 13
espectrometria de massa, NMR) e outras propriedades biofísicas. Um grau inerente de
heterogeneidade estrutural ocorre em proteínas devido ao processo de biosíntese por isso o RBP e o
SBP podem ter uma mistura de formas pós-translacionais modificadas. Esforços adequados devem
ser feitos para investigar, identificar e quantificar estas formas.
8.2.2 Atividade Biológica
A atividade biológica é a habilidade ou capacidade específica do produto de alcançar um efeito
biológico definido. Possui inúmeros propósitos na avaliação da qualidade do produto e é necessária
para a caracterização e análise do lote. Idealmente, o ensaio biológico irá refletir no entendimento
do mecanismo de ação da proteína e irá, então, servir como link para a atividade clínica. Um ensaio
biológico é a medição da qualidade da ‘função’ do produto da proteína e pode ser usado para
determinar se uma variação de um produto possui um nível adequado de atividade (Ex.: uma
substância relacionada com o produto) ou é inativo (e é então definido como impureza). O ensaio
biológico também complementa a análise físico-química através da confirmação da estrutura de
ordem superior da molécula. Ainda, o uso de um ensaio biológico relevante com precisão e exatidão
apropriadas fornece meios importantes para confirmação de que uma diferença funcional
significante não existe entre o SBP e o RBP. Para um produto com múltiplas atividades biológicas,
os fabricantes devem realizar, como parte da caracterização do produto, um conjunto de ensaios
funcionais relevantes desenhados para avaliar a faixa de atividades do produto. Por exemplo, certas
proteínas possuem múltiplos domínios funcionais que expressam atividades enzimáticas ou de
receptores de ligação. Em tais situações, os fabricantes deve avaliar e comparar todas atividades
funcionais relevantes do SBP e RBP.
A potência é a medição quantitativa da atividade biológica. Um ensaio relevante e validade de
potência deve ser parte da especificação do medicamento ou do fármaco. Os resultados do ensaio de
potencia devem ser fornecidos e expressados em unidades de atividade. Quando possível (Ex.: para
ensaios bioquímicos in vitro como ensaios enzimáticos e ensaios de ligação), os resultados podem
ser expressados como atividades específicas (Ex.: unidades/mg de proteína). Ensaios devem ser
calibrados contra um padrão internacional ou nacional ou um reagente de referência, quando
disponível e aplicável. A OMS fornece padrões internacionais e reagentes de referência, que servem
como fontes de referência de atividade biológica definida expressada em Unidade Internacional ou
Unidade. Padrões internacionais ou reagentes de referência são indicados para calibração de padrões
de referência nacionais (http://www.who.int/biologicals/reference_preparations/en/). No entanto,
padrões nacionais e internacionais e reagentes de referência devem ser usados para determinar a
potência e para expressar resultados em IU ou U. Não são indicados para uso como um RBP durante
o exercício de comparabilidade.
Os ensaios biológicos podem ser usados para outros objetivos além da determinação de potência.
Por exemplo, um ensaio biológico relevante é essencial para determinação se os anticorpos que
desenvolvem como resposta ao produto possuem atividade de neutralização que impacta na
atividade biológica do produto e/ou homólogos endógenos, se presente (ver seção 10.6).
8.2.3 Propriedades Imunoquímicas
Quando as propriedades imunoquímicas são parte da caracterização (Ex.: para anticorpos ou
produtos baseados em anticorpos), o fabricante deve confirmar que o SBP é comparável com o RBP
em termos de especificidade, afinidade, cinética de ligação, e atividade funcional Fc, quando
relevante.
14. 14
8.2.4 Impurezas
Devido ao acesso limitado a todas informações necessárias do processo de fabricação assim como o
fármaco do produto original, se reconhece que a avaliação da similaridade dos perfis de impurezas
entre o SBP e o RBP serão geralmente difíceis. Porém, impurezas relacionadas com processo ou
produto devem ser identificadas, quantificadas através de tecnologias padrão ouro e comparadas
entre o SBP e RBP. Algumas diferenças podem ser esperadas pois as proteínas são produzidas por
diferentes processos de fabricação. Se diferenças significantes forem observadas no perfil de
impurezas entre o SBP e o RBP, o impacto potencial na segurança e eficácia, incluindo
imunogenicidade, deve ser avaliado. É critico ter ensaios adequados para impurezas relacionadas à
processos, especificadas para a linhagem de células usadas para produção.
8.3 Especificações
As especificações são empregadas para verficar a qualidade de rotina do fármaco e do medicamento
assim como para caracterizá-los totalmente. Assim como para qualquer produto bioterapêutico, as
especificações para um SBP devem ser definidas conforme descrito em guias e monografias
estabelecidos, onde estas existam. Deve ser observado de que as monografias farmacopéicas podem
somente fornecer um conjunto mínimo de requerimentos para um produto particular e parâmetros
adicionais de teste podem ser necessários. A referência à métodos analíticos usados e limites de
aceitação para cada parâmetros de teste do SBP deve ser fornecido e justificado. Todos métodos
analíticos referenciados na especificação devem ser validados; a validação correspondente deve ser
documentada.
As especificações para o SBP não são as mesmas para o RBP uma vez que o processo de fabricação
irá ser diferente e diferentes procedimentos analíticos e laboratórios serão utilizados para os ensaios.
Porém, as especificações devem capturar e controlar os atributos importantes da qualidade do
produto conhecidos para o RBP (Ex.: identidade correta, pureza, potência, heterogeneidade
molecular em termos de tamanho, carga, e hidrofobicidade, se relevante; grau de sialilação, número
de cadeias individuais de polipeptídeos, glicosilação de domínios funcionais, níveis agregados,
impurezas como proteínas da célula hospedeira e DNA). A configuração da especificação deve ser
baseada na experiência do fabricante com o SBP (Ex.: histórico de fabricação, capacidade de
ensaios, perfil de segurança e eficácia do produto) e os resultados experimentais obtidos por teste e
comparando o SBP e RBP. Lotes suficientes do SBP devem ser empregados nas configurações de
especificação. O fabricante deve demonstrar, sempre que possível, que os limites definidos para uma
dada especificação não são significativamente maiores que a faixa de variabilidade do RBP sobre a
validade do produto, a não ser que justificado.
8.4 Técnicas Analíticas
Embora a força de métodos analíticos para a caracterização de proteínas tem aumentado
dramaticamente durante as últimas décadas, ainda existem obstáculos para a caracterização
completa de produtos bioterapêuticos complexos. Uma bateria de análises de padrão ouro é
necessária para determinar estrutura, função, pureza e heterogeneidade dos produtos. Os métodos
empregados devem separar e analisar diferentes variantes do produto com base em diferentes
propriedades químicas, físicas e biológicas subjacentes de moléculas de proteínas. Por exemplo,
PAGE, cromatografia de troca iônica, focagem isoelétrica e eletroforese capilar todas separam
proteínas com base na carga, mas o fazem em diferentes condições e com base em diferentes
propriedades físico-químicas. Como resultado, um método pode detectar variantes que outro método
15. 15
não detecta. O objetivo da investigação de comparabilidade é ser o mais compreensivo possível para
minimizar a possibilidade de diferenças não detectadas entre o RBP e SBP que podem impactar na
atividade clínica. As limitações analíticas de cada técnica (Ex.: limites de sensibilidade, poder de
resolução) devem ser considerados quando realizar uma determinação de similaridade entre SBP e
RBP.
A medição dos atributos de qualidade em estudos de caracterização (versus especificação) não
necessariamente exige o uso de ensaios validades, mas os ensaios devem ser cientificamente sólidos
e qualificados, ou seja, devem fornecer resultados que são validados de acordo com guias
relevantes, conforme apropriado. Uma descrição completa da técnica analítica empregada para a
liberação e caracterização do produto deve ser fornecida para aplicação de registro.
