1. Ersifa Fatimah, dr.
Dr. Kurnia Kusumastuti, dr. SpS(K)
Departemen Neurologi RS Dr Soetomo
Fakultas Kedokteran UNAIR
Surabaya, 2014
Penggunaan Obat Antiepilepsi
pada Pasien dengan
Gangguan Ginjal
2. Poin Pembahasan
• Problem penggunaan OAE pada gangguan
ginjal
• Patofisiologi & kondisi yang berkaitan dengan
kejang pada gangguan ginjal
• Prinsip pemberian OAE pada gangguan ginjal
• Pilihan OAE pada gangguan ginjal
2
3. (Baumgaertel et al, 2014; Diaz et al, 2012; Misra & Kalita, 2011; St. Germaine-Smith et al, 2011)
Epilepsi
Gagal ginjal
• Prevalensi 1%
• Risiko komorbid
RR 2.1
• Prevalensi 2.8%
• Mortalitas HR
1.6
3
Gagal ginjal
Kejang
• Prevalensi
10%
• GGA: 30-35%
• GGK: 10%
4. Problem
• Gangguan ginjal, komplikasi penyakit,
terapinya berpengaruh terhadap timbulnya
kejang & sifat farmakologis OAE
• Interaksi obat
• Berbagai jenis OAE + OAE baru
• Goal: Mengontrol bangkitan & meningkatkan
kualitas hidup
4
5. Gopaluni S, Lines S, Lewington AJP. Acute kidney injury in the critically ill patient. Current Anaesthesia & Critical Care, 21 (2010)
60–64 | Croft R, Moore J. Renal failure and its treatment. Anaesthesia and Intensive Care Medicine, (2012) 13:7. 5
Klasifikasi
Gangguan Ginjal
Disfungsi sistem saraf pusat dapat timbul
ketika GFR turun di bawah 10% normal
(Weisberg et al, 2003)
6. Leung H et al. Prognosticating acute symptomatic
seizures using two different seizure outcomes.
Epilepsia, 51 (8): 1570–1579, 2010
Beghi et al, Recommendation for a definition of
acute symptomatic seizure. Epilepsia,51(4):671–
675,2010
6
7. Gangguan Fungsi Ginjal
Akut | Kronik
Kejang
Ensefalopati Uremik
Komplikasi Penyakit
Komplikasi Dialisis
Komplikasi Transplantasi
Michelagnoli et al, 2013; Rizzo et al, 2012; Aminoff & Parent, 2008; Weisberg et al, 2003 7
9. Profil Klinis Kejang pada Gangguan Ginjal
• Umumnya bangkitan general
tonik-klonik
• Lebih jarang: mioklonik, parsial
sederhana, parsial kompleks
• Metabolik merupakan penyebab
5-35% status epileptikus
• Seringkali multipel
• EEG: non spesifik
9
Aminoff & Parent, 2008; Michelagnoli et al, 2013
10. • Kejang rekuren atau kejang
parsial investigasi (untuk
mengetahui adanya lesi
struktural)
• Pertimbangkan kondisi
patologis lain yang merupakan
komplikasi gangguan ginjal
sebagai penyebab kejang
10
Aminoff & Parent, 2008; Michelagnoli et al, 2013
11. Fungsi Ginjal OAE
Farmakokinetik Farmakodinamik
What body does to the drugs What drug does to the body
A D M E
Dosage Regimen
Plasma
Concentration Site of Action Effect
Farmakologi OAE pada
Gangguan Fungsi Ginjal
11
12. Diaz A, Deliz B, Benbadis SR. The Use of Newer Antiepileptic Drugs in Patients With Renal Failure. Expert Rev Neuro ther. 2012; 12 (1) : 99-105.
• GI neuropati nasea, vomit absorpsi ↓
• Volume overload Edema saluran cerna
• Perubahan pH lambung, antasid ionisasi obat ↓
Absorpsi
• Ikatan protein ↓
• Hipoalbuminemia & displacement obat dari binding site oleh toksin
• Konsentrasi obat bebas ↑
Distribusi
• Aktivitas ekspresi cytochrome P450 ↓ metabolisme di liver↓ non-renal
clearance ↓ 20-80% (perlu studi lanjutan) Waktu paruh & toksisitas ↑
Metabolisme
• ↓ (terutama pada “exclusively renal clearance AEDs”) Half-life ↑ akumulasi
• Adjustment diindikasikan bila terdapat ≥30% obat/metabolit aktif di urine
• Loading dose tdk dipengaruhi renal clearance umumnya tdk perlu adjust
• HD eliminasi OAE yang hydrosoluble, ikatan protein rendah, molekul kecil, Vd kecil
Ekskresi
12
13. Browne, 2002; Ruiz-Gimenez et al, 2010; Brodie & Kwan, 2012; Frassetto et al, 2011
• “Exclusively renal clearance AEDs” bukan kontraindikasi mutlak
perlu penyesuaian dosis & monitor risiko toksisitas
Pilih OAE yang dimetabolisme/ekskresi melalui liver
• Karena konsentrasi total plasma dapat misleading
Monitor konsentrasi obat tak terikat
Dosis tambahan post HD pada beberapa OAE
• Konsentrasi imunosupresan menurun graft rejection pada pasien
transplantasi ginjal
• Dipilih obat yang memiliki sedikit interaksi
OAE enzyme inducer & imunosupresan
13
14. 14
Ruiz-Gimenez J, Sanchez-Alvarez JC, Canadillas-Hidalgo F, Serrano-Castro PJ. Antiepileptic treatment in patients with epilepsy and
other comorbidities. Seizure, 19 (2010) 375–382.