8.5 Estabilidade
Os estudos de estabilidade devem estar em conformidade com guias apropriados conforme
recomendados pela NRA. Estudos devem ser realizados para mostrar qual métodos de liberação e
caracterização são indicadores de estabilidade para o produto. Normalmente, estudos de estabilidade
devem ser resumidos em um formato adequado para tais tabelas, e devem incluir resultados de
estudos de degradação acelerados e estudos sob várias condições de estresse (Ex.: temperatura, luz,
umidade, agitação mecânica). Estudos de estabilidade acelerada incluem um elemento importante da
determinação de similaridade entre o SBP e RBP pois estes podem revelar propriedades de outra
forma ocultas de um produto que necessita de avaliação adicional. Estes também são importantes
para identificação de rotas de degradação de um produto de proteína. Os resultados obtidos de
estudos de estabilidade acelerados podem mostrar que controles adicionais devem ser empregados
no processo de fabricação e durante o armazenamento e transporte do produto, para garantir a
integridade do produto. Estudos de estabilidade comparativos frente a frente, comparando o SBP
com o RBP serão de valor na determinação da similaridade dos produtos através da demonstração
do perfil de degradação. No entanto, atualmente, testes de estresse realizados de maneira
comparativa não fornecem um valor adicional. Dados brutos representativos mostrando os perfis de
degradação para o produto devem ser fornecidos na aplicação de registro. Os dados de estabilidade
devem suportar as conclusões com relação às condições de armazenamento e transporte
recomendadas e o período de validade para o fármaco, medicamento e intermediários do processo
que podem ser armazenados por períodos significantes de tempo. Estudos de estabilidade no
fármaco devem ser realizados usando containeres e condições que são representativas do
armazenamento real e containeres reais. Os estudos de estabilidade no medicamento deve ser
realizado no sistema fechado de embalagem do medicamento. Estudos de estabilidade em tempo
real/temperatura real irão determinar as condições de armazenamento a serem registradas assim
como o prazo de validade para o produto. Isto pode ser ou não o mesmo para o RBP.
9 Avaliação Não-Clínica
A parte não-clínica deste guia se refere à ensaios fármaco-toxicológicas do SBP. O estabelecimento
de segurança e eficácia de um SBP normalmente necessita da geração de alguns dados não-clínicos
com o SBP.
16. 16
9.1 Considerações Gerais
A demonstração de um alto grau de similaridade molecular entre o SBP e o RBP deve
significativamente reduzir a necessidade de estudos não-clínicos uma vez que o RBP já deve ter um
histórico clínico significante. Estudos não-clínicos devem ser conduzidos com a formulação final do
SBP indicado para o uso clínico, a não ser que de outra fora justificada.
O desenho de um estudo não-clínico necessita de um entendimento claro das características do
produto. Resultados de estudos de caracterizações físico-químicas e biológicas devem ser revisados
do ponto de vista do impacto potencial na segurança e eficácia. Quando se desenvolve um SBP
alguns guias já existentes podem ser relevantes e devem, portanto, ser levados em conta, ou seja, o
“Note for preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals” (ICH S6)6
.
Os SBPs normalmente necessitam da aplicação de abordagens únicas para a avaliação de sua
segurança em estudos não-clínicos. Os problemas na avaliação não-clínica de SBPs contendo
proteínas recombinantes biotecnológicamente derivadas como fármaco, estão normalmente
relacionados com o fato de que estes produtos:
• Podem mostrar atividade farmacodinâmica específica de espécie, de tal forma que as vezes
pode ser difícil de identificar espécies relevantes para avaliação farmacodinâmica e
toxicológica; e/ou
• Irão, como ‘proteínas estranhas’, normalmente, induzir uma resposta de anticorpos em
estudos longos em animais. Ainda, o resultado de estudos com doses subcrônicas ou crônicas
repetidas podem ser difíceis de interpretar devido a formação de complexos de anticorpos
com o fármaco.
9.2 Considerações Especiais
Avaliação não-clínica de um novo bioterapêutico normalmente engloba um amplo espectro de
estudos farmacodinâmicos, farmacocinéticos e toxicológicos6
. A quantidade de dados não-clínicos
adicionais necessários para estabelecer segurança e eficácia de um SBP é considerada ser altamente
dependente dos fatores relacionados com o medicamento e o fármaco. Fatores que normalmente
desencadeiam a necessidade de estudos não-clínicos adicionais, incluindo, mas não restrito à:
• Fatores relacionados com a qualidade:
o Diferenças significantes no sistema de expressão celular comparado com o RBP
o Diferenças significantes nos métodos de purificação usados
o A presença de uma mistura complexa de impurezas menos caracterizadas,
relacionadas com o produto ou com o processo.
• Fatores relacionados com as propriedades fármaco-toxicológicas do fármaco:
o Os mecanismos de ação da droga são desconhecidos ou fracamente entendidos
o O fármaco está associado com uma toxicidade significante e/ou possui um estreito
índice terapêutico
o Experiência clínica limitada com o RBP
Dependendo destes fatores, o espectro de estudos necessários para estabelecer segurança e eficácia
do SBP pode variar consideravelmente e deve ser definido caso a caso. Por exemplo, no caso de um
fármaco altamente complexo que é difícil de caracterizar através de técnicas analíticas e que possui
um índice terapêutico estreito, o programa de desenvolvimento não-clínico deve englobar uma
17. 17
porção significante do espectro dos estudos descritos nos guias relevantes como o ICH S66
. Por
outro lado, para produtos nos quais o fármaco e o perfil de impurezas estão bem caracterizados
através de meios analíticos, que possui um índice terapêutico amplo e para os quais estão
disponíveis experiência clínica extensiva, o programa de desenvolvimento não-clínico irá ser mais
limitado. No entanto um estudo de toxicidade frente a frente com repetição de dose normalmente
constitui de um requerimento mínimo para avaliação não-clínica do SBP. Os estudos não-clínicos
constituem uma parte do exercício total de comparabilidade. Portanto, os estudos devem ser de
natureza comparativa e desenhados para detectar diferenças nas respostas entre o SBP e o RBP e
não somente a resposta do SBP. Qualquer desvio desta abordagem deve ser adequadamente
justificado.
Estudos In vitro:
Ensaios como estudos de receptores de ligação ou com base em células (Ex.: ensaios de proliferação
celular ou citotoxicidade) devem normalmente ser levados em conta para estabelecer
comparabilidade da atividade farmacodinâmica/biológica do SBP e RBP. Tais dados já estão
normalmente disponíveis dos ensaios biológicos descritos na parte de qualidade do dossiê (ver
capitulo 8.2.2). Referência para estes estudos podem ser feitas na parte não-clínica do dossiê.
Estudos In vivo:
Estudos em animais devem ser desenhados para maximizar a informação obtida. Tais estudos devem
ser de natureza comparativa (ver acima), devem ser realizados em espécies conhecidamente
relevantes (ou seja, em espécies em que o RBP demonstrou possuir atividade farmacodinâmica e/ou
toxicológica) e deve empregar tecnologia padrão ouro. Onde o modelo permitir, considerações
devem ser dadas para monitorar um número de endpoints tais como:
• Atividade biológica/farmacodinâmica relevante para a aplicação clínica. Estes dados devem
estar normalmente disponíveis para ensaios biológicos descritos na parte de qualidade do
dossiê (ver capitulo 8.2.2) e a referência à estes estudos pode ser feita na parte não-clínica do
dossiê. Se possível, a atividade biológica pode ser avaliada como parte do estudo não-clínico
de toxicidade de dose repetida (descrito abaixo). A avaliação in vivo, avaliação de atividade
biológica/farmacodinâmica pode ser dispensável se ensaios in vitro estiverem disponíveis,
que foram validades para refletir adequadamente a atividade farmacodinâmica relevante do
RBP.
• Toxicidade não clínica determinada em ao menos um estudo de toxicidade de dose repetida
em espécies relevantes e incluindo medições toxicocinéticas. Estas medições devem incluir
determinação e caracterização de respostas de anticorpos, incluindo titulações de anti-
produtos de anticorpos, reatividade cruzada com proteínas endógenas homólogas e
capacidade de neutralização do produto. A duração dos estudos deve ser suficientemente
longa para permitir detecção de potenciais diferenças na toxicidade e na resposta de
anticorpo entre o SBP e RBP.
Além de ser parte do exercício geral de comparabilidade, o estudo de toxicidade de dose repetida
fornece outra garantira de que nenhuma toxicidade ‘inesperada’ irá ocorrer durante o uso clínico do
SBP. Se realizado com a formulação final indicada para o uso clínico, o estudo de toxicidade de
dose repetida irá, em princípio, permitir a detecção de uma toxicidade potencial associada tanto com
o fármaco como com impurezas relacionadas com o produto e com o processo.
18. 18
Embora o valor preditivo dos modelos animais para imunogenicidade em humanos seja considerado
baixo, as medições de anticorpos, se aplicáveis, devem ser incluídos no estudo de toxicidade de dose
repetida para auxiliar na interpretação dos dados toxicocinéticos e auxiliar na avaliação, como parte
do exercício geral de comparabilidade, se diferenças importantes na estrutura ou em impurezas
imunogênicas existem entre o SBP e o RBP (a resposta imunológica pode ser sensitiva à diferenças
não detectadas por procedimentos analíticos de laboratório).
Dependendo da via de administração, poderá ser necessário avaliar a tolerância local. Se possível,
esta avaliação pode ser realizada com parte do estudo de toxicidade de dose repetida.
Na demonstração da similaridade entre o SBP e o RBP através do exercício adicional de
comparabilidade realizado como parte da avaliação da qualidade, normalmente outros estudos
toxicológicos de rotina como segurança farmacológica, toxicologia reprodutiva, genotoxicidade e
estudos de carcinogenicidade não são normalmente requisitos para os testes não-clínicos do SBP, a
não ser que seja necessário após os resultados do estudo de toxicidade de dose repetida ou do estudo
de tolerância local e/ou por outras propriedades toxicológicas conhecidas do RBP (Ex.: efeitos
adversos conhecidos do RBP na função reprodutiva).
10 Avaliação Clínica
Os dados clínicos principais/essenciais devem ser gerados usando o produto derivado do processo
de fabricação final e portanto refletir o produto pelo qual a autorização de comercialização será
dada. Qualquer desvio desta recomendação necessita ser justificada e dados adicionais podem ser
necessários, como estudos de ponte farmacocinética comparando com perfis farmacocinéticos dos
produtos de formulações finais ou anteriores. Para mudanças no processo de fabricação o ICH Q5E
deve ser seguido7
.
Estudos clínicos devem ser desenhados para demonstrar segurança e eficácia comparável do SBP
com o RBP e portanto necessitam empregar estratégias de testes que são sensitivas o suficiente para
detectar diferenças relevantes entre os produtos, se presentes (ver abaixo).
O exercício de comparabilidade clínica é um procedimento que deve iniciar com estudos
farmacodinâmicos e farmacocinéticos seguido de estudos clínicos essenciais. Se em qualquer etapa
diferenças relevantes entre o SBP e o RBP forem detectadas, as razões deverão ser exploradas e
justificadas. Se isto não for possível, o novo produto poderá não se classificar como um SBP e uma
aplicação de registro total deverá ser considerada.
10.1 Estudos Farmacocinéticos (PK)
O perfil farmacocinético é uma parte essencial da descrição básica de um produto medicinal e deve
ser sempre investigado. Estudos PK devem ser geralmente realizados para as vias de administração
aplicáveis para as doses dentro da faixa terapêutica recomendada para o RBP.
Estudos PK devem ser de natureza comparativa e devem ser desenhados para permitir detecção de
potenciais diferenças entre o SBP e o RBP escolhido. Isto é normalmente melhor alcançado através
de estudos de única dose ou estudos cross over em uma população homogênea e usado uma dose
onde a sensibilidade para detecção de diferenças é alta. Por exemplo, para um produto medicinal
19. 19
com absorção saturável (cinética de saturação), a menor dose terapêutica deve ser a mais apropriada,
desde que o ensaio empregado possa medir os níveis plasmáticos resultantes da droga com exatidão
e precisão suficiente. Para reduzir a variabilidade não relacionada à diferenças entre os produtos, os
estudos PK podem ser realizados em voluntários sadios, se considerada a justificativa ética e
cientifica. Se o fármaco investigado for conhecido por ter efeitos adversos e os efeitos
farmacológicos ou riscos são considerados inaceitáveis para voluntários sadios, pode ser necessário
realizar estudos PK em uma população de pacientes proposta.
Em geral, estudos PK de única dose são suficientes. No entanto, em casos de farmacocinética
dependente da dose ou do tempo, resultando em concentrações marcadamente maiores no steady-
state do que as esperadas para dados de única dose, uma diferença potencial na extensão de
absorção do SBP e RBP pode ser maior no steady-state do que depois de uma administração de
única dose. Em tais casos, é aconselhável que o fabricante realize um estudo comparativo adicional,
de múltiplas doses, para garantir perfis PK similares também em steady-state antes de iniciar os
ensaios clínicos confirmatórios. Em estudos PK steady-state, o esquema de administração deve
preferivelmente usar a maior dose usual recomendada para o RBP.
A escolha de estudos de única dose, estudos steady-state, ou determinação repetida de parâmetros
PK e a população do estudo devem ser justificadas pelo fabricante. O desenho cross-over elimina a
variabilidade intra-sujeitos e portanto, comparado com o desenho paralelo, reduz o tamanho da
amostra necessária para mostrar perfis PK equivalentes do SBP e RBP. As fases do trataemtno
devem ser separadas por uma fase adequada de wash-out para evitar o transporte de efeitos. O
desenho cross-over pode não ser apropriado para produtos medicinais biológicos com tempo de
meia vida longo ou proteínas para qual a formação de anti-produtos de anticorpos é provável. Em
desenhos paralelos, deve-se tomar cuidado pra evitar desequilíbrios relevantes em todas as variáveis
prognósticas entre o grupo de tratamento que pode afetar a farmacocinética da substância da droga
(Ex.: origem étnica, tabagismo, estado fraco/extensivo de metabolizadores na população do estudo).
A comparação PK do SBP e do RBO não deve incluir absorção/biodisponibilidade mas deve incluir
também características de eliminação, ou seja clearance e/ou tempo de meia vida de eliminação,
uma vez que diferenças na taxa de eliminação do SBP e do RBP podem existir.
Critérios de aceitação para demonstração de PK similar entre o SBP e o RRBP devem ser pré-
definidos e adequadamente justificados. Sabe-se que os critérios usados em estudos clínicos padrões
PK de comparabilidade (estudos de bioequivalência) foram desenvolvidos para produtos
quimicamente derivados e oralmente administrados e podem não ser necessários para produtos
biológicos. Devido à falta de critérios de aceitação estabelecidos para biológicos, a faixa tradicional
de equivalência de 80-125% é normalmente utilizada. No entanto, se os intervalos de confidência de
90% da razão da média geométrica da população (teste/referência) para os parâmetros médio sob
consideração (normalmente taxa e extensão da absorção) estão dentro da faixa tradicional, o SBP
pode ainda ser considerado similar ao RBP se houver evidência suficiente para similaridade das
comparações de qualidade, não-clínicas, farmacodinâmica, eficácia e segurança.