15. Ruiz-Gimenez J, Sanchez-Alvarez JC, Canadillas-Hidalgo F, Serrano-Castro PJ. Antiepileptic treatment in patients with epilepsy and
other comorbidities. Seizure, 19 (2010) 375–382. 15
16. Phenytoin
• 90% terikat protein kondisi gagal ginjal ikatannya dapat
berkurang 20% therapeutic range menurun dari 10-20 µg/mL
menjadi 5-10 µg/mL.
• Pamantauan kadar phenytoin sebaiknya menggunakan kadar
phenytoin bebas dengan therapeutic range 1-2 µg/mL
• Ekskresi renal hanya < 15%, dipertimbangkan adjust dose bila CrCl
<25-10 ml/min
• Dosis total harian tidak perlu dikurangi karena phenytoin tidak
terakumulasi dalam tubuh, kecuali penderita juga mengalami
gangguan liver.
• Waktu paruh phenytoin berkurang pada kondisi uremia, pembagian
dosis harian lebih dianjurkan daripada pemberian seluruh dosis
dalam satu waktu
16
17. • Untuk mioklonik
VPA
• Retensi cairan ↑
CBZ Efek antidiuretik
• Carbonic anhidrase inhibitor (pH urine ↑, hypercalciuria, citrate urine ↓)
1% risiko batu ginjal simtomatik (ca phosphat) perlu hindari dehidrasi
TPM, ZNS Nefrolithiasis
• Kurang efek samping & interaksi
• Perlu penyesuaian dosis & dosis ekstra post HD
OAE generasi baru
17
Brodie & Kwan, 2012; Frassetto et al, 2011
18. Kesimpulan
Terapi optimal kejang pada gangguan ginjal
membutuhkan diagnosis komorbid yang
adekuat, pengetahuan yang baik tentang sifat
farmakologis OAE beserta perubahannya pada
kondisi gagal ginjal, kecermatan dalam
penggunaannya bersama terapi lain, dan
monitor konsentrasi OAE.
18
Seizures in patients with uremia may be due to:3
hypertension
electrolyte imbalance
aluminum toxicity
drug toxicity
infection
elevation of intracellular sodium
accumulation of toxic metabolites
inhibition of GABA responses
When seizures occur in the context of renal insufficiency, it is necessary to rule out a number of complications other than uremia:3
electrolyte imbalance (water intoxication, hypocalcemia, hyponatremia, hypomagnesemia)
aluminum encephalopathy
drug intoxication
hypertensive encephalopathy
intracranial hemorrhage
subdural hematoma
Wernicke’s encephalopathy (with dialysis, due to removal of water-soluble thiamine)
Kejang muncul akhir pada ensefalopati
Cenderung berkaitan dengan ensefalopati berat pada uremia akut, umumnya antara 7-10 hari setelah awitan gagal ginjal dan selama stadium anuria/oliguria.
Kejang dialami oleh hampir 2/3 pasien dengan dialysis encephalopathy, muncul selama atau segera setelah dialysis. Kejang juga dapat muncul pada dialysis disequilibrium syndrome yang terjadi pada akhir HD atau beberapa jam setelah HD (Aminoff & Parent, 2008).
Selain melibatkan koreksi fungsi ginjal dan gangguan metabolik, kejang pada gangguan ginjal sering membutuhkan OAE dalam penatalaksanaannya (Aminoff & Parent, 20008). Status epileptikus pun ditangani sebagaimana tatalaksana status epileptikus oleh penyebab lain (Murphy & Delanty, 2009).
The loading dose of a drug is determined using the volume of distribution. Loading dose relates to the amount of a drug available in the body versus its plasma concentration, and these are used to decrease the time to steady state.
Browne TR. Renal disorders. In: Ettinger AB and Devinsky O, eds. Managing epilepsy and co-existing disorders. Boston: Butterworth-Heinemann; 2002;49-62.
Ruiz-Gimenez J, Sanchez-Alvarez JC, Canadillas-Hidalgo F, Serrano-Castro PJ. Antiepileptic treatment in patients with epilepsy and other comorbidities. Seizure, 19 (2010) 375–382.
ESM= ethosuximide
Brodie, M, Kwan P. (2012) Newer drugs for focal epilepsy in adults. British Medical Journal, 344 . e345. ISSN 0959-8138
Murphy SM, Delanty N. Treatment of the epilepsy patient with concomitant medical conditions . Therapeutic Strategies in Epilepsy. 2009. p231-233
Frassetto L, Kohlstadt I. Treatment and Prevention of Kidney Stones: An Update. Am Fam Physician 2011 Dec 1;84(11):1234-1242