Outros estudos PK, como estudos de interações (com drogas que são normalmente usadas
concomitantemente) ou estudos em populações especiais (Ex.: crianças, idosos e pacientes com
insuficiência renal ou hepática) não são normalmente exigidos para o SBP.
Historicamente, a avaliação PK dos produtos de proteínas ou peptídeos tem sofrido limitações nas
20. 20
metodologias de ensaio, com isso limitando tais estudos. Ênfase especial deve ser dado para os
métodos analíticos selecionados e a capacidade de detectar e seguir o curso de tempo da proteína (a
molécula mãe e/ou produtos de degradação) em uma matriz biológica complexa que contem outras
proteínas. O método deve ser otimizado para ter especificidade e sensibilidade satisfatória, e uma
faixa de quantificação com adequada exatidão e precisão.
Em alguns casos, a presença de concentrações mensuráveis de proteínas endógenas pode
substancialmente afetar a medição do perfil concentração-tempo da proteína exógena administrada,
em tais casos, o fabricante deve descrever e justificar a abordagem para minimizar a influencia das
proteínas endógenas nos resultados.
10.2 Estudos Farmacodinâmicos (PD)
Embora ensaios clínicos comparativos são normalmente necessários para demonstração da eficácia
e segurança similar do SBP e RBP, pode ser aconselhável para o fabricante garantir perfil de
farmacodinâmica similares antes de proceder com os ensaios clínicos, particularmente se um perfil
PK diferente, de relevância clínica desconhecida, for detectado.
Em muitos casos, os parâmetros PD são investigados no contexto de estudos combinados PK/PD.
Tais estudos podem fornecer informações importantes na relação entre dose/exposição e efeito,
particularmente se realizado em níveis de dosagem diferentes. Em estudos PD comparativos, os
efeitos PD devem ser investigados em uma população adequada usando uma dose/doses dentro da
parte crescente da curva de dose resposta, para que sejam melhor detectadas as potenciais
diferenças entre o SBP e o RBP. Os marcadores PD devem ser selecionados com base na sua
relevância clínica.
10.3 Estudos Confirmatórios Farmacocinéticos/Farmacodinâmicos (PK/PD)
Normalmente, estudos clínicos são necessários para demonstrar eficácia similar entre o SBP e o
RBP. Em certos casos, no entanto, estudos comparativos PK/PD podem ser adequados, desde que 1)
as propriedades PK e PD do RBP estejam bem caracterizadas, 2) ao menos um marcador PD seja
um marcador ligado à eficácia (Ex.: um marcador substituto para a eficácia) e 3) a relação entre a
dose/exposição, os marcadores PD relevantes e a eficácia/resposta do RBP seja estabelecida.
Estudos euglicémicos de manutenção devem ser um exemplo para estudos aceitáveis PK/PD
confirmatórios para comparação da eficácia de duas insulinas. Ainda, contagem absoluta de
neutrófilos e contagem de células CD34+ são marcadores relevantes de PD para atividade de fator
estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) e podem ser usados em estudos PK/PD em
voluntários sadios para demonstrar eficácia similar de dois produtos contendo G-CSF.
A população do estudo e a dosagem devem representar um sistema de teste que é conhecido por ser
sensitivo para detectar diferenças potenciais entre o SBP e o RBP. Por exemplo, no caso da insulina,
a população do estudo deve consistir mais de voluntários não-obesos sadios ou pacientes com
diabetes tipo 1, do que pacientes obesos com diabete do tipo 2. No entanto, será necessário
investigar uma faixa relevante de dose para demonstrar que o sistema é discriminatório8
. Ainda, as
faixas aceitáveis para demonstração de similaridade nos parâmetros confirmatórios PK e PD devem
ser pré-definidos e adequadamente justificados. Se adequadamente desenhados e realizados tais
estudos PK/PD são normalmente mais sensitivos para detectar potenciais diferenças em eficácia do
que testes usando endpoints clínicos.
21. 21
10.4 Estudos de Eficácia
Estudos de definição de dose não são necessários para o SBP. A demonstração de potência
comparável, perfis PK e PD fornecem a base para o uso da posologia do RBP nos estudos clínicos
confirmatórios.
Eficácia similar do SBP e do RBP escolhida irá normalmente ter que ser demonstrado em estudos
clínicos randomizados e controlados. Os princípios de tais ensaios são descritos em guias ICH
relevantes8,9
. Estudos clínicos devem preferencialmente ser duplo-cego ou com, no mínimo, um
observador cego. Na ausência de braço cego, justificação deve ser dada para provar que os
resultados do teste estão livres de viés.
Diferenças potenciais entre o SBP e o RBP devem ser investigadas em um modelo clínico sensitivo
e preferencialmente bem estabelecido. Por exemplo, no caso do hormônio do crescimento (GH),
crianças que nunca tiveram tratamento e com deficiência de GH normalmente representam a
população de estudos mais adequada, ao contrário de crianças sem deficiência de GH com baixa
estatura que são normalmente mais sensitivas aos efeitos do GH. Embora pacientes adultos com
deficiência GH também possam ser considerados uma população “sensitiva”, o endpoint usado para
medir os efeitos do tratamento GH (Ex.: composição corporal) é menos sensitivo que o usado para
crianças (Ex.: crescimento longitudinal) fazendo com que a equivalência ou margem de não-
inferioridade seja mais difícil de definir.
A principio desenhos de equivalência (necessitando de margens de comparabilidade superiores e
inferiores) são claramente preferíveis para a comparação de segurança e eficácia do SBP com o
RBP. Desenhos de não-inferioridade (necessitando somente de uma margem) podem ser
considerados se adequadamente justificados. Enquanto ambos os desenhos podem ser usados, suas
vantagens e desvantagens devem ser bem entendidas. Os desenhos devem ser escolhidos com
relação às possíveis vantagens e desvantagens de cada um (ver seção “vantagens e desvantagens de
desenhos de equivalência e não-inferioridade para SBPs”). Para considerações estatísticas ver a
seção “Considerações estatísticas para o desenho e análise de ensaios de equivalência e não-
inferioridade para SBPs” abaixo. As margens de equivalência/não-inferioridade devem ser pré-
especificadas e justificadas com base na relevância clínica; ou seja, a margem selecionada deve
representar a maior diferença na eficácia que não irá influenciar na prática clínica. Diferenças de
tratamentos dentro desta margem podem assim, por definição, ser aceitáveis pois não tem nenhuma
relevância clínica.
Eficácia similar implica que efeitos similares de tratamento podem ser alcançados quando usando a
mesma dosagem; em ensaios comparativos frente a frente, a mesma dosagem deve ser usada para
tanto o SBP quanto o RBP. Em casos para qual o produto medicinal é titulado de acordo com a
resposta do tratamento (Ex.: epoetina, insulina) em vez de em uma dosagem fiza (Ex.: somatropina
em crianças deficientes de GH), a equivalência/não-inferioridade deve ser demonstrada não somente
com relação à resposta do tratamento mas também com relação à dosagem. Isto é melhor alcançado
através da definição de endpoints co-primários que também incluem dosagem.
Normalmente, ensaios de equivalência são claramente preferíveis para garantir que o SBP não é
clinicamente mais ou menos efetivo que o RBP quando usado na mesma dosagem. Para produtos
medicinais com uma margem de segurança maior, ensaios de não-inferioridade podem ser
22. 22
aceitáveis. Deve-se, no entanto, considerar que a eficácia não-inferior, por definição, não exclui a
possibilidade de eficácia superior do SBP comparado com o RBP, o que, se clinicamente relevante,
contradiz com o principio de similaridade.
Portanto, antes de iniciar ensaios clínicos confirmatórios, todos os dados comparativos gerados ente
o SBP e o RBP até este ponto devem ser cuidadosamente revisados e analisados, para determinar a
similaridade entre ambos. O ensaio confirmatório marca o último passo do exercício de
comparabilidade e a demonstração de características físico-químicas similares, perfis PK/PD
anteriores fazem a eficácia superior do SBP em comparação com o RBP ser altamente improvável.
No entanto, no rato evento de que, após finalização do estudo, os resultados indicarem eficácia
estatisticamente superior deve ser excluído que esta superioridade é clinicamente significante e pode
ser associada com o aumento de eventos adversos do SBP se prescrito na mesma dosagem do RBP.
No caso de um ensaio de equivalência as diferenças clinicamente significantes, incluindo eficácia
superior, entre o SBP e o RBP são excluídos se o intervalo de confiança de 95% da diferença do
tratamento está totalmente contido dentro das margens de comparabilidade pré-especificadas
(superior e inferior). No caso de um ensaio de não-inferioridade, uma justificação post-hoc de que a
eficácia superior, se observada, não é clinicamente significativa, pode ser mais difícil.
Qualquer que seja o desenho pré-definido do estudo, os reais resultados obtidos dos ensaios clínicos
irão determinar se o SBP e o RBP podem ser considerados clinicamente similares. Se diferenças
clinicamente significantes forem encontradas, o novo produto não deve ser considerado similar ao
RBP e deve ser registrado como um novo medicamento.
Enquanto que existem diversos exemplos para o registro de SBPs com base em ensaios de
equivalência (Ex.: GH humano recombinante, epoetina e G-CSF), a experiência com ensaios de não-
inferioridade para este objetivo é limitada e muito mais baseada em considerações teóricas. Uma
vantagem adicional da demonstração da equivalência da eficácia (em vez de uma eficácia de não-
inferioridade) é que isto irá fornecer um fundamento mais forte para a possibilidade de extrapolação
dos dados de eficácia para outras indicações do RBP, particularmente se estes incluem dosagens
diferentes do que as testadas nos estudos clínicos (ver seção 10.7).
Vantagens e Desvantagens de Desenhos de Equivalência e Não-inferioridade em
SBPs
Um ensaio de equivalência é desenhado para confirmar a ausência de uma diferença clinicamente
significante entre o SBP e RBP. Este é o desenho mais adequado para a confirmação de que o SBP é
equivalente ao RBP, o que é o principio para a similaridade, uma vez que o ensaio de não-
inferioridade não exclui a possibilidade de que o SBP possa se demonstrar estatisticamente e
clinicamente superior ao RBP, o que contradiz com o principio de similaridade. A seguinte tabela
destaca as vantagens e desvantagens de cada desenho.
Desenho Vantagens Desvantagens
Equivalência A demonstração de equivalência fornece
um fundamento forte para a possibilidade
de extrapolação da eficácia para outra
indicação do RBP.
Um ensaio de equivalência tende à
necessitar de uma amostra maior
para alcançar a mesma força de
estudo de um ensaio de não-
inferioridade.
23. 23
A experiência atual para o registro do
SBPs é baseada nos ensaios de
equivalência.
Um achado de superioridade iria
levar à falha de um ensaio de
equivalência. Não existe opção para
mostrar que a superioridade
observada não é clinicamente
relevante. No entanto, um registro
de medicamento novo ainda está
sujeito à necessidade de estudos
adicionais.
Não-Inferioridade Um ensaio de não inferioridade necessita
de uma amostra menor para alcançar a
mesma força de estudo do que um estudo
de equivalência.
Um achado de superioridade do SBP
quando comparado com o RBP não leva à
falha do ensaio, desde que possa ser
demonstrado que a superioridade não é
clinicamente significativa.
A justificação post-hoc de que o
achado da eficácia estatisticamente
superior não é clinicamente
relevante, é difícil. Se a
superioridade observada for
considerada clinicamente relevante,
então o SBP não pode ser
considerado similar ao RBP e deve
ser registrado como medicamento
novo.
A demonstração de que a eficácia
superior do SBP não está associada
com o aumento dos efeitos
adversos se o SBP for prescrito na
mesma dosagem que o RBP, deve
ser realizada em todos os casos.
A demonstração de não-
inferioridade não fornece um
fundamento forte para a
possibilidade de extrapolação para
outras indicações do RBP.
Não existe atualmente experiência
com o registro de SBPs com base
em ensaios de não-inferioridade.
Considerações estatísticas para o desenho e análise de ensaios de equivalência e não-
inferioridade para SBPs
Como indicado acima, estudos de equivalência ou não-inferioridade podem ser aceitáveis para a
comparação da eficácia e segurança do SBP com o RBP. A escolha do desenho do ensaio clínico irá
depender do produto em questão, sua indicação de uso, prevalência da doença e população alvo. O
desenho específico selecionado para um estudo particular deve ser claramente especificado no
protocolo e justificado. As questões estatísticas envolvidas no desenho, analise e interpretação dos
estudos de equivalência e não-inferioridade são complexas e normalmente muito sutis. Esta seção
tem como objetivo enfatizar a importância dos pontos que necessitam ser considerados no desenho e
24. 24
análise dos ensaios de equivalência e não-inferioridade e não fornece uma visão geral compreensiva
de todas as considerações estatísticas. Em particular, um bom entendimento dos intervalos de
confiança estatísticos e suas aplicações para os ensaios de equivalência e não-inferioridade já é
essencial.
Independente do desenho do estudo selecionado, uma margem de comparabilidade deve ser
especificada durante o desenho do estudo e deve ser claramente documentado no protocolo de
estudo. Para ensaios de equivalência tanto as margens de equivalência superior quanto inferior são
necessárias, enquanto somente uma margem é necessária para um ensaio de não-inferioridade. A
seleção da margem deve ser cuidadosamente levada em consideração e deve ser justificada tanto
estatisticamente quanto clinicamente. Evidência adequada do tamanho do efeito do RBP deve ser
fornecida para suportar a margem proposta. A magnitude e a variabilidade do tamanho do efeito do
RBP derivado dos históricos de ensaio também devem ser levadas em consideração na determinação
da margem de comparabilidade, tanto em termos de endpoint escolhido e da população a ser
escolhida. Deve ser razoavelmente assegurado de que se a diferença entre o RBP e o SBP existe,
então o estudo é capaz de mostrar a diferença (isto se refere à “sensibilidade do ensaio”).
Analise estatística para tanto desenhos de equivalência e não-inferioridade é normalmente baseado
no uso de intervalos de confiança de dois lados (tipicamente no nível 95%) para a diferença entre os
tratamentos. Para ensaios de equivalência, a equivalência é demonstrada quando todo o intervalo de
confiança fica dentro das margens superiores e inferiores de equivalência. A avaliação de não-
inferioridade é de um lado e a inferência estatística é baseada somente do limite de confiança
superior ou inferior, seja qual for é apropriado para o dado estudo. Por exemplo, se uma margem
inferior é definida, a não-inferioridade é demonstrada quando o limite inferior do intervalo de
confiança estiver acima da margem de não-inferioridade. A análise dos ensaios de não-inferioridade
também pode ser baseada em um intervalo de confiança de um lado só, no nível de 97.5%.
Detalhes com relação ao calculo do tamanho da amostra devem ser fornecidos no protocolo do
estudo. A base da estimativa de qualquer quantidade usada no calculo do tamanho da amostra deve
ser claramente explicada e estas estimativas irão normalmente ser baseadas em resultados de ensaios
antigos com o RBP ou literatura publicada. Uma vez que a fórmula para o calculo da amostra são
levemente diferentes entre ensaios de equivalência e não-inferioridade, e os ensaios de equivalência
de dois lados tende à necessitar um tamanho de amostra maior do que um ensaio de não-
inferioridade de um lado, os cálculos de tamanho de amostra devem ser baseados em métodos
especificamente desenhados para ensaios de equivalência ou não-inferioridade. Quando se estiver
estimando o tamanho da amostra para ensaios de equivalência ou não-inferioridade normalmente se
assume que não existe diferença entre o SBP e o RBP. Um ensaio de equivalência pode ser
subestimado se a real diferença não for zero. Da mesma forma, um ensaio de não-inferioridade pode
ser subestimado se o SBP for atualmente menos efetivo do que RBP. A determinação do tamanho
adequado da amostra é dependente de vários fatores, incluindo: o tipo de endpoint primário (Ex.:
binário, quantitativo, tempo-evento, etc.), a margem de comparabilidade pré-definida, a
probabilidade de um erro tipo I (falsamente resultando em hipótese nula) e a probabilidade de um
erro tipo II (falsamente resultando em rejeição da hipótese nula). Manter a probabilidade de um erro
tipo II baixo irá aumentar a habilidade do estudo de mostrar a equivalência ou não-inferioridade do
SBP com o RBP. As taxas esperadas de desistências de pacientes deve também ser levada em
consideração na determinação do tamanho da amostra.
10.5 Segurança
25. 25
Os dados de segurança pré-registro devem ser obtidos em um número suficiente de pacientes para
caracterizar o perfil de segurança do SBP. Dependendo no tamanho e duração, ensaios de eficácia
podem ser suficientes ou podem necessitar de extensão para fornecer um banco de dados efetivo de
segurança. A comparação com o RBP deve incluir o tipo, freqüência e severidade de
eventos/reações adversas. Para casos em que a eficácia similar é demonstrada em estudos PK/PD
confirmatórios, mas os dados de segurança relevantes para a população alvo não pode ser deduzida
destes estudos, dados de segurança na população alvo ainda são exigidos. Por exemplo, para duais
insulinas solúveis, o estudo euglicémico de manutenção é considerado o método mais sensitivo para
detectar diferenças na eficácia. No entanto, a imunogenicidade e a tolerância local do SBP
administrado subcutâneamente não pode ser verificada em tal estudo e deve, então, ser avaliada na
população alvo.
Dados de segurança devem preferencialmente ser comparativos. A comparação com um grupo
controle externo é normalmente dificultada pelas diferenças na população investigada e terapia
concomitante, período de observação e/ou relatório.
Dados de segurança obtidos de ensaios clínicos podem ser esperados a detectar efeitos/reações
adversas de curto prazo. Tais dados são normalmente suficientes para o pré-registro, mais maiores
monitoramentos da segurança clínica do SBP é normalmente necessária na fase pós-comercialização
(ver seção 11).
10.6 Imunogenicidade
A imunogenicidade dos produtos biológicos deve sempre ser investigada antes do registro. Mesmo
se a eficácia e segurança do SBP e do RBP se mostraram similares, a imunogenicidade ainda pode
ser diferente.
A resposta imune contra o bioterapêutico é influenciada por diversos fatores como a natureza do
fármaco, impureza relacionadas ao produto e ao processo, excipientes e estabilidade do produto, via
de administração, regime de dosagem, e fatores relacionados com paciente, doença ou terapia10
.
As conseqüências de uma imunogenicidade indesejável podem variar consideravelmente, variando
desde clinicamente irrelevante até com alto risco à vida. Embora os anticorpos neutralizantes
alteram diretamente o efeito farmacodinâmico de um produto (Ex.: bloqueando diretamente o sitio
ativo da proteína), anticorpos de ligação normalmente afetam a farmacocinética e portanto também
influenciam da farmacodinâmica. Ainda, um efeito alterado do produto, devido à formação de anti-
produtos de anticorpos pode ser um composto de efeitos de segurança, farmacocinética e
farmacodinâmica.
A imunogenicidade de um bioterapêutico deve ser sempre investigada em humanos, uma vez que
dados em animais não são normalmente preditivos da resposta imunológica de humanos. A
freqüência e tipo de anticorpos induzido, assim como as possíveis conseqüências clínicas da
resposta imune, devem ser comparadas para o SBP e o RBP. A comparação com um grupo controle
externo não é considerada adequada pois é normalmente dificultada pelas diferenças na população
investigada, período de observação, pontos de amostragem de tempo, ensaios empregados e
interpretação dos resultados.
Normalmente, a quantidade de dados de imunogenicidade obtidos dos ensaios de eficácia
26. 26
comparativa (Ex.: ensaios que são mais fortes devido aos seus endpoints primários) permitem a
detecção de um aumento marcante na imunogenicidade do SBP quando comparado com RBP e é
suficiente para o pré-registro. Onde for clinicamente significante ou mesmo tenha sido encontrado
um sério desenvolvimento de anticorpos com o RBP ou a classe do fármaco, mas é muito raro para
ser capturado antes do registro (Ex.: anticorpos neutralizantes anti-epoetina de reação cruzada
causando aplasia de células vermelhas), um planejamento de um gerenciamento de risco específico
para o SBP pode ser necessário para verificar este risco específico pós-comercialização (ver seção
11). No caso da demonstração de eficácia similar nos estudos confirmatórios PK/PD, dados de
imunogenicidade na população alvo ainda são necessários (ver seção 10.5). Se o fabricante tem o
objetivo de extrapolar os dados de eficácia e segurança para outras indicações aprovadas do RBP
(ver seção 10.7), deve-se tomar cuidado para garantir que a imunogenicidade seja investigada na
população de pacientes que carrega o maior risco de uma resposta imunológica e eventos adversos
imuno-relacionados.
O fabricante irá necessitar justificar sua estratégia de testes com anticorpos incluindo a seleção,
avaliação e caracterização dos ensaios, identificação dos tempos dos pontos de amostragem
adequados, incluindo a linha de base, volume das amostras e armazenamento/processamento das
amostras assim como a seleção dos métodos estatísticos para análise dos dados. Os ensaios de
anticorpos necessitam ser validados para seus objetivos propostos. Um ensaio de teste de
sensibilidade suficiente deve ser usado para detecção de anticorpos e um teste de neutralização deve
estar disponível para caracterizações posteriores dos anticorpos, se presentes. Possível interferência
de antígeno circulante com o ensaio de anticorpo deve ser levada em conta. Os anticorpos
detectados necessitam ser caracterizados posteriormente com relação a sua implicação clínica
potencial com relação à segurança, eficácia e avaliação farmacocinética. Por exemplo, o isótopo de
anticorpos deve ser determinado se estes podem ser preditivos de segurança (Ex.: desenvolvimento
de anticorpos de IgE correlatos com o desenvolvimento de respostas alérgicas e anafiláticas). Se a
incidência de anticorpos for mais com o uso do SBP do que com o RBP, a razão para esta diferença
necessita ser investigada. Atenção especial deve ser tomada para a possibilidade de que a resposta
imune afete seriamente as proteínas endógenas e sua função biológica única.
O período de observação requerido para teste de imunogenicidade irá depender da duração desejada
da terapia e do tempo esperado para o desenvolvimento de anticorpos e deve ser justificado pelo
fabricante. No caso de administração crônica, dados de um ano são normalmente adequados para o
registro para verificar a incidência de anticorpos e possíveis implicações clínicas. Isto é, por
exemplo, o caso para produtos que contem somatropina, onde o desenvolvimento de anticorpos
normalmente ocorre dentro dos primeiros 6-9 meses de tratamento mas os potenciais efeitos no
crescimento são somente vistos depois disto. Em alguns casos, períodos de observação mais curtos
podem ser suficientes para o registro, por exemplo, para insulina, onde os pacientes mais sucetíveis
irão desenvolver anticorpos dentro dos primeiros 6 meses de tratamento e conseqüências clínicas, se
houverem, normalmente são observadas por volta do mesmo tempo que o desenvolvimento de
anticorpos. Se considerado clinicamente relevante, a titulação do desenvolvimento de anticorpos,
sua persistente durante o tempo, potenciais mudanças no caráter da resposta dos anticorpos e as
possíveis implicações clínicas devem ser avaliadas pré e pós-comercialização.
Uma vez que os dados de imunogenicidade para o registro são normalmente limitados, maiores
caracterizações do perfil de imunogenicidade pode ser necessário após a comercialização, isto se
eventos adversos raros relacionados com anticorpos ocorrerem, que não foram detectados na fase de
pré-comercialização.
27. 27
10.7 Extrapolação da Segurança e Eficácia para Outras Indicações Clínicas
Se eficácia e segurança similar do SBP e do RBP foram demonstradas para uma indicação clínica
particular, a extrapolação destes dados para outras indicações do RBP (não estudado nos estudos
independentes do SBP) pode ser possível se todas as seguintes condições forem cumpridas:
• Um modelo de teste clínico sensitivo foi usado e é possível detectar diferencias potenciais
entre o SBP e o RBP;
• O mecanismo de ação clínica relevante e/ou receptores envolvidos são os mesmos; por
exemplo, a ação do GH em condições diferentes da baixa estatura em crianças; ação
estimuladora da eritropoiése de epoetinas em diferentes condições associadas com anemia ou
para o propósito de doação autóloga de sangue. Se o mecanismo de ação for diferente ou
desconhecido um fundamento cientifico forte e dados adicionais (Ex.: dados clínicos
adicionais) serão necessárias;
• A segurança e a imunogenicidade do SBP foi suficientemente caracterizada e não existem
questões adicionais/únicas de segurança esperadas para as indicações extrapoladas, para as
quais os dados clínicos do SBP não foram fornecidos; por exemplo, dados de
imunogenicidade em pacientes que não permitem extrapolação para uma indicação em
pacientes saudáveis ou pacientes com doenças auto-imunes enquanto o reverso é válido.
• Se o ensaio de eficácia usou um desenho de estudo de não-inferioridade e demonstrou
segurança e eficácia aceitáveis do SBP quando comparado com o RBP, o requerente deve
fornecer argumentos convincentes de que este achado pode ser aplicado para indicações
extrapoladas; por exemplo, resultados de um estudo de não-inferioridade em uma indicações
onde uma dose baixa é usada, pode dificultar a extrapolação para uma indicação onde uma
dose maior é usada, para tanto os pontos de vista de segurança e eficácia.
Se estes pré-requisitos para extrapolação dos dados de segurança e eficácia do SBP para outras
indicações do RBP não forem cumprimento, o fabricante irá necessitar enviar seus próprios dados
clínicos para suportar a indicação desejada.
Se a extrapolação dos resultados dos estudos clínicos de uma indicação para um ou mais diferentes
indicações for desejado, uma discussão científica detalhada do risco/benefício de tal proposta deve
ser enviada, dentro dos critérios acima.
11 Farmacovigilância
Como para a maioria dos medicamentos biológicos, dados de estudos clínicos anteriores ao registro
são normalmente muito limitados para identificar todos os efeitos indesejáveis potenciais do SBP.
Em particular, eventos adversos raros são improváveis de ser encontrados nas populações limitadas
dos estudos clínicos. Portanto, maior monitoramento na segurança clínica destes produtos em todas
indicações aprovadas e uma avaliação continua do risco/benefício é necessário na fase pós-
comercialização.
O fabricante deve enviar uma especificação de segurança e um plano de farmacovigilância no
momento da submissão do registro. Os princípios do planejamento de farmacovigilância podem ser
28. 28
encontrados em guias específicos como o ICH E2E11
. As especificações de segurança devem
descrever as questões potenciais de segurança ou as já definidas para o RBP, a classe do fármaco
e/ou qualquer outras que seja específica para o SBP. O plano de farmacovigilância deve descrever as
atividades de marketing planejadas e métodos baseados nas especificações de segurança11
. Em
alguns casos, medidas de minimização de riscos como material educacional para pacientes e/ou
médicos podem aumentar a segurança de uso do SBP.
Qualquer monitoramento de segurança imposto no RBP ou no fármaco deve ser incorporado no
plano de farmacovigilância do SBP, a não ser que uma justificação adequada seja fornecida para
mostrar que isto não é necessário. Ainda, riscos potenciais adicionais identificados durante a revisão
dos dados obtidos com o SBP devem ser sujeitos à monitoramento de segurança. (Ex.:
imunogenicidade aumentada que possa resultar em uma diferença no perfil de glicosilação).
Relatórios de segurança pós-comercialização incluem todas as informações da tolerabilidade do
produto recebida pelo detentor do registro. A informação de segurança deve ser avaliada de maneira
científica e deve incluir avaliação da freqüência e causalidade de eventos adversos.
Os fabricantes devem garantir que, no momento do registro, tenham um sistema apropriado de
farmacovigilância, incluindo serviços de uma pessoa responsável e qualificada para o
monitoramento de farmacovigilância, assim como meios necessários para a notificação de reações
adversas que ocorrerem em qualquer um dos países onde o produto é comercializado.
Depois da obtenção de registro, é de responsabilidade da NRA de monitorar de perto a
conformidade do fabricante com os comprometimentos de comercialização, quando aplicável, e
particularmente com suas obrigações de farmacovigilância (como descrito anteriormente).
Ainda, para todos os bioterapêuticos, um sistema adequado é necessário para garantir identificação
específica do SBPs (Ex.: rastreabilidade). O RNA deve fornecer um quadro legal para uma
farmacovigilância adequada e para garantir a habilidade de identificar os bioterapêuticos
comercializados em seu território que estão sujeitos à relatórios de eventos adversos. Isto implica
que o relato de uma reação adversa de qualquer bioterapêutico deve incluir, junto com a
Denominação Comum Internacional (DCI)12
, qualquer outro indicador importante como o nome
comercial, nome do fabricante, número do lote e país de origem.
12 Bula e Rotulagem
O SBP deve ser claramente identificável através de um nome comercial único. Onde um DCI for
aplicável, este deve também ser indicado. A política da OMS com relação à DCI deve ser
seguida(http://www.who.int/medicines/services/inn/innquidance/en/index.html). Informação do
número do lote é essencial, pois é uma importante parte da informação de produção e é crítico para a
rastreabilidade em casos onde forem encontrados problemas com o produto. A bula para o SBP deve
ser similar ao RBP com exceção de aspectos específicos do produto, como excipientes. Isto é
particularmente importante com relação à posologia e informações relacionadas à segurança,
incluindo contraindicações, cuidados e eventos adversos. No entanto, se o SBP possui menos
indicações que o RBP, o texto relacionado em várias seções pode ser omitido a não ser que
considerado importante para informar ao médico e pacientes sobre certos riscos. Ex.: devido ao
potencial uso fora da indicação clínica. Em tais casos deve ser claramente informado na bula que o
29. 29
SBP não é indicado para uso em tal indicação e por que. A NRA pode escolher mencionar a
natureza do SBP e os estudos que foram realizados com o SBP, incluindo o RBP na informação do
produto e/ou incluir instruções para o médico em como usar produtos SBP.
13 Funções e Responsabilidades das NRAs
Uma das responsabilidades da NRAé fornecer supervisão regulatória adequada para o registro e
vigilância pós-mercado de SBPs que são desenvolvidos e/ou registrados para uso na área de
jurisdição. A experiência e expertise da NRA na avaliação de produtos bioterapêuticos é um pré-
requisito chave para a supervisão regulatória destes produtos. A NRA é responsável pela
determinação de um quadro regulatório satisfatório para o registro de SBPs. A NRA pode escolher
utilizar ou emendar caminhos existentes ou desenvolver novos caminhos para este propósito.
Como o desenvolvimento de produtos bioterapêuticos é uma área de rápido desenvolvimento, uma
revisão regular das NRAs para seu registro, a adequação de regulamentações para fornecer
supervisão e o processo e políticas e constituem o quadro regulatório é um componente essencial
para o bom funcionamento e a supervisão regulatória atualizada para bioterapêuticos.
A NRA pode possuir autoridade regulatória para autorização de todas novas drogas assim como
pode não necessitar alterar suas regularizações para autorizar SBPs. No entanto, a Europa tem
especificamente alterado suas regulamentações para fornecer um caminho regulatório abreviado
para SBPs13,14,15,16
. Esta questão esta sujeita à discussão em número de países onde o
desenvolvimento de SBPs está em andamento. Por exemplo, o Canadá e o Japão recentemente
desenvolveram guias para fabricantes, e guias nacionais estão em desenvolvimento em outros
países. A perspectiva histórica do FDA na verificação de produtos derivados de proteínas também
tem sido publicada17
. Na maioria dos casos, as NRAs necessitam fornecer orientação para os
fabricantes com relação à informação necessárias e os requerimentos regulatórios para autorização
de SBPs. A maioria dos países irão ou usar legislação existente e regulamentações aplicáveis ou irão
adequar ou desenvolver totalmente novos quadros para registro de SBPs. Em algumas jurisdições, a
regulamentação para o registro de versões subseqüentes de produtos bioterapêuticos está
intrinsecamente ligada com políticas para inovação. Por isso a NRA necessita coordenar com outros
órgãos para consistência.
14 Autores e Agradecimentos
The scientific basis for the evaluation and regulation of similar biotherapeutic products was
discussed and agreement for developing WHO Guidelines reached at the first WHO Informal
Consultation on Regulatory Evaluation of Therapeutic Biological Medicinal Products held in
Geneva, 19-20 April 2007, attended by the following participants:
Dr A. Bristow, Dr E. Gray, Dr R. Thorpe, and Dr J. S. Robertson, National Institute for Biological
Standardization and Control, Potters Bar, London, UK; Dr M. Cheraghali, Iran Blood Transfusion
Organization, Tehran, Iran; Dr L. G. Castanheira and Dr G. Garcia de Oliveira, Agencia Nacional da
Vigilancia Sanitaria, Brasília, Brazil; Dr E. Griffiths and Dr K. Nyarko, Health Canada, Ottawa,
Canada; Dr U. Kalinke, Paul-Ehrlich-Institut, Langen, Germany; Dr T. Kawanishi and Dr T.
30. 30
Yamaguchi, National Institute for Health and Science, Tokyo, Japan; Dr J. C. Krayenbühl and Ms
M. Schmid-Appert, Swissmedic, Bern, Switzerland; Ms M. Poulis, Therapeutic Goods
Administration, Wooden, Australia; Dr H. Schellekens, Utrecht University, Utrecht, Netherlands; Dr
Y. Sohn, Korea Food and Drug Administration, Seoul, Republic of Korea; Dr J. Southern, Ministry
of Health, CapeTown, South Africa; Dr K. Webber, Food and Drug Administration, Silverspring,
Maryland, USA; Dr M. Weise, Federal Institute for Drugs and Medical Devices, Bonn, Germany;
Dr S. P. Gogoi, Ministry of Health & Family Welfare, Guwahati, India; Dr W. Junzhi, National
Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products, Beijing, China; Dr P.
Richardson, European Medicines Agency, London, UK; Dr S. Gairola, Serum Institute of India Ltd,
Pune, India, Representative of the Developing Country Vaccine Manufacturing Network
(DVCMN); Dr J. Mascaro, Hoffman La Roche, Basel, Switzerland, Representative of the
International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations (IFPMA); Dr A. Fox,
Amgen, Cambridge, UK, Representative of IFPMA; Dr R. Krause, IFPMA, Geneva, Switzerland;
Dr M. Schiestl, Sandoz, Kundl/ Tirol, Austria, Representative of the European Generic medicines
Association (EGA); Ms S. Kox, EGA, Brussels, Belgium; Dr A. Eshkol, International Association
for Biologicals (IABS), Geneva, Switzerland; Dr R. Balocco-Mattavelli, Dr S. Lasseur, Dr J. Dong,
Quality Assurance and Safety of Medicines unit, Medicines Policy and Standards Department,
World Health Organization, Geneva, Switzerland; Dr D. Wood, Dr I. Knezevic and Dr J. Joung,
FCH/IVB/QSS, World Health Organization, Geneva, Switzerland.
The first draft of the guidelines was developed by the members of the WHO drafting group on
similar biotherapeutic products following the meeting held at the Federal Institute for Drugs and
Medical devices (BfArM), Bonn, Germany, on 5 -7 March 2008, attended by:
Dr Elwyn Griffiths and Dr Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Direcctorate, Health
Canada, Ottawa, Canada; Dr Hans-Karl Heim and Dr Martina Weise, Federal Institute for Drugs
and Medical Devices (BfArM), Bonn, Germany; Dr Yeowon Sohn, Korea Food and Drug
Administration, Seoul, Republic of Korea; Dr Ivana Knezevic and Dr Jeewon Joung,
FCH/IVB/QSS, World Health Organization, Geneva, Switzerland.
The second draft of these guidelines (BS/08.2101) was prepared by Dr Elwyn Griffiths and Dr
Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada, Ottawa, Canada; Dr
Martina Weise, Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM), Bonn, Germany; Dr
Ivana Knezevic and Dr Jeewon Joung, FCH/IVB/QSS, World Health Organization, Geneva,
Switzerland, after a WHO Informal Consultation on Regulatory Evaluation of Therapeutic
Biological Medicines in Seoul, Republic of Korea, 27-29 May, 2008, and acknowledgements are
due to the following participants:
Dr R. Thorpe and Dr M. Wadhwa, National Institute for Biological Standardization and Control,
Potters Bar, London, UK; Dr M. Cheraghali, Iran Blood Transfusion Organization, Tehran, Iran; Dr
P. Thanaphollert, Food and Drug Administration, Nonthaburi, Thailand; Dr E. Griffiths and Dr K.
Nyarko, Health Canada, Ottawa, Canada; Dr T. Yamaguchi, National Institute for Health and
Science, Tokyo, Japan; Dr Y. Sohn and Dr S. Hong, Korea Food and Drug Administration, Seoul,
Republic of Korea; Dr J. Southern, Ministry of Health, CapeTown, South Africa; Dr E. Shacter,
Food and Drug Administration, Bethesda, Maryland, USA; Dr M. Weise and Dr H. Heim, Federal
Institute for Drugs and Medical Devices, Bonn, Germany; Dr S. P. Gogoi, Ministry of Health &
Family Welfare, Guwahati, India; Dr W. Junzhi, National Institute for the Control of Pharmaceutical
and Biological Products, Beijing, China; Dr P. Richardson, European Medicines Agency, London,
UK; Dr S. Gairola, Serum Institute of India Ltd, Pune, India, Representative of DCVMN; Dr H. Ji,